Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой

  • Публикации   /
  • 4028

Белоусов (1) Ю.Б., О.И. Карпов (2), В.П. Сметник (3), Н.В. Торопцова (4), Д.Ю. Белоусов (5), В.Ю. Григорьев (5)

Качественная Клиническая Практика, N4, 2003

(1) - Российский государственный медицинский университет, г. Москва, (2) - Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, (3) - Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМП, г. Москва, (4) - Институт ревматологии РАМП, г. Москва, (5) - Российское общество клинических исследователей, г. Москва.

В странах Европы, Америки и Азии отношение к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) существенно различается. Так, в РФ очень немногие женщины применяют ЗГТ (0,2 - 2,8%) и обычно непродолжительное время (часто только три месяца), а после появления менструалъноподобных выделений прекращают лечение. В США и Франции, где у женщин уровень знаний о последствиях менопаузы выше, доля получающих ЗГТ в период климакса и менопаузы достигает 37%. В Японии, где климакс считается частью нормального процесса старения, не требующей медикаментозного воздействия, частота проведения ЗГТ в менопаузе составляет всего 4%. В Италии, Испании, Великобритании и Германии доля женщин, получающих препараты, находится между этими двумя крайними значениями. Даже в странах с высокой долей женщин, начинающих ЗГТ, через несколько лет (когда симптомы ослабевают) лечение обычно прекращается. Основной группой пользователей ЗГТ являются женщины в возрасте 50 лет и старше. Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближается к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН[42], ожидается, что к 2020г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого более трети своей жизни они проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47 лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Кроме того, кандидатами на проведение ЗГТ являются еще две другие группы: женщины с ранней менопаузой (естественной или вызванной хирургически) и женщины в перименопаузе, испытывающие симптомы менопаузы, несмотря на сохраняющийся менструальный цикл.

Методология

В настоящем исследовании была проведена клинико-экономическая оценка ЗГТ, в ходе которой анализировались распространенность естественной менопаузы у женщин в РФ, принятые методы профилактики и лечения симптомов менопаузы. В ходе исследования был осуществлен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении разных средств для ЗГТ. Анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Министерства здравоохранения и Госкомстата РФ. При подборе ценовых параметров использовались следующие источники: "Фармацевтический бюллетень", "Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования", базы данных компании DSM, DATA-VISION. Цена препаратов, рассматриваемых в исследовании, рассчитывалась как средняя, от оптовых цен предложений фирм-дистрибьютеров (по базе данных агентства "Фармацевтический бюллетень"). Стоимость медицинских услуг рассчитывалась по тарифам МФОМС. Региональные различия не учитывались.

Введение

Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближаются к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН [42], ожидается, что к 2020 г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого они более трети своей жизни проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47 лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Растущее число пожилых женщин в менопаузе ставит новые трудные задачи перед врачами, которые пытаются помочь женщинам оставаться здоровыми во второй половине жизни. В данном исследовании рассматриваются современные знания об эпидемиологии менопаузы, обсуждаются риски, преимущества и вопросы проведения ЗГТ и описываются существующие препараты. Дается обзор основных методов лечения менопаузы и исследуются неудовлетворенные потребности в этой области. Оцениваются экономические преимущества ЗГТ.

Эпидемиология

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), менопауза начинается с последней самостоятельной менструации. Дата ее устанавливается ретроспективно после 12 мес. отсутствия менструаций [17, 30, 31, 58]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о близком совпадении среднего возраста наступления менопаузы (примерно 50 лет -от 45 до 55 лет) в разных странах [19, 22, 26, 28, 36, 50]. По данным Госкомстата РФ, в этой группе в 2001 г. находилось около 25,331 млн. женщин [60, 62], а к 2005 г. эта цифра увеличится до 26,528 млн., к 2010 г. - 28,154 млн., к 2015 г. - 29,197 млн., к 2020 г. она стабилизируется на уровне 29,231 млн. [42].

Ожидаемая продолжительность жизни в РФ за последние 100 лет увеличилась благодаря прогрессу медицины, улучшению питания и резкому снижению заболеваемости ранее смертельными инфекциями. Так, ожидаемая продолжительность жизни девочек, родившихся в 1900 г. в России, составляла всего 47 лет. Для девочек, родившихся в 2000 г., эта цифра составляет примерно 72,5 года [42]. Поэтому на период менопаузы сейчас приходится около трети средней продолжительности жизни женщин.

Для целей данного исследования средний возраст наступления менопаузы - 50 лет (45-55 лет):

  • ранняя хирургически вызванная менопауза - менопауза у женщин в возрасте 20-49 лет, подвергшихся двусторонней овариэктомии, которая явилась причиной менопаузы;
  • ранняя менопауза - менопауза у женщин в возрасте 40-45 лет;
  • климактерический период - возраст от 45 до 65-69 лет, в нем выделяют:
    1. перименопаузу,
    2. менопаузу,
    3. постменопаузу;
  • пожилые женщины в менопаузе - женщины в возрасте 65 лет и старше.

Кроме того, мы выделяем преждевременную менопаузу - прекращение менструации в 37-40 лет. Эта группа женщин составляет примерно 5% всех женщин моложе 40 лет (около 1,987 млн. российских женщин). Мы даем оценки количества женщин в климаксе и менопаузе, которые составляют основную группу кандидаток для получения ЗГТ.

Часто ЗГТ начинают проводить женщинам, у которых менструации еще не прекратились, поэтому таких женщин можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов на ЗГТ.

Современное состояние заместительной гормональной терапии

Применение эстрогенов совместно с прогестеронами или без них вызвало много споров с момента широкого распространения этого метода лечения. Хотя такая терапия первоначально кратковременно проводилась для ослабления симптомов климактерического синдрома (КС) (приливов и атрофии влагалища), исследователи вскоре обнаружили и другие благоприятные эффекты ЗГТ, в том числе профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако вместе с этими преимуществами появились и сведения о новых возможных рисках, включая инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), рак молочной железы (РМЖ), рак матки (РМ) и тромбоэмболию.

Далее обсуждаются известные и спорные риски, преимущества проведения ЗГТ и другие вопросы, оказывающие влияние на положение препаратов для ЗГТ на российском фармацевтическом рынке.

Крупномасштабные исследования заместительной гормональной терапии. За последние 10 лет в нескольких крупномасштабных исследованиях показано благоприятное влияние ЗГТ на общую смертность женщин. К сожалению, в РФ такие исследования пока не проводились.

Исследование здоровья медсестер (США). 25-летнее феноменологическое исследование с участием 100 000 женщин-медсестер показало, что смертность среди женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем среди женщин, не получающих ЗГТ (относительный риск смерти -0,63), однако это преимущество ослабевает с увеличением срока проведения ЗГТ до 10 лет и более (относительный риск - 0,80) [15].

Исследование здоровья женщин штата Айова (США). Долгосрочное исследование с участием почти 42 000 женщин началось в 1986 г. и было опубликовано в 1995 г. [7]. В этом исследовании обнаружено, что риск смерти у женщин, получавших ЗГТ, был на 22% меньше, чем у женщин, не получавших ЗГТ. Более поздний анализ результатов этого исследования показал, что это различие наблюдалось даже у тех 12% женщин, которые имели РМЖ в семейном анамнезе.

Несмотря на положительное влияние ЗГТ на смертность, остаются вопросы относительно того, действительно ли это действие реально, или это преимущество является следствием "систематической ошибки отбора здоровых женщин", поскольку данные исследования не имели плацебо-контроля, и женщины сами решали, получать им ЗГТ или нет. Поэтому существует вероятность того, что женщины, выбиравшие ЗГТ, вели более здоровый образ жизни до начала ЗГТ.

Четкий ответ на вопрос о преимуществах ЗГТ (по показателям смертности и здоровья) ожидает результатов нескольких продолжающихся крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований.

Проект здоровья женщин США (клиническое исследование WHI) - крупнейшее из когда-либо проводившихся [25]. Оно было инициировано в 1991 г. и предназначено для долгосрочной оценки влияния ЗГТ, обезжиренной диеты, кальция и витамина Д на профилактику заболеваемости ССЗ, частоту остеопоротических переломов шейки бедра, РМЖ и рака толстой и прямой кишки у 163 000 женщин в менопаузе. Почти 30 тыс. женщин были рандомизированы в группы, получавшие либо ЗГТ (эстроген/прогестин -женщины с сохраненной маткой; только эстроген -женщины после гистерэктомии) либо плацебо, и наблюдение за ними осуществлялось в течение 9 лет. И хотя окончательные результаты ожидались не ранее 2005 г., 9 июля 2002 г. появились новые результаты относительно использования эстрогена совместно с прогестином. У женщин, получавших эстроген/прогестин, долгосрочное исследование WHI было остановлено, так как после 5,2 лет выявилось, что терапевтические риски перевешивают выгоды. 17 июля 2002 г. Journal of the American Medical Association опубликовал заключение: если бы 10 000 женщин принимали эстроген/прогестин в течение года, а 10 000 не принимали ЗГТ, женщины из первой группы имели бы больше на 8 случаев рака молочной железы (риск увеличился на 0,08%), на 7 - инфарктов миокарда (риск увеличился на 0,07%), на 8 - инсультов (риск увеличился на 0,08%) и на 18 эпизодов тромбозов (риск увеличился на 0,18%), включая 8 тромбоэмболии ветвей легочных артерий. Только у 2,5% женщин, находящихся на эстроген/прогестин терапии, отмечены эти заболевания. Из положительных эффектов ЗГТ было выявлено уменьшение возникновения колоректального рака - на 6 случаев (риск уменьшился на 0,06%) и на 5 - переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%) (рис. 1).


Рис. 1. Уровень заболеваемости у женщин в исследовании WHI [123]

Хотя еще многое предстоит выяснить, некоторые рекомендации на основе WHI можно дать уже сегодня. Это включает следующее:

  • убеждение пациенток в отказе от курения, соблюдение диеты с низким содержанием жира и высоким содержанием кальция, следование программе регулярных упражнений по поддержанию массы тела для укрепления костей и сердечно-сосудистой защиты;
  • назначение статинов, особенно при высоких уровнях холестерина;
  • рекомендация низких доз аспирина ежедневно для защиты сердца;
  • назначение бисфосфонатов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или ингалируемого кальцитонина для усиления минерализации костей;
  • назначение денситометрического исследования костей для пациенток, которым это исследование не проводилось прежде;
  • в некоторых случаях назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения приливов;
  • продолжение ЗГТ у испытуемых женщин (после гистерэктомии) в WHI для краткосрочной терапии приливов и других признаков с использованием дозы эквивалентной 0,625 мг эстрогена или более низкой дозы;
  • включение в рацион продуктов из сои для облегчения приливов, хотя есть вопросы относительно их эффективности.

Обсуждение результатов WHI. Результаты показали, что терапия эстрогеном/прогестином не защищает от сердечно-сосудистых заболеваний и фактически даже увеличивает частоту инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов, рака молочной железы. Из положительных эффектов ЗГТ были отмечены снижение риска возникновения колоректального рака и переломов костей.

Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции. Женщины и врачи не должны быть встревожены данными результатами. Увеличенный риск для индивидуальной женщины был небольшим. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании, имела увеличенный риск развития рака молочной железы 0,08% ежегодно.

Рекомендации исследователей WHI. Новые результаты позволяют сделать следующие рекомендации для использования эстрогена/прогестина.

