Клинико-экономическое обоснование применения препарата Презиста (дарунавир) в первой линии терапии пациентов с ВИЧ-1

Белоусов Ю.Б.¹, Белоусов Д.Ю.², Бекетов А.С.²

¹ - ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет», г. Москва

² - ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва 

Сложившаяся эпидемиологическая ситуация в отношении ВИЧ-инфекции на территории Российской Федерации характеризуется увеличением числа вновь выявляемых ВИЧ-инфицированных при меняющихся путях передачи возбудителя. В связи с этим ВИЧ-инфекция стала важнейшей медико-социальной проблемой, так как кроме непосредственного социального значения – болезни и смерти миллионов людей, СПИД наносит также экономический и политический ущерб, что позволило отнести эту инфекцию к одной из важнейших социопатий современности [1]. 

На Российскую Федерацию и Украину приходится около 90% всех ВИЧ-инфекций в Восточной Европе и Центральной Азии, где использование зараженного инъекционного инструментария для употребления наркотиков остается основным путем передачи ВИЧ [39]. Рискованное сексуальное поведение потребителей инъекционных наркотиков также повышает вероятность распространения ВИЧ среди них.

По данным Федерального центра СПИД, в 2008 г. в России было зарегистрировано 471676 случаев ВИЧ-инфекции. Однако официальные данные учитывают только тех людей, которые имели непосредственный контакт с российской системой регистрации ВИЧ. Действительное число людей, которые жили с ВИЧ в конце 2005 года, оценивается гораздо выше — от 560 тыс. до 1,6 млн. больных. Большинство из них — молодые люди: возраст 80% составляет 15-30 лет [39].

Приоритетный национальный проект «Здоровье», в рамках которого осуществляется финансирование профилактики, диагностики и терапии ВИЧ-инфекции, реализуется в РФ с 2006 г. Он положил начало глубоким преобразованиям в сфере здравоохранения, в частности кардинально изменил ситуацию с профилактикой, распространением и лечением ВИЧ-инфекции. Так, в 2006-2008 гг. на диагностику и лечение ВИЧ-инфекции было выделено 18,7 млрд. руб. [38]. Согласно планам Министерства здравоохранения и социального развития в 2009-2011 годах на профилактику и лечение ВИЧ-инфекции будет выделено более 30 млрд. руб. Таким образом, из года в год растет объем финансирования программы и количество больных, получающих доступ к качественной и эффективной терапии. При этом рост количества пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРВ), происходит за счет включения в программу вновь диагностированных и требующих лечения больных. Согласно данным опроса врачей Центров профилактики и борьбы со СПИДом, около 70% пациентов находятся на первой линии терапии (данные компании Synovate). 

Сложность в лечении вновь пришедших в Центры пациентов заключается в том, что они обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания, с высокой вирусной нагрузкой (уровень копий РНК ВИЧ-1 > 100 тыс.), характеризующихся падением количества CD4+ Т-лимфоцитов в крови < 200 клеток/мм³. При таких показателях трудно быстро достичь высокой клинической эффективности от терапии, которая определяется как снижение уровня вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Кроме того, пациентам сложно привыкнуть к необходимости строгого соблюдения режима терапии, что также сказывается на эффективности лечения.

Недостижение неопределяемого уровня вирусной нагрузки у пациента влечет за собой ряд клинических и экономических последствий, таких как:

• увеличение риска развития резистентности к лечению, которая ограничивает выбор препаратов и, тем самым, дальнейшие возможности терапии;

• повышение риска развития оппортунистических инфекций и прогрессирования ВИЧ в синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД) вследствие отсутствия улучшения состояния иммунитета пациента;

• повышение стоимости терапии, которая обусловлена:

        - стоимостью «переключения» на препарат следующей линии (стоимость предыдущей терапии и теста на резистентность);

        - более высокой стоимостью лечения пациентов с низким уровнем CD4+ Т-лимфоцитов.

Таким образом, эффективная терапия пациента должна проводиться, начиная с первой линии терапии ВИЧ. Это позволяет предотвратить клинические последствия неэффективного лечения и оптимизирует бюджет органов здравоохранения. С учетом высокой социальной значимости эффективной терапии, начиная с первой линии, включение новых пациентов ставит перед клиницистами и лицами, принимающими решение, вопрос о том, как подобрать максимально эффективное лечение с учетом особенностей пациента в условиях ограниченного бюджета. Схема терапии также должна быть удобной для пациента и способствовать соблюдению режима терапии.