Во-первых, терапия не должна быть продолжена или начата для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором относительно других методов профилактики, таких как изменение образа жизни, применение препаратов, снижающих уровень холестерина и артериального давления (АД).

Во-вторых, для профилактики остеопороза женщины должны консультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против персональных рисков: инфарктов миокарда, инсульта, тромбоза и рака молочной железы. Для предотвращения остеопороза и переломов также доступно альтернативное лечение.

В-третьих, женщинам следует регулярно проходить маммографическое исследование и проводить самообследование молочных желез.

В-четвертых, в исследованиях использовался эстроген с медроксипрогестерон-ацетатом (МПА), который обладает отрицательным влиянием на ряд параметров гемостаза. Другие гестагенные препараты в исследовании не были изучены.

И, наконец, поскольку краткосрочное использование ЗГТ не изучалось, женщины, принимающие терапию для снижения менопаузальных симптомов, могут иметь большее количество выгод, чем рисков. Женщины должны обсудить со своим доктором персональные риски и выгоды.

Пессимизм относительно заместительной гормональной терапии и заместительной эстрогеной терапии не означает пессимизма относительно предотвращения болезней у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде. Рандомизированные исследования, которые включали женщин, дают сильную поддержку для использования b-блокаторов [109] и аспирина, для профилактики ССЗ и ишемического инсульта (ИИ) у женщин с коронарной болезнью или анамнезом ИИ или преходящего нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) [69]. Исследование НОРЕ [98] показало, что ингибиторы АПФ предотвращают ССЗ у женщин с высокой степенью риска их возникновения. Рандомизированные клинические исследования показывают, что контроль за АД предотвращает инсульт и ССЗ у женщин с гипертонией [98]. Использование аспирина демонстрирует благоприятное соотношение выгоды/риска для первичного предотвращения ССЗ у женщин с высокой степенью риска [94]. Рандомизированные исследования поддерживают необходимость скрининга и лечения дислипидемии, для предотвращения сердечно-сосудистых событий у женщин со средними уровнями холестерина [81, 93], а некоторые гипохолестеринемические средства могут также предотвращать инсульт [85]. Рандомизированные исследования показывают, что бисфосфонаты и ралоксифен предотвращают переломы у женщин с низкой плотностью минерализации костей или с переломом в анамнезе [6, 71]. Должный пессимистический взгляд на ЗГТ как на панацею для предотвращения болезней у женщин в менопаузе следовало бы сфокусировать на вышеупомянутых профилактических вмешательствах, имеющих строгую доказательную базу.

Президент Всемирной ассоциации по менопаузе г-н Герман П.Г. Шнайдер высказал свои замечания по поводу планирования эксперимента в исследовании WHI и интерпретации полученных в его ходе результатов [124]. Критерии, по которым отбирали испытуемых, не отражали стандартную клиническую практику отбора кандидаток для ЗГТ Несмотря на то, что план исследования разрабатывался видными специалистами в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбораиспытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали "здоровых женщин в постменопаузе". Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт. ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления сердечно-сосудистых заболеваний ранее чем за 6 мес. до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем - 63,3 года). Из них 33% были в возрасте 50-59 лет, 45% в возрасте 60-69 лет и 21% в возрасте 70-79 лет. Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормонотерапия назначалась впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и умалению положительных эффектов ЗГТ в связи с ростом частоты сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений с возрастом. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, ИМ был отмечен в анамнезе у 1,7%; инсульт - у 0,8; тромбоэмболические явления - у 0,9; шунтирование коронарной артерии и чрезкожная коронарная реваскуляризация - у 1,3; транзиторные ишемические приступы - у 2,8; сахарный диабет - у 4,4; гипертония - у 36 и гиперхолистеринемия - у 12,7%. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% аспирин.

Необходимо отметить, что в группе ЗГТ исследование в значительной степени не было слепым, главным образом, по причине возобновления кровотечений. Разница между группами была существенной. В группе ЗГТ испытуемым было известно, что именно они принимают в 40,5% случаев, в то время как в группе плацебо только в 6,8%. Такая разница может постепенно свести на нет все преимущества исследования, первоначально планируемого как рандомизированное и двойное "слепое", превращая его в неконтролируемое обсервационное исследование. Невозможность сохранения тайны приводит к искажению результатов, связанных с лишней информированностью, которая сама по себе может объяснить большинство, если не все, значимые результаты исследования. К сожалению, авторам не удалось "очистить" полученные ими результаты от влияния фактора нарушения принципа "слепого" контроля, а также эффекта высокой частоты выбытия из исследования и других искажающих факторов.

Хотя при многократном сравнении родственных результатов не требуется проведения корректировки на повторные испытания, такая корректировка необходима, если речь идет о несвязанных между собой результатах, например по раку молочной железы и ИБС. Непроведение корректировки на повторные испытания по теории вероятности ведет к получению в среднем одного положительного ложного результата на каждые 20 опытов при 5%-ном уровне значимости. В рассматриваемом исследовании определяли 7 несвязанных между собой результатов не менее 10 раз каждые 6 мес., т.е. было проведено, по меньшей мере, 70 сравнений. После проведения корректировки на повторные испытания количество "значимых" результатов резко сократилось, а показатель повышения риска рака молочной железы в группе ЗГТ опустился ниже уровня значимости. Выбор авторами одностороннего критерия для оценки гипотезы о неблагоприятном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистый риск становится понятным только в том случае, если допустить, что они определились с методикой статистического анализа позже, уже после того, как стали известны результаты.

По частоте локализованного рака молочной железы разница между группами ЗГТ и плацебо не отмечена. В то же время относительный риск инвазивного рака молочной железы в группе ЗГТ составил 1,26 при номинальном 95% ДИ 1,00-1,59 и откорректированном 95% ДИ 0,83-1,92. Повышения риска не наблюдалось в течение 4 лет лечения. Расчетный показатель абсолютного риска в группе (КЛЭ/МПА) составил 3,8 случаев на 1000 женщин в год, в группе плацебо - 3,0 случаев. У женщин, принимавших препараты половых гормонов до включения в исследование (26% участниц), вероятность возникновения рака молочной железы была выше. Среди женщин, не принимавших ранее гормоны (74% испытуемых), риск этого заболевания не изменился (относительный риск - 1,06). Однако 26% женщин принимали ранее ЗГТ до включения в исследование. У 16% женщин в семейном анамнезе отмечался рак молочной железы, а 10% никогда не рожали. В соответствии с моделью Гейла, у таких женщин риск рака молочной железы через 5 лет составляет от 1 до 2%.

Данные предыдущих исследований показывают, что в группе ЗГТ можно было ожидать большей частоты рака молочной железы. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов ряда исследований, в которых изучали влияние ЗГТ на риск рака молочной железы, показал, что при приеме гормонов риск злокачественных новообразований молочной железы возрастает на 35% (относительный риск - 1,35) и снижается до прежней величины через 5 лет после прекращения терапии. В ходе исследования, проводившегося в Оксфорде, было обнаружено, что рак, возникающий у женщин на фоне ЗГТ, менее агрессивен, в меньшей степени затрагивает лимфатические узлы и в целом имеет более хороший прогноз. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями и, вместе с отсутствием эффекта негативного влияния ЗГТ на частоту локализованных форм рака в исследовании WHI позволяют предположить, что ЗГТ способствует росту и развитию существующих опухолей молочной железы и таким образом диагностирует их на более ранней стадии.

Отдельно следует остановиться на выводах, сделанных президентом Всемирной ассоциации по менопаузе Германом П. Г. Шнайдером и соавт.

  1. Основываясь на полученных результатах, авторы исследования WHI не рекомендуют начинать или продолжать непрерывную заместительную гормонотерапию с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг в целях первичной профилактики коронарной болезни. Авторы отмечают увеличение частоты сердечных приступов, инсультов, рака молочной железы и образования тромбов в ходе исследования WHI. В связи с этим они рекомендуют женщинам обсудить с лечащим врачом возможность использования других эффективных и более безопасных профилактических методов. К таким методам, в частности, относятся изменение образа жизни и прием лекарств, понижающих уровень холестерина, например статинов и гипотензивных средств. Для своевременного обнаружения рака молочной железы женщинам следует проходить регулярное маммографическое обследование и проводить самоосмотр молочных желез.
  2. В то же время авторы подчеркивают, что главным показанием для назначения ЗГТ является наличие климактерических симптомов (приливов, потливости, бессонницы, атрофии урогенитального тракта и проч.). В этом смысле другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ, пока нет. Повторный анализ результатов ряда исследований, проведенный в 1997 г., показал, что при продолжительности ЗГТ менее 5 лет риск рака молочной железы не увеличивается. После 4-5 лет непрерывной комбинированной ЗГТ каждая женщина, проконсультировавшись с врачом, должна, взвесив все "за" и "против", решить для себя, продолжать ей гормонотерапию или прекратить ее.
  3. Одной из целей исследования WHI была первичная профилактика коронарной болезни, о чем свидетельствует снижение частоты инфаркта миокарда. Термины "первичная" и "вторичная" в применении к профилактике коронарной болезни потенциально вводят в заблуждение, так как в половине случаев женщины, умершие внезапно в результате инфаркта миокарда, никогда прежде не испытывали никаких симптомов, например приступов стенокардии. Атерома появляется очень рано, и в большинстве случаев размер бляшек, вызывающих острые проявления коронарной болезни, невелик. В связи с этим было предложено использовать термин "интервенция в зависимости от риска". При этом уровень риска в каждом конкретном случае следует определять на основании классических факторов риска и алгоритмов [125].
    Крайне важно стабилизировать состояние бляшек, чего практически всегда можно достичь, используя статины. Во всех исследованиях с применением статинов в группах, сравнимых с контингентом испытуемых WHI, эти препараты показали эффективность, чего нельзя сказать об исследуемом режиме ЗГТ. Заместительная гормонотерапии должна оставаться в фокусе исследований, посвященных коронарной болезни, в частности потому, что временное восполнение недостатка гормонов путем приема эстрогенов в тщательно подобранных дозах может быть эффективным с точки зрения профилактики этого заболевания.
  4. На основании результатов исследования WHI нельзя судить о возможных эффектах других режимов ЗГТ, отличающихся дозировкой, способом введения в организм и составом препаратов или использующих препараты только на основе гестагена. По другим комбинациям эстрогенов и гестагенов эквивалентных эпидемиологических исследований не проводили.
  5. Врачам следует учитывать индивидуальные особенности пациенток. IMS Council of Affiliated Menopause Societies была разработана брошюра "Adult Women's Health Plan" ("Программа здоровья взрослой женщины"). В настоящее время ведется подготовка к печати этого документа. Для получения более подробной информации посетите http://www.imsociety.org/menuframeset.html.

Авторы WHI интерпретировали полученные ими результаты и объявили через средства массовой информации о том, что ЗГТ опасна для женского здоровья. Жак Россу заявил, что результаты исследования WHI будут иметь чрезвычайно важное значение для женщины, стоящей перед выбором принимать или не принимать гормоны после наступления климакса, и помогут ей при принятии этого важного для ее здоровья решения. В любой точке планеты врачи, назначающие своим пациенткам ЗГТ, также вправе выразить свои сомнения и указать на недостатки планирования при проведении исследования WHI, а также и руководствоваться в своей практике собственными знаниями и опытом. Клиницисты выбирают режим ЗГТ, основываясь на индивидуальных особенностях своих пациенток, их нуждах и предпочтениях. На практике данный режим ЗГТ фактически не используется для лечения того контингента женщин, которые были отобраны для участия в исследовании WHI. Результаты рассматриваемого здесь исследования, в частности данные по сердечно-сосудистому риску, относятся исключительно к непрерывному режиму ЗГТ с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг и могут распространяться только на пожилых, страдающих ожирением женщин, которые по своим характеристикам схожи с контингентом женщин, отобранным для участия в исследовании WHI.

Следует отметить, что в исследовании WHI возраст пациенток для начала приема ЗГТ и оценки первичной профилактики выбран неудачно. В практической деятельности подобные дозы эстрогенов и прогестагенов рекомендуются до 65 лет. После 65 лет пациенткам следует назначать дозы ЗГТ наполовину ниже, а после 69 лет обычно системная ЗГТ не применяется.

В США обычно используются неконъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл; их состав представлен 10 метаболитами, метаболизм которых окончательно не установлен. В Европе в качестве эстрогенного компонента используется эстрадиол 17-b или эстрадиола валерат, по структуре соответствующий яичниковому эстрадиолу 17-b. Прогестоген, используемый в WHI исследовании - МПА, который обладает кроме гестагенного и андрогенным эффектом, что может повышать атерогенные фракции липидов. При гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе, в порядке индивидуализации, рекомендуется парентеральная ЗГТ. Поэтому можно говорить о рисках ЗГТ для данной возрастной популяции женщин на фоне первого типа ЗГТ (КЛЭ+МПА), тем более что в группе женщин (после гистерэктомии), принимавших монотерапию эстрогенами, не выявлено достоверных различий. В настоящее время исследование WHI продолжается с целью получения ответа на те же вопросы только с изучением одного эстрогена без применения прогестина у женщин с удаленной маткой. Результаты ожидаются в 2005 г.

Международное исследование длительного применения эстрогена у европейских женщин в менопаузе (Women's International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause/WISDOM) аналогично исследованию WHI, включающего применение ЗГТ. В нем участвуют 18 000 женщин в менопаузе, которых будут наблюдать с 1997 по 2017 гг.

На заседании, которое состоялось в середине июля, эксперты независимого совета по безопасности, осуществляющего контроль за проведением исследования WISDOM, пришли к единодушному мнению, что результаты WHI, свидетельствующие о повышении риска болезни сердца в результате заместительной гормонотерапии, не являются убедительными. Комитет, руководящий исследованием, который также отнесся к результатам WHI с определенной долей скептицизма, принял решение форсировать исследование WISDOM. По мнению председателя руководящего комитета, эпидемиолога из Оксфорда Рори Коллинза, американским коллегам не удалось достоверно определить размер риска. По мнению многих наблюдателей, этот разрыв в одинаковой степени отражает разницу между культурами и разногласия по научным вопросам [14].

Пока не будут известны окончательные результаты этих исследований, решения о лечении менопаузы будут отражать баланс между риском и выгодой ЗГТ, устанавливаемый на основе данных феноменологических и небольших клинических исследований.

Преимущества заместительной гормональной терапии

Профилактика остеопороза. Остеопороз характеризуется потерей массы костей и повреждением костной ткани. Эти дефицитные состояния ведут к уменьшению мышечной силы и увеличению риска переломов [87]. Наиболее важными клиническими проявлениями постменопаузального остеопороза являются переломы тел позвонков, шейки бедра, лучевой кости. Эпидемиологические исследования распространенности остеопороза, проведенные в РФ, согласуются с данными зарубежных исследователей [1, 3, 10, 11, 16, 18, 21, 27, 29, 32, 43-47, 55, 116, 124-147]. Отдельные исследования посвящены частоте переломов конечностей, в частности [116]. Согласно этим данным, суммарная частота переломов в возрастной группе старше 50 лет возрастает в 4-6 раз, среди женщин с переломами частота остеопороза составляет не менее 70%, что указывает на его основную этиологическую значимость. Согласно данным исследователей [116], частота переломов у женщин 45-49 лет - 7 на 1000 человек в год; в возрасте 50-54 года - 9; в возрастной группе 55-59 лет - 14; 60-64 лет - 18; 65-70 лет - 23. Следовательно, можно предполагать, что остеопоротические переломы в этих возрастных группах возникают у 4,9; 6,3; 9,8; 12,6 и 16,1 женщины на 1000 соответственно (рис. 2).


Рис. 2. Частота переломов у женщин в различных возрастных группах

Безусловно, на скорость и выраженность развития остеопороза могут оказывать влияние многие факторы, в том числе и такие, как наличие переломов конечностей в перименопаузальном периоде. Так, было установлено, что риск развития переломов в менопаузе у тех женщин, которые имели переломы в перименопаузальном периоде, составляет 1,33 (p<0,001) [86]. Тем не менее, ведущей причиной остеопороза остается дефицит эстрогенов, что доказывается уменьшением относительного риска переломов при приеме эстрогеносодержащих препаратов до 0,63. Поскольку эти данные получены по результатам систематического обзора, они относятся к разряду наиболее убедительных доказательств в медико-биологических исследованиях [101].

Эпидемиологические исследования, проведенные в США и Европе, выявили распространенность остеопороза у женщин старше 50 лет - 0,23-0,37 на 100 мужчин/женщин [83, 91, 97, 99]. Для расчетов распространенности остеопороза в РФ мы экстраполировали данные этих исследований на количество женщин в РФ старше 50 лет, специально занизив уровень распространенности и взяв минимальный коэффициент 0,2. Так, по нашим оценкам, в 2001 г. остеопорозом страдало около 5,066 млн. российских женщин, и мы оцениваем, что к 2020 г. их количество вырастет до 5,846 млн. [42].

В настоящее время доля женщин трудоспособного (50-54 лет) возраста в РФ составляет в общей популяции женщин старше 50 лет 17,7% (4,47 млн. чел., а общее количество женщин в возрасте старше 50 лет - 25,331 млн. чел.). Следовательно, количество женщин трудоспособного возраста, страдающих остеопорозом, в 2001 г. было не менее 900 тыс. чел., а в 2020 г. - 1,03 млн. чел. Мы допускаем, что большая часть женщин продолжает работать, как минимум, до 60-летнего возраста. А это еще 3,26 млн. человек (или 12,9% всего женского населения в возрасте старше 50 лет), из которых не менее 420 тыс. могут иметь различную степень остеопоротических расстройств. Следует сделать определенную поправку на число женщин, страдающих остеопорозом в зависимости от длительности менопаузального периода, поскольку с его увеличением вероятность развития нарушений метаболизма костной ткани повышается. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что при длительности менопаузы более 6 лет (именно в эту группу попадают лица в возрасте 55-59 лет) вероятность переломов вследствие остеопороза возрастает на 35%, следовательно, можно допустить, что и количество женщин, у которых уже может развиться остеопороз, надо увеличить на треть. Поэтому расчетное количество 420 тыс. х 30% = 546 тыс. чел. Таким образом, общее число женщин, которые потенциально могут иметь остеопороз и продолжают трудиться, по нашим ориентировочным данным составляет не менее 900 тыс. + 546 тыс. ~ 1,4 млн. человек.

В 2020 г. при сохраняющихся демографических тенденциях количество таких потенциальных пациенток в РФ может быть исчислено следующим образом. Число женщин в возрасте 50-54 лет - 5,846 млн. чел. х 18% = 1,05 млн. чел.; в возрасте 55-59 лет - 5,846 млн. чел. х 13% = 760 тыс. чел. х 30% = 975 тыс. человек. Общее число таких пациенток может составить почти 2 млн. человек.

Какие социальные и экономические последствия несут в себе остеопоротические расстройства и как они отражаются на бюджете страны в целом и органов здравоохранения в частности?

Моделирование предусматривает следующие реперные точки:

  • частота переломов шейки бедра у лиц 50-60-летнего возраста составляет 14,8% [12] и может возрастать на 1-3% в год [77];
  • частота переломов позвонков у женщин в возрасте старше 55 лет составляет 7,8 на 1000 женщин в год [111];
  • средняя зарплата 4234 руб. в месяц (по данным Госкомстата РФ на июнь 2002 г.) [60];
  • средний годовой валовый внутренний продукт (ВВП) в РФ на душу населения 1800-2300 долл. США, или 155,34 - 198,49 млрд. долл. США в год [64];
  • любой индивидуум создает в среднем общественного продукта примерно на 5 долл. США в день (1800 долл. США/365 дней) [64];
  • средняя стоимость койко-дня в отделении составляет 455 руб., а оперативное лечение перелома шейки бедра - 16,5 тыс. руб. [114].

Результаты моделирования можно суммировать следующим образом (табл. 1). Экстраполяционные расчеты по количеству переломов шейки бедра у женщин в постменопаузе в РФ показывают, что они возможны у 1,4 млн. женщин с остеопорозом х (14,8% + 1-3% поправки в год) -221,2 тыс. - 249,2 тыс. чел./год. Согласно имеющимся данным, до 22% больных погибает в течение 6-12 мес. Потенциально шансы умереть имеют 48,6-54,8 тыс. чел./год. Еще 25% остаются инвалидами (55,3-62,3 тыс. чел.).

Средняя продолжительность госпитализации в случае проведения оперативного лечения составляет 28 сут. Если предположить, что всем этим женщинам было произведено оперативное вмешательство - протезирование тазобедренного сустава, то с учетом минимальной стоимости операции в 16,5 тыс. руб. расходы составляют 221,2-249,2 тыс. чел. х 16,5 тыс. руб. ~ 3,65-4,1 млрд. руб./год. С учетом длительности госпитализации ее стоимость составит 455 руб. х 28 дней = 12,7 тыс. руб. Стоимость пребывания в стационаре для таких больных при допущении, что у них послеоперационный период прошел успешно и они были выписаны домой, составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 12,7 тыс. руб ~ 2,8-3,2 млрд. руб./год. Общие расходы (операция + пребывание в стационаре) составят 3,65-4,1 млрд. руб. + 2,8-3,2 млрд. руб. ~ 6,45-7,3 млрд. руб./год. К этому надо добавить расходы на оплату больничных листов.

Если мы сделали допущение, что данная группа представлена как женщинами трудоспособного, так и нетрудоспособного возраста, но продолжающих работать, то, очевидно, что необходимо вычленить тех, кому больничный лист будет оплачен (лица до 55 лет). Таких в общей массе окажется 64,3% (900 тыс. чел. в процентах от 1,4 млн. чел.), или 221,2-249,2 тыс. чел. х 64,2% = 141,6-160 тыс.чел. Учитывая 100%-ную оплату по листку нетрудоспособности за период госпитализации, общественные расходы составят: 4,2 тыс. руб./мес. х 141,6-160 тыс. чел. ~ 594,7-672 млн. руб.

Недополучение общественного продукта (ВВП) только за послеоперационный месяц составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 5 долл. США х 28 сут. ~ 30,97-34,88 млн. долл. США.

Суммируем общественные затраты на основной месяц лечения в течение года у больных с постменопаузальным переломом шейки бедра в наших модельных исследованиях:

  • расходы на госпитализацию - 6,45-7,3 млрд. руб. (или 204,8-231,7 млн. долл. США);
  • оплата больничных листов трудоспособным женщинам - 594,7-672 млн. руб. (или 18,9-21,3 млн. долл. США);
  • недополучение общественного продукта - 30,97-34,88 млн. долл. США.

Общая сумма расходов составит 254,7-287,9 млн. долл. США. Соотнесение полученных результатов с ВВП показывает, что они составляют 0,15-0,16% ВВП.