В мае 2009 года в РФ было зарегистрировано новое показание к применению препарата Презиста (дарунавир) в качестве терапии первой линии в дозировке 800 мг в сутки в комбинации с ритонавиром. Регистрация нового показания расширяет возможности эффективной терапии пациентов на первой линии, однако и ставит задачу исследования фармакоэкономической эффективности препарата.

Современное развитие медицинской науки и фармации совершило прорыв в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Несмотря на то, что полная элиминация вируса под действием антиретровирусных препаратов невозможна, современные схемы терапии значительно увеличили продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, улучшили качество жизни пациентов, создали условия для снижения заболеваемости ВИЧ/СПИД. Кроме того, многочисленные исследования показывают, что своевременная терапия, способная эффективно подавить репликацию вируса в крови и улучшить иммунитет больного, позволяет сократить расходы системы здравоохранения, связанные с лечением больных. 

С целью оптимального расходования бюджета и эффективной терапии максимального количества пациентов с ВИЧ терапия должна осуществляться при учете особенностей пациента: клинической стадии, исходного уровня вирусной нагрузки (ВН) и количества CD4+ Т-лимфоцитов, наличия сопутствующих заболеваний, оппортунистической инфекции и противопоказаний к терапии, образа жизни пациентов и возможностей соблюдения режима лечения. Учет этих факторов и правильный подбор терапии на основании «портрета» пациента позволяет не только достичь оптимальных результатов терапии, но и предотвратить расходы системы здравоохранения в будущем.

Арсенал существующих антиретровирусных препаратов достаточно высок: созданы молекулы, способные действовать на различные стадии жизнедеятельности вируса (рис. 1).

Рис. 1. Мишени для антиретровирусных препаратов. Адаптировано из [6]

В качестве терапии на первой линии сегодня применяются два класса препаратов: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП).

Механизм действия ННИОТ основан на присоединении ингибитора к активному центру фермента обратной транскриптазы и блокировании, таким образом, процесса копирования вирусной РНК в ДНК. К этому классу препаратов относятся препараты первого поколения: невирапин, ифавиренц и инновационный препарат этравирин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ взаимодействуют с активными центрами протеазы ВИЧ (фермент, превращающий вирусные белки-предшественники в функционально-активные белки, необходимые для образования активных вирусных частиц), приводя к ингибированию посттрансляционных процессов преобразования вирусных пропептидов. В результате образуются неактивные незрелые частицы, и прекращается распространение вирусов и поражение новых клеток. К этому классу препаратов относятся: саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, атазанавир, лопинавир и дарунавир.

Согласно существующим российским рекомендациям по ведению пациентов на первой линии терапии, выбор схемы терапии определяется с учетом данных лабораторных исследований (уровень вирусной нагрузки, количество CD4+ Т-лимфоцитов), наличие сопутствующих заболеваний (гепатит В и С, туберкулез), образа жизни пациента (рабочая деятельность, желание пациентки родить ребенка). Выделяют терапию первого ряда, в основу которой положены удобные для пациента и недорогие схемы. В случае, если эти схемы не могут быть назначены пациентам по причине непереносимости (наличия анемии, высокого уровня аминотрансфераз – АЛТ, АСТ, психических расстройств и др.) или возможной низкой эффективности, пациентам назначаются альтернативные схемы терапии. Пациентам с исходно низким уровнем CD4+ Т-лимфоцитов рекомендуется сразу назначать схемы с ингибитором протеаз.

Показания и противопоказания к применению основных препаратов класса ИП и ННИОТ приведены в табл. 1.

Таблица 1. Обзор основных препаратов в терапии первого ряда пациентов с ВИЧ-1

 

Несмотря на наличие большого выбора антиретровирусных препаратов для терапии первой линии существует ряд проблем, которые являются причиной неэффективности антиретровирусной терапии у некоторых пациентов. Среди проблем стартовой АРВ терапии можно выделить следующие:

• недостаточная эффективность ряда антиретровирусных препаратов, в особенности у пациентов с изначально высоким уровнем вирусной нагрузки и низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов;

• развитие побочных эффектов при применении ряда АРВ препаратов:

• низкая степень приверженности пациентов к терапии.