Безусловно, эти расчеты носят ориентировочный характер и не включают такие важные показатели, как полная стоимость госпитализации с учетом повторных оперативных вмешательств, затрат на дорогостоящие препараты, общие затраты на реабилитацию, выплаты по инвалидности и многое другое. Тем не менее, становится очевидным, что проблема остеопоротических переломов является одной из важных в обществе вследствие своей затратности, а, следовательно, мероприятия, направленные на предупреждение остеопороза, должны быть приоритетными для снижения расходов в этой области медицины.

Таблица 1.Результаты моделирования общественных расходов, связанных с остеопоротическими переломами шейки бедра (2002 год)

Количество женщин в РФ в возрасте старше 50 лет25,33 млн. чел.
Количество женщин в возрасте 50-54 лет4,47 млн. чел.
Количество женщин в возрасте 55-59 лет3,26 млн. чел.
Количество женщин, которые согласно экстраполяционным расчетам страдают остеопорозом5,066 млн. чел.
Количество женщин трудоспособного возраста с постменопаузальным остеопорозом900 тыс. чел.
Количество женщин в возрасте 55-59 лет с постменопаузальным остеопорозом546 тыс. чел.
Общее количество женщин 50-59 лет с постменопаузальным остеопорозом1,4 млн. чел.
Потенциальное количество переломов шейки бедра в постменопаузе221,2-249,2 тыс. чел.
Стоимость оперативного лечения исчисленного количества больных с переломами бедра3,65-4,1 млрд. руб./год
Стоимость пребывания в стационаре для исчисленного количества больных с переломами бедра2,8-3,2 млрд. руб./год
Общие расходы на операцию и госпитализацию6,45-7,3 млрд. руб./год
204,8-231,7 млн. долл. США
Выплаты по больничным листам трудоспособным женщинам с переломами шейки бедра594,7-672,0 млн. руб./месяц
18,9-21,3 млн. долл. США/мес.
Недополучение общественного продукта вследствие нетрудоспособности30,97-34,88 млн. долл. США
Общая сумма расходов на операцию по поводу перелома шейки бедра, оплаты листка нетрудоспособности и недополучения общественного продукта в течение месяца госпитализации254,7-287,9 млн. долл. США
Недополучение ВВП при операциях по поводу остеопоротического перелома шейки бедра, оплаты временной нетрудоспособности и недополучения общественного продукта в течение месяца госпитализации0,15-0,16%

Переломы позвонков вследствие остеопороза представляют собой реальную угрозу здоровью пациенток и отражаются на экономической составляющей лечения.

При моделировании ситуации с остеопоротическими переломами позвонков нами принята во внимание их распространенность. С учетом того, что в 2001 г. в РФ количество женщин старше 55 лет составило около 21 млн. чел., потенциальное количество больных с остеопоротическим переломом позвоночника (7,8 на 1000 женщин в год) оценивается в 164,26 тыс. чел./год. Оценить экономику переломов достаточно сложно вследствие отсутствия эпидемиологически выверенных данных о реальном количестве таких пациенток, длительности госпитализации, амбулаторного лечения, а также инвалидизации и выплат по инвалидности. Зарубежные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что не менее 25% больных с деформациями, возникшими в результате остеопоротических переломов позвоночника, ежегодно подвергаются госпитализации [80]. Таким образом, рассмотрение экономических вопросов переломов позвоночника должно охватывать стоимость лечения самого перелома, инвалидизации и последующей ежегодной госпитализации таких больных. Несомненно, важно учитывать также расходы, возникшие при уходе за больным одним или несколькими членами семьи (или привлеченным персоналом).

Опираясь на вышеприведенные аргументы, можно сделать вывод о большой социальной и экономической значимости повреждений костей остеопоротической природы и о необходимости профилактических мероприятий, которые были бы не только физиологичными и клинически эффективными, но и финансово оправданными.

Одним из таких средств в большинстве стран мира для профилактики и лечения остеопороза у женщин была и остается заместительная терапия эстрогенами, для чего имеются патогенетические обоснования [96].

Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что ежедневный пероральный прием эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены/КЛЭ в дозе 0,625 мг) или эстрадиол (1 мг) и чрескожное применение эстрадиола (0,05 мг ежедневно или 25 мг в виде 6-месячного имплантата) препятствует потере костной ткани.

Многочисленные клинические исследования показали, что ЗГТ увеличивает массу костей позвонков на 5-12%, снижает частоту переломов позвонков примерно на 50% (рис. 3) и частоту переломов шейки бедра на 40-50% [59]. Это благоприятное действие эстрогена достигается независимо от пути его введения (перорально, чрескожно или в виде имплантата) и одновременного применения прогестагенов.


Рис. 3. Частота переломов позвоночника у женщин, принимающих и не принимающих эстроген [59]

Заместительная терапия эстрогеном является признанным методом профилактики остеопороза у женщин в менопаузе (на основании данных об увеличении массы костей) [82]. Сведения о действии ЗГТ в отношении переломов в участках вне позвоночника (например, переломов шейки бедра) противоречивы, но по данным исследования WHI [25] было выявлено уменьшение возникновения на 5 случаев переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%).

В попытке прояснить этот вопрос недавно был проведен мета-анализ частоты переломов вне позвоночника в 22 рандомизированных исследованиях, в которых изучалось влияние ЗГТ на другие показатели (например, в исследовании HERS, в котором изучалось влияние на риск развития ССЗ) [54]. В целом исследователи обнаружили статистически достоверное снижение частоты переломов вне позвоночника на 27%, однако у женщин в возрасте 60 лет и старше защитный эффект был недостоверным.

E.S. Orwolln H.D. Nelson показали, что средний возраст женщин во время первого перелома составляет 75 лет, т.е. с момента наступления менопаузы проходит полных 25 лет, и, поскольку в большинстве исследований, в которых ЗГТ начинают на ранних сроках менопаузы, наблюдение продолжается только в первые 10 лет лечения, то недостаточно данных, подтверждающих защитное действие 3FT у женщин с самым высоким риском переломов [35].

Другие исследователи и врачи подчеркивают, что ЗГТ следует начинать по возможности раньше после начала менопаузы и продолжать постоянно, но даже при более позднем начале ЗГТ она может оказывать благоприятное действие. В исследовании Ранчо Бернардо [49] (обследовали 740 женщин в возрасте 60-98 лет) показано, что при начале долгосрочного лечения после 60 лет защита костной ткани почти такая же, как при начале ЗГТ при наступлении менопаузы. Действительно, многие ученые полагают, что не столь важно время начала лечения (т.е. срок от момента наступления менопаузы до начала ЗГТ), как его длительность.

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, имеются пусть и несколько менее удовлетворяющие критерию жесткой 100%-ной достоверности, но все же добросовестно и убедительно выполненные фармакоэпидемиологические исследования, свидетельствующие о клинических преимуществах заместительной гормональной терапии в профилактике остеопоротических переломов [74].

Согласно этим данным, существует возможность с помощью эстроген или эстрогенгестагенсодержащих препаратов уменьшить число переломов шейки бедра, позвонков и других костей, причем имеется тенденция к тому, что в более старшем возрасте (около 70 лет) эффективность предупреждения переломов выше, чем в более молодом (50 лет).

Профилактика рака толстой и прямой кишки. Вероятность заболевания раком толстой и прямой кишки у женщин выше, чем у мужчин. В 2000 г. в России выявили 47,6 тыс. новых случаев колоректального рака, что на 11,6 тыс. (24%) превысило число заболевших в 1989 г. В России в структуре онкозаболеваемости (без учета немеланомных новообразований кожи) доля колоректального рака достигала в 2000 г. 9,6% у мужчин и 11,4% у женщин. Средний возраст заболевших колоректальным раком в РФ составлял 65-70 лет. Около 85% случаев колоректального рака приходится на возраст старше 55 лет. Колоректальный рак крайне редко встречается у лиц до 30 лет, заболеваемость резко возрастает с увеличением возраста, достигая максимума после 70 лет. В 2000 г. в России от колоректального рака умерло 34,8 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка занимает 5-е ранговое место у мужчин и 3-е - у женщин. Динамика заболеваемости и смертности при раке кишечника имеет характерную тенденцию к росту [118-121].

Увеличивается количество данных, связывающих проведение ЗГТ со сниженным риском развития аденоматозных полипов и рака толстой и прямой кишки. Анализ сведений, полученных от 7701 участника исследования Leisure World [37], показал, что заболеваемость раком толстой и прямой кишки среди женщин, получавших ЗГТ, составляла 2,67 случая на 100 человеко-лет, а среди женщин, не получавших ЗГТ, - 3,30. Это преимущество было еще выше у женщин, получавших ЗГТ недавно.

Метаанализ 27 исследований, в которых изучалась связь ЗГТ и рака толстой и прямой кишки, выявил снижение риска развития этого заболевания у женщин, недавно получавших ЗГТ, на 33% [33]. В отличие от исследования Leisure World, в этом анализе обнаружено, что благоприятное действие ЗГТ ограничивалось женщинами, недавно получавшими ЗГТ, и что риск развития рака толстой и прямой кишки у женщин, получавших ЗГТ когда-либо в жизни, статистически не отличался от риска для женщин, никогда не получавших ЗГТ.

В исследовании WH1 специально изучался этот вопрос. Было доказано снижение заболеваемости раком толстой и прямой кишки как основной регистрируемый показатель эффекта ЗГТ. Терапия эстрогеном/прогестином привела к снижению на 37% риска развития колоректального рака [25].

Ослабление нарушений функций мочеполовой системы. Заместительная терапия эстрогеном, будь то системная (капсулы или пластыри), местная (вагинальный крем или свечи) или их комбинация, является единственным эффективным средством лечения атрофии вульвы и влагалища. Исследования показали, что ЗГТ может полностью восстанавливать объем и цитологические характеристики тканей половых органов и обеспечивать действие вагинальных факторов, обусловливающих получение удовлетворения при половом акте. Заместительная терапия андрогенами (обычно малая доза тестостерона в сочетании с эстрогеном в капсуле) тоже может улучшать половую функцию у некоторых пациенток со сниженным половым влечением. Из-за наличия эстрогенных рецепторов в нижнем отделе мочеполового тракта ЗГТ (обычно эстроген местно) иногда назначается для лечения недержания мочи. Эффективность такого лечения остается спорной, некоторые исследования показывают ослабление симптома, а в других обнаруживается слабый эффект или отсутствие благоприятного действия.

Воздействие на когнитивную функцию. Мозг - один из органов, в которых эстроген оказывает действие, и результаты нескольких феноменологических исследований, проведенных в конце 1990-х гг., позволяют предположить, что эстроген может ослаблять связанное с менопаузой ухудшение памяти и риск развития болезни Альцгеймера (БА). Недавно проведенные феноменологические и небольшие клинические исследования дали смешанную информацию о возможности применения эстрогена для защиты памяти и замедления развития БА.

БА является самой частой формой деменции. Заболеваемость постепенно растет с возрастом - с 1,2% в возрасте 65 лет до 63,5% в возрасте 90 лет. БА более распространена среди женщин, чем среди мужчин, частично из-за того, что женщины дольше живут. Тем не менее, исследования также показали, что женский пол является независимым фактором риска развития БА.

Исследователи давно подозревали, что более высокая распространенность БА среди женщин может быть в значительной степени обусловлена дефицитом эстрогена в менопаузе (у мужчин этой проблемы нет, так как у них тестостерон превращается в эстроген в мозге). Исследования связи заместительной терапии эстрогеном и БА дали разнородные результаты, и очень немногие из них приближались к уровню статистической достоверности. Однако в 1990-х гг. были опубликованы данные нескольких исследований, подтверждающих эту гипотезу [20, 23, 38, 39, 53, 56, 66, 67].