Существующие в настоящее время ингибиторы протеазы, применяемые в первой линии терапии, не проявляют достаточную эффективность при назначении пациентам, которые начали лечение на достаточно поздней стадии ВИЧ – при количестве CD4+ Т-лимфоцитов < 200 клеток/мм3 и/или высоком уровне вирусной нагрузки (> 100 тыс. копий РНК вируса) [17, 24, 26, 32]. 

Зарубежные исследования показывают, что пациенты, поступающие на лечение на этой стадии, имеют менее благоприятный клинический прогноз [15], потребляют большее количество медицинских ресурсов, лечение таких пациентов требует больших финансовых затрат [20; 30]. 

Одной из причин недостаточной эффективности препаратов могут являться свойства самой молекулы. В частности, для ингибиторов протеазы важным аспектом эффективности является способность молекулы связываться с активным центром фермента (сила связывания). Согласно данным исследований, молекула дарунавира обладает наиболее прочной силой связывания с протеазой: сила связывания по сравнению с другими ингибиторами протеазы в 4 раза выше для дикого штамма вируса и в 1,5 раза выше для резистентных штаммов [13].

Второй причиной неэффективной или субэффективной терапии является резистентность. Резистентность может являться как следствием недостаточной активности или исходной резистентности вируса к самой молекуле, так и развиваться при несоблюдении режима терапии (рис. 2). 

 

Рис. 2. Схема селекции резистентных штаммов вируса у ВИЧ-инфицированных пациентов как результат неполного подавления вирусной нагрузки

Наиболее значимой проблемой, связанной с развитием резистентности, является проблема обеспечения долгосрочной успешной терапии. В случае назначения препаратов с высоким потенциалом развития резистентности пациент не получает эффективную терапию в течение длительного времени, что приводит в дальнейшем к необходимости смены и подбора новой терапии, отсутствию стабильности в клиническом состоянии пациента и дополнительным затратам. Таким образом, с целью обеспечения долгосрочной эффективной терапии применяемые АРВ препараты должны обладать низким потенциалом развития резистентности.

Кроме того, АРВ препарат, характеризующийся низким барьером к развитию резистентности, может приводить не только к формированию резистентности к самому себе, но и к другим классам антиретровирусных препаратов, в том числе к базовым режимам терапии. Как следствие – прием таких препаратов является причиной исчерпывания возможностей терапии в будущем.

В ряде исследований лечения первой линии было продемонстрировано, что схемы с применением высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ), содержащие ингибиторы протеазы, в большей степени защищают третий агент (препарат), а также препараты базового режима НИОТ, чем стартовые режимы, содержащие ННИОТ (рис. 3). Основываясь на этом утверждении, многие вирусологи начинают терапию ранее нелеченных пациентов с ингибиторов протеазы в комбинации в ритонавиром, чтобы защитить третий агент и сохранить возможности применения базового режима на будущее, в случае вирусологической неудачи. 

Таким образом, существует потребность в новых схемах терапии первой линии, эффективность которых в минимальной степени зависит от исходного уровня вирусной нагрузки или стадии прогрессии ВИЧ-инфекции (по уровню CD4+ Т-лимфоцитов), которые смогут максимально эффективно снижать вирусную нагрузку и поддерживать этот эффект в течение длительного времени, обеспечивая тем самым долгосрочную успешную терапию. Кроме того, эти схемы должны предотвращать развитие резистентности, таким образом, защищая базовый режим и последующие линии терапии.

Одна из причин низкой приверженности состоит в том, что в России, как показывают данные опросов врачей, до 57% инфицированных больных, получающих АРВ терапию, являются зависимыми от наркотических средств и не склонны соблюдать режим терапии (данные компании Synovate). Наряду с методами консультирования и проведением контроля за приемом препаратов со стороны медицинского персонала и родственников пациента, эффективным методом улучшения приверженности пациента к лечению является повышение удобства режимов дозирования АРВ препарата – переход на однократный прием, снижение количества единиц дозирования за один прием.

Вторая причина низкой приверженности заключается в том, что ВААРТ, в особенности содержащая ИП, имеет ряд побочных эффектов, которые могут приводить пациента к нежеланию продолжать терапию. Известно, что прием антиретровирусных препаратов, в частности, ингибиторов протеазы, сопровождается развитием различных побочных эффектов, которые могут проявляться как непосредственно в процессе лечения, так и в отсроченной перспективе [35, 36]. 

Наряду с негативным влиянием на качество жизни, побочные реакции могут сказываться на результатах АРВ терапии, ухудшая приверженность к ней [18;19]. Кроме того, если возникающие побочные реакции не могут быть устранены путем симптоматической терапии, врач может принять решение о прекращении использования препарата и переключить больного на прием нового препарата. Данные ряда исследований показывают, что побочные эффекты являются наиболее частой причиной преждевременного прекращения терапии [12, 23, 25]. 

Говоря об особенностях класса ингибиторов протеазы, необходимо отметить, что для препаратов этого класса на сегодняшний момент существует две основные проблемы, связанные с переносимостью: побочные эффекты со стороны ЖКТ (в особенности диарея) и метаболические нарушения (в особенности нарушение липидного профиля) [35]. 

Особенно часто развитие диареи характерно для режимов, содержащих лопинавир и фосампренавир. Так, согласно опубликованным данным исследования Bongiovanni M. и соавт. [9] диарея была наиболее частым эффектом, приводящим к прекращению терапии. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия наиболее активно развивается на фоне приема режимов, содержащих лопинавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир [10,14,17, 33] и может являться фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [11, 21, 31, 34].

Таким образом, существует необходимость в новых ИП-содержащих схемах антиретровирусной терапии, которые:

1) способствуют улучшению приверженности пациентов к терапии сокращением количества приемов препарата до одного раза в сутки;

2) в меньшей степени влияют на развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ (диарея) и обладают благоприятным липидным профилем. 

Всё это позволит не только предотвратить риск отмены терапии, но и снизит риск развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленной перспективе.

Как результат описанных выше ограничений, лечение некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов является недостаточно эффективным: пациенты не отвечают на терапию как первой линии, так и последующих линий [16, 23, 30]. 

Целью настоящей работы являлось фармакоэкономическое обоснование применения препарата дарунавир (Презиста) в комбинации с ритонавиром для лечения пациентов с ВИЧ-1-инфекцией в первой линии антиретровирусной терапии в РФ.

Задачами исследования являлись:

1) анализ современных схем терапии ВИЧ-инфекции с целью выявления возможных комбинаций препаратов в терапии первой линии;

2) поиск и критический анализ исследований, посвященных изучению эффективности дарунавира в комбинации с ритонавиром при лечении больных с ВИЧ-1-инфекцией в первой линии терапии;

3) построение модели для проведения фармакоэкономического анализа применения дарунавира в комбинации с ритонавиром при лечении пациентов с ВИЧ-1-инфекцией в первой линии;

4) проведение фармакоэкономического анализа применения дарунавира в комбинации с ритонавиром при лечении пациентов с ВИЧ-1-инфекцией на первой линии терапии методом «затраты-эффективность». 

Методология исследования. Фармакоэкономическое исследование проводилось с использованием моделирования и метода «затраты-эффективность» (CEA). Работа выполнялась в соответствии с требованиями ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 г.). 

Методом анализа коэффициента приращения эффективности затрат (инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность» (incremental cost-effectiveness ratio / CERincr) были рассчитаны дополнительные затраты на лечение одного пациента с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов комбинацией дарунавир/ритонавир.

В основе данного анализа лежит расчет коэффициента приращения эффективности затрат CERincr, который производится по следующей формуле:

CER_incr = (C₁ - C₂) / (Ef₁ - Ef₂)

CER_incr – коэффициент приращения эффективности затрат, который показывает величину дополнительных вложений, необходимых для достижения дополнительного эффекта при использовании более эффективной и более дорогой технологии, или, иными словами, соотношение дополнительных вложений и дополнительного эффекта; 

C₁ и C₂ – затраты при первой и второй схемах лечения; 

Ef₁ и Ef₂ – эффективность при первой и второй схемах лечения, соответственно.

Данный показатель CER_incr фактически демонстрирует, каких дополнительных финансовых вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии.

При проведении анализа учитывались затраты на терапию ингибиторами протеазы, а в качестве критерия эффективности учитывалась вероятность достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл плазмы крови.