Другие возможные преимущества заместительной гормональной терапии

Заместительная терапия эстрогеном предотвращает потерю зубов. Она также, по-видимому, снижает риск развития влажной дегенерации сетчатки - основной причины ослабления зрения у пожилых людей. В настоящее время ведутся предварительные исследования различных других возможных благоприятных эффектов ЗГТ, в том числе заживления ран и сохранения мышечной силы в менопаузе.

Риски заместительной гормональной терапии

Несмотря на установленное и обнаруживаемое новое благоприятное действие ЗГТ, эстроген является активным гормоном, вызывающим у некоторых женщин нежелательные побочные эффекты, в том числе нерегулярные вагинальные кровотечения, болезненность молочных желез, задержку жидкости, головную боль, а также более серьезные осложнения в виде венозной тромбоэмболии и желчно-каменной болезни. Хотя за последние 15 лет количество противопоказаний к проведению ЗГТ уменьшилось, некоторые из них остались. Эти противопоказания перечислены в Табл. 2.

Таблица 2. Противопоказания для заместительной гормональной терапии

Абсолютные противопоказанияОтносительные противопоказания
  • Поздняя стадия любого типа злокачественного
  • новообразования матки
  • Аномальное вагинальное кровотечение
  • Острое заболевание печени
  • Острая фаза тромбоэмболической болезни
  • Подтвержденная или подозреваемая беременность
  • Подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы
  • Другие гормонзависимые злокачественные новообразования в анамнезе
  • Заболевания печени в анамнезе
  • Рак матки в анамнезе
  • Эндометриоз в анамнезе
  • Лейомиома в анамнезе
  • Желчно-каменная болезнь в анамнезе
  • Эпилептические судороги
  • Мигрень

Примечание. В настоящее время ряд противопоказаний, которые ранее рассматривались как абсолютные противопоказания, перешли в разряд относительных (рак молочной железы в анамнезе, тромбоэмболическая болезнь в анамнезе, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе).

Рак молочной железы. Страх рака молочной железы (РМЖ) больше чем любой другой аспект лечения отталкивает женщин от ЗГТ. В РФ РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет. В 1980 г. заболеваемость раком груди составляла 22,6 на 100 тыс. населения, а в 1996 г. она была уже 34,8, т.е. выросла в 1,54 раза. Постоянно увеличивается и смертность от этой формы рака. В 1989 г. от рака молочной железы умерло 15 658 чел., а в 1996 г. - 19 843 чел. О динамике смертности от этой формы онкологической патологии говорят такие цифры: в 1980 г. смертность от рака молочной железы составляла 10,7, а в 1996 г. - 16,4 на 100 тыс. чел., таким образом, смертность выросла на 53,3% [118-121].

Стимулирующее действие эстрогена на молочную железу хорошо документировано; исследования показали, что эстроген вызывает пролиферацию эпителия протоков молочной железы.

Однако не ясно, существует ли связь между экзогенным применением эстрогена и развитием РМЖ. Как и другие аспекты ЗГТ, связь с РМЖ изучалась главным образом в феноменологических исследованиях на группах больных.

Проведение ЗГТ сопровождается увеличением плотности ткани молочных желез - состоянием, которое в естественных условиях связано с повышенным риском развития РМЖ. По сведениям авторов исследования PEPI [40], ЗГТ, и особенно комбинация эстрогена с прогестагеном, в первый год ее проведения значительно повышает плотность молочной железы (измеряемую с помощью маммографии). Исследователи обнаружили этот эффект примерно у 8% женщин, получавших только эстроген, и у 19-24% женщин, получавших эстроген с прогестагеном. Наоборот, у женщин, получавших плацебо, увеличение плотности молочных желез наблюдалось редко.

Вопрос о том, действительно ли проведение ЗГТ повышает риск развития РМЖ, остается спорным. В большом количестве исследований обнаружено небольшое, но достоверное увеличение риска развития РМЖ при применении полной дозы эстрогена (0,625 мг КЛЭ). Эти исследования также показали, что риск развития РМЖ повышается с увеличением длительности лечения. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов 51 эпидемиологического исследования, в котором в совокупности участвовали более 160 000 женщин, обнаружил повышение риска развития РМЖ на 2,3% за каждый год проведения ЗГТ [4]. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. заключила, что на каждую тысячу женщин, получающих ЗГТ в течение 10 лет после 50-летнего возраста, заболеваемость РМЖ увеличивается с 45 до 51 случая.

Если у женщины, получающей ЗГТ, развивается РМЖ, то чаще всего заболевание протекает со слабыми симптомами и не очень агрессивно; прогноз для пациенток бывает относительно благоприятным. В нескольких крупномасштабных исследованиях установлено, что женщины с диагнозом РМЖ, получавшие ЗГТ в момент установления диагноза или ранее, имели более высокую вероятность локального развития опухоли с благоприятными гистологическими характеристиками [9]. Для сравнения у женщин, не получавших ЗГТ, была более высокой частота развития быстрорастущих опухолей с поражением подмышечных лимфоузлов и отдаленными метастазами, что сопровождается худшим прогнозом.

Результаты исследования здоровья медсестер [15] свидетельствуют о том, что, хотя ЗГТ повышает риск развития РМЖ, она, по-видимому, снижает общий риск смерти от любого типа рака (относительный риск для женщин, получавших ЗГТ, составляет 0,71).

Между тем клинические рекомендации Североамериканского общества по изучению менопаузы (North American Menopause Society) [34] предполагают, что в процессе принятия решения о начале ЗГТ следует учитывать факторы риска развития РМЖ (например, наличие РМЖ в семейном анамнезе, раннее половое созревание, позднюю менопаузу), и что для женщин с повышенным риском развития РМЖ риск ЗГТ может перевешивать выгоду.

Хотя наличие РМЖ в анамнезе раньше считалось противопоказанием к проведению ЗГТ, исследователи и врачи постепенно пересматривают это представление, основываясь на отсутствии четких данных, позволяющих предположить повышение риска рецидива. Сейчас при принятии решения о начале ЗГТ наличие РМЖ в анамнезе считается скорее дополнительным фактором риска, а не абсолютным противопоказанием. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. предположила, что женщинам с РМЖ в анамнезе можно осторожно начинать ЗГТ.

В исследовании WHI [25] было сделано следующее заключение, что если бы 10 000 женщин принимали терапию препаратом Премпро (эстроген/МПА) в течение года и 10 000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 8 случаев рака молочной железы, что и послужило поводом для остановки исследования. Увеличение количества смертельных случаев от комбинированной терапии от рака молочной железы или от других причин не произошло. Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции исследуемых женщин. Повышение риска для индивидуальной женщины невелико. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании эстрогена/прогестина, имела увеличенный риск возникновения рака молочной железы меньше чем 0,1% ежегодно. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против их персонального риска развития рака молочной железы. Также при приеме ЗГТ женщины должны регулярно проходить маммографическое исследование и делать самопальпацию молочных желез.

Следует заметить, что у женщин (популяция более 10 000), принимавших монотерапию эстрогенами, не было отмечено увеличения случаев рака молочной железы по сравнению с группой плацебо, поэтому исследование WHI будет продолжено с этой группой женщин до 2005 г., как и планировалось первоначально [25].

Основываясь на имеющихся данных и мнениях экспертов по вопросам менопаузы, до получения дальнейших результатов рандомизированных клинических исследований мы полагаем, что защита от остеопороза и другие благоприятные эффекты ЗГТ у большинства женщин перевешивают возможное неблагоприятное влияние на риск развития РМЖ.

Рак эндометрия. В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку эндометрия (РЭ). На протяжении последних 5 лет РЭ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5%. При этом прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2%. Несмотря на то, что РЭ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1989-1998 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. Поданным МНИОИ им. П.А.Герцена, у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений. Кроме того,значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [122].

Монотерапия эстрогенами стимулирует матку и повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

В международном исследовании, опубликованном в 1999 г. [57], показано, что заместительная монотерапия эстрогенами, будьте КЛЭ или эстрадиол, повышает относительный риск развития РЭ в 3 раза, причем этот риск увеличивается на 17% в год, а более высокие дозы вызывают еще больший риск. Это в общем-то закономерно без добавления прогестагенов при интактной матке.

Добавление прогестагена в схему ЗГТ в значительной степени предотвращает развитие гиперплазии эндометрия, что позволяет избежать повышения риска возникновения рака. Проведенный в 1992 г. перекрестный анализ [12] показал, что относительный риск развития РЭ у женщин, длительно получающих комбинацию эстрогена с прогестагеном, составляет 1,0, т.е. равен риску у женщин, не получающих ЗГТ.

Рак яичников. Заболеваемость раком яичников (РЯ) в РФ составляет 12,1 на 100 тыс. женского населения, а смертность - 6,6 [121]. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость раком яичников занимает второе ранговое место среди злокачественных опухолей женских половых органов, а смертность - первое, превышая соответствующие показатели для рака шейки и тела матки вместе взятые.

Недавно проведенный мета-анализ 15 контролируемых исследований [5] не выявил достоверной связи между проведением ЗГТ и развитием РЯ, а также зависимость между заболеваемостью РЯ и длительностью применения эстрогена.

Вместе с тем, в недавно проведенном исследовании, которое было опубликовано 17 июля 2002 г. в журнале JAMA [92], исследователи из Национального института рака (США) (National Cancer Institute/NCI) обнаружили, что у женщин, использующих ЗГТ после менопаузы, был повышен риск развития рака яичников.

Исследователи наблюдали 44 241 женщину, принимавшую комбинацию эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в течение 20 лет. У женщин, находящихся в постменопаузальном состоянии, риск развития рака яичника больше на 60% у принимающих ЗГТ (эстроген/МПА), чем у женщин, не использующих заместительную гормональную терапию. Риск увеличивается с продолжительностью использования эстрогена. В исследование включались женщины, которые с 1973 по 1980 г. проходили маммографическое скрининговое исследование. Участницы Breast Cancer Detection Demonstration Project набирались с 1979 по 1998 г. У женщин, получавших ЗГТ в течение 10 лет и более, был значительно повышен риск возникновения рака яичника. Относительный риск для женщин, принимавших ЗГТ от 10 до 19 лет, составлял 1,8, т.е. на 80% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген. Этот риск увеличивался у женщин, принимавших эстроген в течение 20 лет и более, и доходил до 3,2 (220% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген).

Два недавних больших исследования обнаружили связь между использованием гормонов и раком яичника. Большое проспективное исследование [89] показало, что использование эстрогена в течение 10 лет и более было связано с увеличенным риском смерти от рака яичника. В недавно проведенном в Швеции исследовании [88] получены данные, что эстроген, используемый один или вместе с прогестином (прогестин в течение 10 дней) может быть связан с увеличенным риском рака яичника. Напротив, эстроген/прогестин, используемый непрерывно (прогестин в течение 28 дней), не увеличивал риск развития рака яичника.

Вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может быть признаком рака эндометрия или нормального отторжения эндометрия, вызванного отменой комбинированного применения эстрогена и прогестагена. При циклической комбинированной терапии прогестаген добавляют в последние 10-14 дней месяца; сразу после прекращения приема прогестагена начинается "кровотечение". Здесь уместно отметить, что существуют два режима приема ЗГТ в зависимости от фазы климактерия. В перименопаузе, включающей пременопаузу плюс два года после последней менструации, назначается ЗГТ в циклическом режиме (эстрогены плюс прогестаген в последние 10-14 дней "цикла"). Поэтому циклические кровяные выделения по окончании приема прогестагена - это закономерная менструальноподобная реакция на "спад" гормонов в организме. Поскольку яичники еще не "выключились" и отмечаются флюктуации эндогенных гормонов, назначение ЗГТ в циклическом режиме способствует профилактике гиперпластических процессов и рака эндометрия. В постменопаузе (после двух лет от последней менструации) женщинам с интактной маткой назначается комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме, что позволяет избежать флюктуации гормонов и резко снизить кровяные выделения, чаще возникающие в первые три месяца приема ЗГТ.

В схемах непрерывной комбинированной терапии женщины ежедневно принимают малые дозы прогестагена. При этой схеме могут появляться нерегулярные профузные кровотечения, особенно в первые 3 мес. лечения. Однако в течение 6-12 мес. у 60-95% женщин, постоянно получающих комбинированную ЗГТ, кровотечения прекращаются.

Вагинальные кровотечения являются второй по значимости (после возможного риска развития РМЖ) причиной отказа женщин от продолжения ЗГТ. Большинство женщин не только считают отсутствие менструальных кровотечений одним из благоприятных эффектов менопаузы, но и пугаются ациклических (в отличие от регулярных) кровотечений как возможного признака рака. Женщине важно объяснить возможность кровяных ациклических выделений и, главное, ЗГТ назначается после проведения УЗИ, оценивающего толщину эндометрия (5 мм). Однако появление кровяных выделений на фоне ЗГТ после длительного периода их отсутствия требует исключить хронические изменения в матке (полип, гиперплазия, рак), включая использование УЗИ, биопсию эндометрия и гистероскопию. Каждый случай появления кровотечения после периода его отсутствия требует обследования (УЗИ и/или биопсия эндометрия).

Тромбоэмболическая болезнь. Феноменологические исследования и клинические результаты исследований показали повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (т.е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии) при проведении ЗГТ.

В исследовании HERS [13] участвовали 1380 женщин, получавших эстроген с прогестероном, и 1383 женщины, получавшие плацебо. В течение первого года лечения риск тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших ЗГТ, был в 3 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо. В последующем этот риск снижался. Полагают, что проведение ЗГТ не пероральным, а чрескожным путем может ослабить этот риск, хотя в настоящее время это предположение еще не подтверждено.

В недавно опубликованном исследовании HERS II [107] показано, что длительное назначение ЗГТ приводит к тому, что относительный риск развития венозных тромбоэмболических событий может уменьшаться после второго года терапии гормоном (p=0,08). Уменьшающийся со временем риск, вероятно, происходит из-за "размывания" чувствительной подгруппы [102] или развития толерантности.

Результаты исследования WHI [25] показали, что терапия эстрогеном/прогестином увеличила частоту тромбозов. Было продемонстрировано, что, если бы 10000 женщин принимали ЗГТ в течение года и 10000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 18 эпизодов тромбоэмболических осложнений, включая 8 случаев легочных эмболии.

Хирургические операции на желчном пузыре. Несколько лет назад в рандомизированном исследовании Coronary Drug Project было обнаружено, что терапия высокой дозой эстрогена вызывала заболевания желчного пузыря [75], вероятно, из-за изменения концентрации холестерина в желчи [90], а феноменологические исследования женщин, принимающих эстроген для терапии постменопаузальных расстройств, имели такие же результаты [106]. J.A. Simon и соавт. предварительно сообщили о 38%-ном повышении хирургических вмешательств на биллиарном тракте у женщин, принимающих ЗГТ (p= 0,09) [106]. Более длинный период наблюдения показал статистически значимый увеличенный риск. Заболеваемость желчного пузыря была в 3 раза больше, чем венозных тромбоэмболии в исследовании HERS [13].

Другие вопросы лечения

Лечение ранних климактерических симптомов или профилактика заболеваний. В целом женщины, обращающиеся за медицинской помощью в период менопаузы, значительно больше обеспокоены ослаблением климактерических симптомов, чем профилактикой заболеваний. По данным литературы, которые подтверждены опросом ведущих врачей, большинство женщин, получающих ЗГТ, моложе 60 лет. Обычно женщины получают ЗГТ только до исчезновения или ослабления симптомов менопаузы. Недавно получены следующие данные о длительности проведения ЗГТ.

  • При анализе данных о 17 830 женщин, получавших ЗГТ и участвовавших в крупномасштабном ретроспективном исследовании (включая женщин с РМЖ и без него) [4], исследователи обнаружили, что 28% женщин получали ЗГТ в течение менее 1 года; 4% - в течение 1-4 лет; 19% - 5-9 лет; 9% - 10-14 лет; а 6% - более 15 лет.
  • В проведенном в 1992 г. исследовании [2] установлено, что средняя продолжительность проведения ЗГТ американским женщинам составляла 3 года.
  • Европейское исследование [48] показало, что среди женщин, получавших ЗГТ в момент опроса, средняя продолжительность лечения составляла 4,5 года, а среди женщин, прекративших ЗГТ к моменту опроса, - 3,5 года.

И наоборот, многие специалисты хотели бы проводить своим пациентам ЗГТ бесконечно, поскольку они нацелены на достижение долгосрочных эффектов ЗГТ. Благодаря обучению врачей, вниманию со стороны средств массовой информации и прямой рекламе, постепенно все больше женщин узнают о профилактическом действии ЗГТ, особенно в отношении остеопороза. Специалисты надеются, что это повышенное внимание в будущем приведет к увеличению частоты проведения ЗГТ в целом и долгосрочного проведения ЗГТ в частности. В исследовании, недавно проведенном в Великобритании [24], женщин опрашивали о причинах, побудивших их начать ЗГТ; самыми частыми ответами были: симптомы менопаузы (64%), рекомендация врача (59%) и профилактика остеопороза (57%), что свидетельствует о знании проблемы и озабоченности вопросами профилактики.

Считаем уместным изложить классификацию климактерических расстройств, с тем чтобы понять, что назначение ЗГТ при ранних типичных проявлениях климактерического синдрома является также профилактикой средневременных и поздних климактерических расстройств (табл. 3).

Таблица 3. Классификация климактерических расстройств

I группа - ранние симптомы (типичный климактерический синдром)
ВазомоторныеПриливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение
Эмоционально- вегетативныеРаздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо
II группа - средневременные
УрогенитальныеСухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи
Кожа и ее придаткиСухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос
III группа - поздние
Сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, атеросклероз), постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера

Прекращение ЗГТ. Хотя женщины все больше узнают о вопросах профилактики, короткая продолжительность ЗГТ представляет проблему, так как многие аспекты защитного действия ЗГТ в отношении остеопороза после прекращения лечения могут угасать. Результаты исследований РЕРГ [41] и Ранчо Бернардо [49] подтвердили данные других исследований о том, что ЗГТ не вызывает и не предотвращает увеличения массы тела. Тем не менее, независимо то того, является ли связь увеличения массы тела с проведением ЗГТ реальной, мнимой или случайной, женщины и некоторые врачи убеждены в ее существовании. Болезненность молочных желез, ощущаемая многими женщинами, по крайней мере, в начале ЗГТ, тоже вносит вклад в решение женщин прекратить лечение. Хотя болезненность молочных желез (с сопутствующим нагрубанием или без него) не является признаком рака, она пугает женщин и часто заставляет их прекратить принимать гормоны. В подобных случаях целесообразно добавить к ЗГТ кламин или мастодинон для уменьшения нагрубания и боли в молочных железах. Кроме того, можно перейти на половинную дозу эстроген-гестагенной терапии.

Другие основные причины прекращения ЗГТ перечислены ниже.

  • Страх рака молочной железы.
  • Профузное кровотечение.
  • Сильные циклические кровотечения.
  • Исчезновение симптомов менопаузы.
  • Увеличение массы тела.
  • Головная боль.
  • Кожные высыпания.
  • Болезненность молочных желез.
  • Появление предменструальных симптомов, например раздражительности и вздутия живота.
  • Неудобство применения капсул/свечей/кремов/пластырей.

Стратегии улучшения приверженности ЗГТ. По мнению опрошенных нами экспертов, основой долгосрочного проведения ЗГТ являются консультации врачей. Врачи общей практики и даже гинекологи отмечают, что им часто не хватает времени, и они не проводят подробного консультирования, необходимого для длительного сохранения согласия на лечение.

Многие врачи, особенно врачи общей практики, недостаточно осведомлены о риске и выгоде проведения ЗГТ и об их собственной роли в консультировании пациентов по вопросам ЗГТ. Предоставление этим врачам точной, современной информации и руководств имеет ключевое значение для улучшения консультаций и повышения частоты назначения ЗГТ.

Другой стратегией, которую отмечают специалисты как необходимую для увеличения длительности проведения ЗГТ, является индивидуализация схемы лечения. В настоящее время существует широкий спектр препаратов и путей их введения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Пациенты, у которых при проведении ЗГТ появляются проблемы, обычно не просят изменить лечение, а полностью прекращают его. Согласие продолжать лечение усиливается, если врачи регулярно наблюдают пациенток, поощряют их к откровенному разговору и убеждают в возможности коррекции лечения: доз, путей введения и цикличности (непрерывности), чтобы удовлетворить потребности данной конкретной пациентки. Следовательно, крайне важной является информированность пациентки.

Существующие препараты

Для системной или местной заместительной гормональной терапии женщин в климаксе и менопаузе существует несколько природных и синтетических эстрогенов (табл. 4).

  • Конъюгированные эстрогены. Конъюгированный лошадиный эстроген (КЛЭ) - наиболее широко изученная форма эстрогена - представляет собой комбинацию из более 10 эстрогенов, выделенных из мочи беременных кобыл. КЛЭ легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и действует длительно, имея время полувыведения 60 ч. Для сравнения время полувыведения других пероральных эстрогенов составляет 10-12 ч.
  • Эстрадиол. Пероральный эстрадиол выпускается в микронизированной форме - в виде маленьких частиц, которые легче всасываются в желудочно-кишечном тракте и обеспечивают высокую биодоступность. Эстрадиол также выпускается в виде препарата для чрескожного применения.
  • Этерифицированный эстроген получают из растительных эстрогенов, в основном из эстрона. Их химическая структура в целом сходна со структурой КЛЭ.
  • Эстрон-сулъфат, также называемый эстропипатом, получают из дикого мексиканского ямса и сои. Это вещество часто используется для получения этерифицированного эстрогена, но также может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими предшественниками эстрогена.

В большинстве случаев в схему ЗГТ добавляют прогестаген для того, чтобы замедлить рост тканей эндометрия, вызванный воздействием эстрогена на матку.

Благодаря прогестагенам происходит регулярное отторжение эндометрия, предотвращающее его гиперплазию и злокачественное перерождение.

Схемы заместительной гормональной терапии

Наиболее распространенные схемы ЗГТ включают комбинацию эстрогена и прогестагена. Дозы эстрогена и прогестагена и схемы их применения различаются в зависимости от потребностей пациента и мнения врача. Обычно ЗГТ проводят по одной из следующих схем: монотерапия эстрогенами, последовательная комбинированная терапия (также называемая циклической комбинированной терапией), ежедневная непрерывная комбинированная терапия и низкодозовая ЗГТ (0,3 мг КЛЭ плюс 0,5 мг или 1 мг - эстрадиола или эстрадиола валерата).