При проведении вероятностного анализа чувствительности применяли такой показатель, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности – cost-effectiveness threshold), который отражает ту сумму (в национальных денежных единицах страны), которую общество готово потратить на достижение определённого терапевтического эффекта или неких суррогатных точек для данной категории больных. Его мы рассчитывали, как трёхкратный внутренний валовый продукт (ВВП) на душу населения в 2008 г. [40, 41]. В 2008 г. ВВП на душу населения составлял 232 302 рублей [42], соответственно «порог готовности общества платить» составил 697 000 рублей.

Оценка клинической эффективности дарунавира в первой линии терапии. Изменение вирусной нагрузки является общепринятым показателем, наиболее четко отражающим эффективность или потерю эффективности антиретровирусной терапии. Этот факт определил выбор в качестве критерия эффективности в исследовании показатель количества пациентов, достигших неопределяемого уровня вирусной нагрузки.

В качестве информации об эффективности дарунавира/ритонавира нами были использованы данные исследования ARTEMIS – международного, рандомизированного, контролируемого открытого исследования III фазы, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности применения дарунавира/ритонавира и лопинавира/ритонавира у ранее нелеченных пациентов [37]. 

Согласно дизайну исследования, в основной группе (n=343) пациенты получали дарунавир 800 мг 1 раза в сутки в сочетании с низкой дозой ритонавира – 100 мг 1 раза в сутки в течение 192 недель. В контрольной группе пациенты (n=346) получали терапию лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки). Кроме того, все пациенты получали базовую терапию, включавшую тенофовир (300 мг 1 раз в сутки) и эмтрицитабин (200 мг в сутки). Схема исследования приведена на рис. 3. 

Критерием эффективности служил процент пациентов, достигших неопределяемого уровня вирусной нагрузки (<50 копий/мл плазмы крови).

 

Рис. 3. Схема исследования ARTEMIS 

На момент проведения данного фармакоэкономического исследования были использованы данные результатов исследования ARTEMIS на 96 неделе терапии [37].

В ходе анализа данных лечения к 96 неделям исследования были получены следующие результаты:

1. в группе дарунавира было показано более эффективное снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня: 79% в группе дарунавира и 71% в группе лопинавира (т.е. на 11,3% больше);

2. показано, что у пациентов с исходно высоким уровнем вирусной нагрузки (более 100 тыс. копий/мл) эффективность снижения вирусной нагрузки составила 76% в группе дарунавира и 63% в группе лопинавира (т.е. на 20,6% больше);

3. показано, что у пациентов с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов дарунавир более эффективно снижает вирусную нагрузку:

a. при исходном количестве клеток менее 200 клеток/мм3 эффективность дарунавира составляет 79%, что на 21,5% больше, чем эффективность лопинавира (65%);

4. процент снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня при анализе в группе пациентов, не соблюдающих режим терапии, в группе дарунавира составил 93%, что на 16,3% больше, чем в группе лопинавира (80%);

5. показана эффективность дарунавира/ритонавира у пациентов с сопутствующей инфекцией гепатита В или С, которая на 10 и 6% больше, чем эффективность лопинавира/ритонавира, соответственно;

6. установлено, что дарунавир характеризуется более благоприятным профилем безопасности со стороны ЖКТ и развития метаболических нарушений:

a. частота развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ в группе дарунавира в 1,4 раза ниже, чем в группе лопинавира;

b. частота развития диареи в группе дарунавира составила 4%, что в 2,8 раза ниже, чем в группе лопинавира (11%);

c. частота отклонения от нормального уровня липидов крови (количество триглицеридов) при приеме дарунавира была в 3,3 раза ниже, чем в группе лопинавира (4 и 13%, соответственно).

На основании полученных данных о сравнительной эффективности схем лечения дарунавира/ритонавира и лопинавира/ритонавира можно сделать следующие выводы:

1. комбинация дарунавир/ритонавир обеспечивает высокий и стойкий вирусологический эффект, определяемый как снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, у группы пациентов с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов и высокой вирусной нагрузкой, у которых терапия другими АРВ препаратами обладает низкой эффективностью;

2. высокая эффективность комбинации дарунавир/ритонавир сохраняется даже у пациентов, которые не склонны строго соблюдать режим терапии;

3. комбинация дарунавир/ритонавир обладает более благоприятным профилем безопасности в отношении ЖКТ и практически не изменяет липидный профиль крови;

4. комбинация дарунавир/ритонавир является более удобной в применении (однократный прием в день), что способствует повышению приверженности к терапии.