Таблица 4. Основные зарегистрированные препараты, используемые для ЗГТ (2002 г.) [61]

ВеществаПрепаратыПроизводитель
Эстрогены
Пероральные препараты
Конъюгированный лошадиный эстрогенПРЕМАРИН ТБ 0,625 МГ N28WYETH-LEDERLE
Синтетические конъюгированные эстрогеныНетНет
Эстерифицированные эстрогены (эстриол)эстриол ТБ 2 МГ N30ORGANON
Эстерифицированные эстрогены (эстриол)эстриол ТБ 1 МГ N30ORGANON
Микронизированный эстрадиол валератэстрадиола валерат ДРАЖЕ 2 МГ N21SCHERING AG
Микронизированный эстрадиол 17-b
ЭСТРОФЕМ ДРАЖЕ 2 МГ N28NOVO-NORDISC
Трансдермальные терапевтические системы (ТГС)
Пластырь с эстрадиоломэстрадиол ПЛАСТЫРЬ 12,5КВ.СМ/3,9 МГ N4SSCHERING AG
Трансдермальные гели
Эстрадиол гельэстрадиол ГЕЛЬ 0,1% ПАК. 0,5 Г N28ORION
Эстрадиол гельэстрадиол ГЕЛЬ 0,1% ПАК. 1 Г N28ORION
Интравагиналъные препараты
Эстриолэстриол СВЕЧИ ВАГИН 0,5 МГ N5ORGANON
Эстриолэстриол СВЕЧИ ВАГИН 0,5 МГ N15ORGANON
Эстриолэстриол ТБ 0,5 МГ N15ORGANON
Эстиолэстриол КРЕМ ВАГИН 0,1% 15 Г N1ORGANON
Прогестагены
Пероральные препараты
Медроксипрогестерон ацетатПРОВЕРА ТБ 5-10 МГ N30PHARMACIA&UPJOHN
ДидрогестеронДЮФАСТОН ТБ 10 МГ N20SOLVAY
Прогестерон натуральный МикронизированныйУТРОЖЕСТАН КАПС 100 МГ N30LABS BESINS-ISCO
Комбинация эстроген/прогестаген
Пероральные препараты
Эстрадиол 17- + дидрогестеронФЕМОСТОН ТБ N28SOLVAY
Эстрадиол 17- + норэтистеронКЛИОГЕСТ ТБ N28NOVO NORDISK
Эстрадиол 17- + норэтистеронТРИСЕКВЕНС ТБ N28NOVO NORDISK
Эстрадиол валерат+ципротерон ацетатэстрадиола валерат + ципротерона ацетат ДРАЖЕ N21SCHERING AG
Эстрадиол валерат + левоноргестрелэстрадиола валерат + левоноргестрел ДРАЖЕ N21SCHERING AG
Эстрадиол валерат + норгестрелЦИКЛО-эстрадиола валерат N21SCHERING AG
Эстрадиол валерат + Медроксипрогестерон ацетатэстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322 ТБ N21ХЗORION
Эстрадиол валерат + Медроксипрогестерон ацетатэстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322 ТБ N21ORION
Эстрадиол валерат + Медроксипрогестерон ацетатДИВИТРЕН ТБ N91ORION
Синтетические стероиды
ТиболонЛИВИАЛТБ2, 5 МГ N28ORGANON
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
РалоксифенЭВИСТА60МГELI LILLY

Диагностика.

Перед назначением ЗГТ врач обычно собирает анамнез и проводит внешний осмотр. При осмотре особое внимание уделяется выявлению аномалий в молочной железе (исследуется как путем врачебного осмотра, так и путем маммографии) и мочеполовой системе.

Часть врачей предпочитает измерить исходный показатель плотности костной ткани. "Золотым стандартом" для этого считается двухлучевая рентгеновская денситометрия (ДРД). В первые годы менопаузы преимущественно теряется масса костей позвонков, и переломы позвонка происходят раньше переломов бедра на 10-30 лет. Однако такая последовательность событий происходит не всегда, и часть врачей назначают это исследование, как для позвонков, так и для бедренной кости.

В разных странах методы оценки остеопороза различаются. Россия больше всех европейских стран отстает в проведении программ скрининга. В РФ скрининг остеопороза проводится редко, что обусловливает относительно позднюю диагностику заболевания. Специалисты указывают на ценовое ограничение как на основную причину слабого распространения скрининговых тестов. Контроль ЗГТ обычно включает следующие диагностические процедуры:

  • регулярные беседы с пациентом для контроля изменения симптомов и побочных эффектов;
  • анализ причины нерегулярных кровотечений с обследованием органов малого таза, УЗИ и биопсией эндометрия;
  • ежегодную маммографию;
  • денситометрию костной ткани (шейка бедра, поясничный отдел позвоночника LI - L4).

Лечение. На рис. 4 приведен общий алгоритм принятия решения о начале ЗГТ. Хотя в лечении женщин в менопаузе участвуют врачи общей практики, терапевты и гинекологи, последние играют основную роль. По поводу симптомов менопаузы женщины, вероятнее всего, обратятся к гинекологу, именно они чаще других назначают ЗГТ. Основным симптомом, подталкивающим женщин обратиться к врачу, являются приливы. Хотя в настоящее время растет информированность женщин о благоприятном действии ЗГТ на костную ткань, лишь самые образованные из них просят назначить им ЗГТ для этой цели.

Специалисты признают, что наибольшее общественное внимание привлекли исследования ЗГТ, давшие негативные результаты, например данные, позволяющие предположить, что ЗГТ повышает риск развития РМЖ и сердечно-сосудистых осложнений. Эти сообщения отталкивают женщин от ЗГТ, несмотря на растущее (без особой огласки) количество научных данных, подтверждающих благоприятное действие ЗГТ. Эксперты полагают, что при совместных усилиях по обучению, как пациентов, так и врачей общей практики частота проведения ЗГТ в будущем увеличится.

Общей чертой в медицинской практике является назначение скорее не ЗГТ, а пероральных контрацептивов женщинам в климаксе, имеющим симптомы менопаузы. ЗГТ иногда начинают в климаксе, но врачи заявляют, что ЗГТ противопоказана женщинам, у которых продолжаются месячные кровотечения. Эксперты подтверждают, что большинство женщин, получающих ЗГТ, либо находятся в возрасте 50-60 лет, либо имеют естественную или хирургически вызванную раннюю менопаузу. Женщины с хирургически вызванной менопаузой получают ЗГТ чаще. Специалисты постоянно отмечают, что у пожилых женщин (в возрасте 60 лет и старше) ЗГТ проводится недостаточно по целому ряду причин:

  • пожилые женщины чаще получают несколько лекарств в связи с другими заболеваниями и поэтому реже соглашаются добавлять ЗГТ в свои схемы лечения;
  • у части пожилых женщин симптомы менопаузы уже исчезли;
  • пожилые женщины реже, чем более молодые, соглашаются испытывать регулярные или профузные кровотечения;
  • пожилые женщины чаще обращаются за лечением не к гинекологу, а к терапевту или врачу общей практики.

В целом врачи предпочитают проводить циклическую терапию женщинам, имеющим менопаузу в возрасте 55 лет и моложе, полагая, что месячные кровотечения благоприятны для отторжения и профилактики гиперплазии эндометрия. Большинство переводят пациентов на непрерывную терапию после достижения пациентами 55-летнего возраста.

Часть из опрошенных нами экспертов соглашаются с результатами исследования, согласно которым пациенты обычно прекращают принимать ЗГТ после угасания симптомов менопаузы (через 2-3 года лечения). Специалисты расходятся во взглядах на "оптимальную" длительность лечения. Некоторые полагают, что 5-10 лет лечения идеальны для профилактики потери костной ткани, не повышая при этом риск развития РМЖ, а другие - что предпочтительно проводить ЗГТ в течение всей жизни в менопаузе.

Анализ потребления средств, назначаемых при климактерических расстройствах

Только в Москве в ЗГТ нуждается около 1,5 млн. женщин, но менее 10 тыс. женщин в месяц получают заместительную гормональную терапию, что является "каплей в море". "Хитом" продаж являются вагинальные формы препаратов для ЗГТ, что связано с беспокоящим женщин атрофическим вагинитом, а не с боязнью неблагоприятных эффектов ЗГТ, профилактикой остеопороза и ССЗ (табл. 5).

Таблица 5. Анализ потребления средств, назначаемых при климактерических расстройствах в Москве (IV квартал 2001 г.) [65]

Торговое наимено-
вание
Полное наимено-
вание препарата
Фирма произво-
дитель
Стоимо-
стной объем, руб.
Стоимо-
стной объем, долл.
Натуральный объем, шт.Средняя цена, руб.МНН
эстриолэстриол свечи вагин 0,5 N5Organon1828653613378135225,37Эстирол
эстрадиола валерат + левоноргестрелэстрадиола валерат + левоноргестрел драже N21Jenapharm1142043383066485176,95Эстрадиол Валерат+ Левоноргестрел
ФемостонФемостон тб N28Solvay1045376350645549189,26Эстрадиол Валерат+ Дидрогестерон
эстриолэстриол крем вагин 0,1% 15 г N1Organon918984308253059304,90Эстриол
эстрадиола валерат + ципротерона ацетатэстрадиола валерат + ципротерона ацетат драже N21Scheringag451394151411621285,85Эстрадиол Валерат + Ципротерон
эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322 тб N21Orion21452171951418151,01Эстрадиол Валерат+ Медроксипро-гестерон ацетат
эстрадиола валератэстрадиола валерат драже 2 мг N21Schering AG23823679911263189,38Эстрадиол Валерат
Климатаэстрадиол пластырь 12,5 кв.см/3,9 мг N4Schering AG1871926279765246,72Эстрадиол
эстриолэстриол свечи вагинО,5МГN5Organon51849173369271,84Эстриол
Цикло-эстрадиола валератЦикло-эстрадиола валерат драже N21Scheringag899963019494182,98Эстрадиол Валерат+ Норгестрел
тиболонтиболон тб 2,5 мг N28Organon2307087738414560,91Тиболон
эстрадиолэстрадиол гель 0,1% пак. 1 г N28Orion818342745309272,98Эстрадиол Валерат
ПремаринПремарин тб 0,625 мг N28Wyeth- Lederle298701011240124,46Эстрогены конъюги-
рованные
Гинодиан ДепоГинодиан Депо р-р д/и масл 4 мг шпр-амп 1 мл N1Schering AG597251997207290,02Эстрадиол Валерат+ Прастернон
эстрадиолэстрадиол гель 0,1% пак. 0,5 г N28Orion943031348189,04Эстрадиол Валерат
ДивитренДивитрен тб N91Orion1140038422520,46Эстрадиол Валерат+ Медроксипро-гестерон ацетат
эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат434434322 тб N21ХЗOrion332011022150,89Эстрадиол Валерат+ Медроксипро-гестерон ацетат 21

По итогам 2001 г., импорт комбинированных препаратов для заместительной гормональной терапии [63] Фемостона и эстрадиола валерат + ипротерона ацетат был практически одинаковым, что в целом отражает равные потребности в их применении. Эти препараты используются чаще и предотвращают осложнения, связанные с использованием моноэстрогенов. Поэтому мы провели сравнительный клинико-экономический анализ этих двух препаратов по имеющимся литературным данным.