Кроме того, что дарунавир/ритонавир обладает высоким барьером к развитию резистентности, он защищает от развития резистентности и базовый режим, что сохраняет на будущее арсенал антиретровирусных препаратов. 

Дополнительными преимуществами дарунавира/ритонавира является отсутствие влияния на точность выполнения движений или концентрацию внимания. 

Таким образом, комбинация дарунавир/ритонавир является наиболее эффективной и за счет своих клинических преимуществ обеспечивает долгосрочную успешную терапию. Перечисленные свойства комбинации дарунавир/ритонавир обуславливают возможность ее применения у следующих групп пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, с:

- исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток/мм³);

- высоким уровнем вирусной нагрузки (выше 100 тыс. копий/мл);

- низкой приверженностью к лечению;

- нарушением липидного и/или углеводного обмена;

- сопутствующими инфекциями вируса гепатита В и С;

- тем, которым требуется в работе повышенное внимание (например, пациенты, работающие в ночную смену).

Расчет стоимости сравниваемых схем антиретровирусной терапии. Стоимость АРВ терапии рассчитывалась исходя из 96 недель лечения (672 дня) на основании цен Федерального тендера 2009 года в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» (табл. 2). Были сделаны следующие допущения: 

- поскольку в 2009 г. в рамках тендера закупался препарат Презиста (дарунавир) в дозировке 300 мг, а для терапии первой линии применяется дозировка 800 мг, то было принято, что стоимость дозировки 800 мг формируется линейно относительно дозировки 300 мг;

- поскольку препараты тенофовир и эмтрицитабин не зарегистрированы в России и, соответственно, не закупаются в рамках федерального аукциона, то для этих препаратов не было данных о цене. Поэтому в условиях назначения препаратов у 100% пациентов как в группе дарунавира, так и в группе лопинавира, очевидно, что при расчете показателя приращения эффективности затрат ими можно пренебречь. Таким образом, затраты на тенофовир и эмтрицитабин были исключены из анализа.

Таблица 2. Расчет затрат на 96 недель (672 дня) лечения антиретровирусными препаратами 

Суммарные затраты на терапию пациентов комбинацией дарунавир/ритонавир в течение 96 недель составят 427 031,81 руб., а на лопинавир/ритонавир затраты – 181 547,52 рублей. Таким образом, затраты на АРВ препараты за 2 года терапии являются более высокими в группе дарунавира/ритонавира. Однако дополнительные затраты на терапию дарунавиром/ритонавиром одного пациента в течение месяца являются минимальными и составляют около 10000 руб. При этом комбинация дарунавир/ритонавир при применении у пациентов на первой линии терапии является более эффективной, что обуславливает необходимость проведения фармакоэкономического анализа приращения эффективности затрат (CER_incr).

Анализ приращения эффективности затрат антиретровирусной терапии. Недостаточная эффективность существующих антиретровирусных препаратов при лечении пациентов с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов (< 200 клеток/мм³), обуславливают необходимость назначения дарунавира/ритонавира у этой группы пациентов. Основываясь на большой потребности в эффективной терапии для этой группы пациентов, она была выбрана нами в качестве объекта фармакоэкономического анализа в сравнении со схемой лечения лопинавиром/ритонавиром.

Методом анализа приращения эффективности затрат были рассчитаны дополнительные затраты на лечение одного пациента с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов комбинацией дарунавир/ритонавир. В основе данного анализа лежит расчет коэффициента приращения эффективности затрат CER_incr. 

В случае данного фармакоэкономического исследования коэффициент CER_incr показывает, сколько дополнительно необходимо затратить, чтобы эффективнее пролечить 1 пациента с ВИЧ в течение 96 недель (672 дней), ранее не получавшего антиретровирусную терапию и имеющего исходно низкий уровень CD4+ Т-лимфоцитов. 

Результаты анализа приращения эффективности затрат (табл. 3) показывают, что CERincr за одного эффективно пролеченного пациента до неопределяемого уровня вирусной нагрузки в течение двух лет терапии равен 17535 рублям, что в 40 раз меньше порога фармакоэкономической целесообразности, который в 2008 г. составлял 697 000 рублей.

Таблица 3. Расчет коэффициента приращения эффективности затрат в терапии пациентов с уровнем CD4+ Т-лимофцитов < 200 клеток/мм³ 

 

1. В результате анализа литературы установлено, что существует потребность в режиме ВААРТ, содержащем ингибиторы, протеазы, которые:

a. эффективно и длительно подавляют вирусную нагрузку в независимости от исходного количества CD4+ Т-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки;

b. обладают высоким порогом к развитию резистентности, что позволит сохранить на будущее другие схемы терапии и защитить оптимальные базовые режимы;

c. имеют благоприятный профиль безопасности в отношении ЖКТ и не приводят к отклонению от нормального уровня липидов крови.

2. В результате анализа эффективности терапии комбинацией дарунавира/ритонавира установлено, что вследствие высокой клинической эффективности ее применение обосновано у следующих подгрупп пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, с:

a. исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов (< 200 клеток/мм3);

b. высоким уровнем вирусной нагрузки;

c. нарушением липидного и/или углеводного обмена;

d. сопутствующим вирусом гепатита В и С;

e. тем, которым требуется в работе повышенное внимание. 

3. Высокая эффективность дарунавира/ритонавира подтверждается результатами прямых сравнительных клинических исследований с комбинацией лопинавир/ритонавир.

4. Проведенный сравнительный фармакоэномический анализ эффективности затрат дарунавира/ритонавира и лопинавира/ритонавира показывает, что коэффициент приращение эффективности затрат в группе дарунавира/ритонавира составляют 17 535 руб. за одного эффективно пролеченного пациента с исходно низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов в течение двух лет лечения. С учетом более высокой эффективности комбинации дарунавир/ритонавир, а также социальной значимости заболевания, эти затраты укладываются в порог фармакоэкономической целесообразности и являются оправданными.

5. Таким образом, проведенное исследование показывает, что применение комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов на первой линии терапии является клинически и фармакоэкономически обоснованным в условиях отечественной системы здравоохранения.

1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Лесничева М.В. Клинико-экономическое исследование применения дарунавира (Презиста) в лечении пациентов с ВИЧ-Проблемы стандартизации в здравоохранении, №4, 2008, 23-28.

2. Голиусов А.А., Гуревич К.Г., Мартынов Ю.В. и др. Особенности ВИЧ/СПИДа в стоматологической практике. Стоматологический вестник, №7 (ВИЧ и стоматология). Статья опубликована на сайте http://www.stom.ru/press.shtml

3. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, А.С. Юрьев, М.В. Сура. – М.: «Ньюдиамед», 2004, - 404 с.

4. Клинический протокол диспансерного наблюдения и противоретровирусной терапии больных ВИЧ-инфекцией. Москва, 2007.

5. Материалы сайта федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом http://www.hivrussia.ru/

6. Рахманова А.Г., Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. и др. Основы антиретровирусной терапии. Методическое руководство. Москва, 2006.

7. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ- инфекция. – Спб, 2004 – 696 с.

8. Ammassari A., Murri R., Pezzotti P., et al. for the AdICONA Study Group. Self-reported symptoms and medication side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:445–9.

9. Bongiovanni M., Cicconi P., Landonio S., et al. Predictive factors of lopinavir/ritonavir discontinuation for drug-related toxicity: results from a cohort of 416 multi-experienced HIV-infected individuals. Int J Antimicrob Agents 2005;26(1):88–91.

10. Cooper D., Hicks C., Lazzarin A., et al. 24–week RESIST study analyses: the efficacy of tipranavir/ritonavir (TPV/r) is superior to lopinavir/ritonavir LPV/r), and the TPV/r treatment response is enhanced by inclusion of genotypically active antiretrovirals in the optimized background regimen (OBR). 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 22–25, 2005a; Boston, Massachusetts. Abstract 560.

11. Currier J.S., Taylor A., Boyd F., et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:506–512.

12. d'Arminio Monforte A., Lepri A.C., Rezza G., et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naive patients. ICONA Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naive Patients. AIDS 2000;14:499–507.

13. Dierynck I., De Wit M., Gustin E., et al. Binding kinetics of darunavir to human immunodeficiency virus type 1 protease explain the potent antiviral activity and high genetic barrier. J Virol 2007;81:13845–51.

14. Dube M.P., Qian D., Edmondson-Melancon H., et al. Prospective, intensive study of metabolic changes associated with 48 weeks of amprenavir–based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002;35:475–81.

15. Egger M., May M., Chene G., et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002; 360:119–29.

16. Gallant J.E. Approach to the treatment–experienced patient. Infect Dis Clin N Am 2007;21:85–102

17. Gathe J., da Silva B., Louft M., et al. Study M05-730 primary efficacy results at week 48: phase 3, randomized, open-label study of lopinavir/ritonavir tablets once daily vs twice daily, co-administered with tenofovir DF + emtricitabine in ARV-naïve HIV-1-infected subjects. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 3–6, 2008; Boston, Massachusetts. Abstract 775. 

18. Gathe J.C. Jr., Ive P., Wood R., et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir /ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004;18:1529–37.

19. Heath K.V., Singer J., O'Shaughnessy M.V., et al. Intentional nonadherence due to adverse symptoms associated with antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31:211–7.

20. Krentz H.B., Auld M.C. and Gill M.J. The high cost of medical care for patients who present late (CD4<200 cells/mL) with HIV infection. HIV Medicine 2004;5:93–8.

21. Mensah G.A., Brown D.W., Croft J.B., Greenlund K.J. Major coronary risk factors and death from coronary heart disease: baseline and follow-up mortality data from the Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II). Am J Prev Med 2005;29:68–74.

22. Mocroft A., Ledergerber B., Viard J.P., et al. Time to virological failure of 3 classes of antiretrovirals after initiation of highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study group. J Infect Dis 2004;190:1947–56.

23. Mocroft A., Phillips A.N., Soriano V., et al. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:527–36.

24. Molina J.M., Podsadecki T.J., Johnson M.A., et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Human Retrovir 2007a;23:1505–14.

25. O'Brien M.E., Clark R.A., Besch C.L., Myers L., Kissinger P. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:407–14.

26. Ortiz R., DeJesus E., Khanlou H., et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naïve HIV-1-infected patients at Week 48. AIDS 2008;22:1389–97.

27. Phillips A.N., Dunn D., Sabin C., et al. Long-term probability of detection of HIV-1 drug resistance after starting ARV therapy in routine clinical practice. AIDS 2005;19:487–94.

28. Ortiz R. et al. Efficacy and safety of ones-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naïve HIV-1 infected patients at week 48. AIDS, 2008, Vol. 22 No 12: 1389-1397.

29. Sabin C.A., Smith C.J., Gumley H., et al. Late presenters in the era of highly active antiretroviral therapy: uptake of and responses to antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18:2145–51.

30. Sabin C.A., Hill T., Lampe F., Matthias R., Bhagani S., Gilson R., et al. Treatment exhaustion of highly active antiretroviral therapy (HAART) among individuals infected with HIV in the United Kingdom: multicentre cohort study. BMJ 2005b;330:695.

31. Sax P.E. Strategies for the management and treatment of dyslipidemia in HIV/AIDS. AIDS Care 2006;18:149–57.

32. Smith C.J., Sabin C.A., Lampe F.C., et al. The potential for CD4 cell increases in HIV-positive individuals who control viraemia with highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:963–9.

33. Walmsley S., Bernstein B., King M., et al, for the M98–863 Study Team. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002;346:2039–46.

34. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837–47.

35. Wynn G.H., Zapor M.J., Smith B.H., et al. Antiretrovirals, Part 1: Overview, history, and focus on protease inhibitors. Psychosomatics 2004;45:262–70.

36. Zapor M.J., Cozza K.L., Wynn G.H., et al. Antiretrovirals, Part II: Focus on non-protease inhibitor antiretrovirals (NRTIs, NNRTIs, and fusion Inhibitors). Psychosomatics 2004; 45:524–35.

37. Mills A. et al. Ones-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS 2009, Vol. 00 No 00 (in publication).

38. Отчет о деятельности Министерства здравоохранения и социального развития в 2008 г. и о планах на 2009 г.

39. UNAIDS/WHO AIDS Epidemic Update: December 2006

40. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Сборник материалов Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий - ФармМедОбращение-2008», г. Москва, 2008. 

41. Suhrcke M., McKee M., Rocco L. Европейская Обсерватория по системам и политике здравоохранения Инвестиции в здоровье: ключевое условие успешного экономического развития Восточной Европы и Центральной Азии. Всемирная организация здравоохранения от имени Европейской обсерватории по системам и политике здравоохранения. 2008. – 274 с.

42. Госкомстат РФ, 2009 г. www.gks.ru