Клинико-экономические аспекты применения комбинированного гормонального препарата Фемостон

Стоимость купирования основных симптомов климактерического синдрома (КС). Фемостон обеспечивает быстрое купирование основных симптомов КС. Снижение выраженности симптоматики наблюдается уже в течение 3 мес. от начала регулярного лечения [104]. Наиболее эффективно устраняются такие климактерические симптомы, как расстройства сна и психо-эмоциональные симптомы, вегетативно-дистонические проявления (табл. 6).

Таблица 6. Динамика симптоматики климактерических расстройств после 3 мес. применения Фемостона [104]

 

Средневзвешенная цена Фемостона - 200 руб./упак. Курс лечения - 3 мес., следовательно, затраты на препарат составляют 200 х 3 = 600 руб.; на 100 женщин -60000 руб. Затраты на купирование симптома на 100 женщин представлены в виде: стоимость препарата х количество женщин, имеющих симптом. Показатель "стоимость/эффективность" рассчитан как отношение затрат на купирование симптома к эффективности.

Более детальному анализу клинической эффективности Фемостона посвящена работа J. Grisar и соавт. (1999) [84]. В ней все включенные в исследование женщины (n = 632) были разделены на группы в зависимости от того, впервые ли они начали принимать Фемостон или же принимали его ранее, а также от степени выраженности климактерических расстройств (Табл.7).

Таблица 7. Влияние Фемостона на выраженность климактерических симптомов в процессе лечения

ПоказательВпервые принимавшие Фемостон (n = 427)Возобновившие прием Фемостона (n = 205)Всего
(n = 632)
Выраженность симптомовдо леченияспустя 3 мес.до леченияспустя 3 мес.до леченияспустя 3 мес.
Нет симптоматики5 (1,2%)214 (50,1%)3 (1,5%)92 (44,9%)8 (1,3%)306 (48,4%)
Слабая выраженность32 (7,5%)184 (43,1%)12 (5,9%)97 (47,3%)44 (7,0%)281 (44,5%)
Умеренная выраженность181 (42,4%)25 (5,9%)79 (38,5%)15 (7,3%)260 (41,1%)40 (6,3%)
Тяжелые проявления209 (48,9%)4 (0,95)111 (54,1%)1 (0,5%)320 (50,6%)5 (0,8%)

Учитывая отсутствие статистически достоверных различий между группами, нами произведено объединение данных в общую группу (табл. 7). На основании полученных данных можно сделать вывод, характеризующий эффективность Фемостона. Этот препарат одинаково эффективно действует и у тех, кто впервые его применяет, и у тех, кто по каким-то причинам прекратил лечение и возобновляет его в связи с вновь появившимися климактерическими симптомами.

Результаты отражают общую закономерность, проявляющуюся при назначении Фемостона - быстрое купирование климактерической симптоматики. Общее количество женщин с умеренно выраженными и субъективно тяжело протекавшими признаками климактерических расстройств составило 580 человек (91,7%). В результате 3 мес. лечения Фемостоном по непрерывной методике количество женщин с сохранившейся симптоматикой составило в общей сложности 45 человек (7,1%) (р < 0,001 по критерию c2). Уменьшение относительного риска климактерических расстройств при назначении Фемостона составляет 0,85. Показатель "стоимость/эффективность" при проведении экстраполяционных расчетов на 100 лечившихся составит 200 руб. х 3 мес. = 600 руб. х 100 человек = 60 тыс. руб.: 85% = 705,9 руб. Такую сумму следует затратить на прирост эффективности в 1% у 100 пациенток.

Кроме того, до начала лечения 11,9% пациенток имели регулярные кровотечения, а 54% - нерегулярные. После 3 мес. лечения Фемостоном регулярный характер кровотечений отмечен у 62,4% больных, а нерегулярный - только у 9,5% (р<0,001). Появление регулярных кровотечений способствует приверженности к лечению [103]. При назначении Фемостона в течение 6 мес. происходят и качественные изменения - среднее количество дней кровотечения снижается с 7,0 до 4,7, при этом длительность нормального кровотечения увеличивается с 2,6 до 3,1, а обильного - с 1,6 до 0,3 дней [105]. Уменьшение длительности кровотечения препятствует появлению железодефицитных состояний и уменьшает необходимость назначения препаратов железа, обладающих, как известно, побочным действием на желудочно-кишечный тракт.

Сравнение экономических результатов применения Фемостона с другими комбинированными средствами заместительной гормональной терапии

Оценить полученные результаты в экономическом аспекте достаточно сложно, поскольку сравнительные исследования отсутствуют. Однако возможно проведение косвенного сравнительного анализа, основанного на стоимости устранения как симптомокомплекса климактерических расстройств, так и фармакотерапии отдельных симптомов.

При назначении эстрадиола валерат + ипротерона ацетат (у этого препарата имеется также и антиандрогенный эффект) для коррекции симптомокомплекса климактерических расстройств в течение 3 мес. хороший эффект был получен у 54% пациенток [115]. В то же время в рассматриваемых работах [84, 104] клиническая эффективность заместительной гормональной терапии Фемостоном составила 68-85% (достоверность различий р < 0,05 и р < 0,001 по критерию c2).

Фармакоэкономическое моделирование, основанное на вышеприведенных данных, показывает, что при расчете на 100 пациенток стоимость Фемостона на 3 мес. лечения составит 60 тыс. руб., а эстрадиола валерат + ипротерона ацетат, средневзвешенная цена которого в дистрибьюторской сети составляет 324 руб./упаковка, - 97 200 руб. При этом из-за разницы в эффективности минимальный интегральный показатель "стоимость/эффективность" для Фемостона составит 60 тыс. руб./85% = 705,9 руб., максимальный - 60 тыс. руб./68% = 882 руб., а для эстрадиола валерат + ипротерона ацетат - 97,2 тыс. руб./54% = 1800 руб., что превышает аналогичные показатели для Фемостона в 2-2,5 раза и свидетельствует о клинико-экономических преимуществах последнего в купировании климактерических расстройств. Дополнительным аргументом в пользу экономичности Фемостона в сравнении с эстрадиола валерат + ипротерона ацетат может служить рассчитанный показатель NNT (Number Needed to Treat) (расчет произведен по наименее благоприятному для лечения Фемостоном сценарию) [104].

Снижение абсолютного риска неблагоприятного результата при сравнительной оценке Фемостона и эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в вышеприведенных исследованиях составляет 0,46-0,32=0,14. Рассчитанный показатель NNT составляет: 1/0,14 = 7,1 и отражает прогнозное количество курсов эстрадиола валерат + ипротерона ацетат (или количество пациенток) для получения сопоставимого результата с Фемостоном. Таким образом, если на 1 пациентку в течение 3 мес. лечения Фемостоном будет затрачено 600 руб., то прогнозные значения затрат на эстрадиола валерат + ципротерона ацетат в эти же сроки для получения сопоставимых результатов составят не менее 324 руб. х З мес. x 7,1 = 6901 руб., что в 11,5 раз выше, чем лечение Фемостоном (табл. 8).

Таблица 8. Сравнение стоимостных показателей Фемостона и эстрадиола валерат + ипротерона ацетат при лечении климактерических расстройств в пери- и постменопаузе

ПоказательФемостонэстрадиола валерат + ципротерона ацетат
Средневзвешенная цена за 1 упаковку, руб.200324
Затраты на проведение лечения в течение 3 мес., руб.600972
Эффективность купирования климактерических расстройств, %6854
"Стоимость/ эффективность", руб./100 пациенток8821800
Показатель NNT17,1
Прогнозная стоимость эффекта с учетом показателя NNT, руб.6006901

Немаловажно отметить, что Фемостон оказывает позитивное действие быстрее, чем другие комбинированные препараты для заместительной терапии. Так, было показано, что результаты измерений основных маркеров сосудистых и иных изменений при применении Фемостона на протяжении 3 мес. и через 15 мес. лечения идентичны [11О]. Следовательно, максимально возможные позитивные изменения как гормонального статуса, так и уменьшение вегетативных проявлений климактерия появляются уже после 3-месячного применения Фемостона и не затухают с течением времени. Для достижения аналогичных результатов при использовании других препаратов для заместительной гормональной терапии может потребоваться больше времени. Так, максимально возможные позитивные результаты при использовании эстрадиола валерат + ипротерона ацетат отмечаются чаще всего не раньше 6 мес. терапии, что позволяет классифицировать Фемостон как более комплаентный препарат, последнее подтверждается различными исследованиями по оценке качества жизни [68].

Доказательством быстрого эффекта Фемостона является исследование, в котором с помощью балльной шкалы оценивалась скорость наступления улучшения самочувствия у женщин в перименопаузе [73]. Так, достоверное уменьшение выраженности "приливов" составило к 3-му мес. терапии 87%, к 6-му мес. - 90% (что недостоверно отличалось от показателя на 3-й месяц). Ночная потливость снизилась через 3 мес. на 87%, вагинальные симптомы - на 91; астения - на 55%. В более поздние сроки значительных изменений вышеназванных показателей не произошло. Следовательно, первые 3 мес. лечения Фемостоном являются определяющими как в уменьшении выраженности симптоматики климактерических расстройств, так и в их переносимости больными. Вместе с тем, следует обязательно продолжать лечение дальше, исходя из того, что симптомы при прекращении лечения могут возобновляться, а также потому, что дополнительные значимые позитивные эффекты, которые может давать заместительная гормональная терапия Фемостоном - уменьшение риска возникновения и прогрессирования переломов конечностей или позвоночника из-за развивающегося остеопороза, - появляются в более поздние сроки.

Клинико-экономические преимущества Фемостона перед эстрадиола валерат + ипротерона ацетат становятся очевидными при рассмотрении стоимостных аспектов лечения осложнений, возникающих при длительном приеме этих препаратов. По имеющимся данным [115], при приеме эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в течение двух лет в группе из 44 пациенток в постменопаузе у 4 женщин развилась миома матки, а еще у 4 - полипы эндометрия. В то же время прием Фемостона в течение этого срока, как правило, не вызывает патологической пролиферации эндометрия [70]. Моделируя эту ситуацию, примем во внимание необходимость оперативного вмешательства с помощью современных методов лапароскопической хирургии.

Согласно Прейскуранту медицинских услуг Центрального клинического военного госпиталя ФСБ Российской Федерации, утвержденному 24 декабря 2001 г. (данный Прейскурант отражает среднюю стоимость медицинских услуг в соответствии с медико-экономическими стандартами (МЭС), при оказании квалифицированной помощи в крупных городах РФ) стоимость лапароскопической операции составляет 8 тыс. руб. Следовательно, оперативное вмешательство у 8 больных в среднем стоит 64 тыс. руб. Стоимость одного койко-дня составляет в среднем 500 руб., что при средней продолжительности госпитализации в 7 дней обойдется в 3,5 тыс. руб. на 1 пациентку. С учетом 8 человек стоимость госпитализации составит 28 тыс. руб. Таким образом, только прямые затраты на оперативное вмешательство и госпитализацию больных, получивших осложнения при лечении эстрадиола валерат + ипротерона ацетат, в модельных исследованиях, основанных на реальных клинических результатах, могут составить 64 тыс. руб. + 28 тыс. руб. = 92 тыс. руб. Эти расходы следует соотнести с затратами на приобретение самого препарата.

Итак, затраты на лечение эстрадиола валерат + ипротерона ацетат составляют 324 руб. в месяц, что на два года потребует 324 х 24 ~ 7,8 тыс. руб. Проведя дисконтирование в 5% в год, принятое в прогнозных исследованиях, и оперируя его итоговой цифрой в 10% за два года, получим искомую сумму затрат на препарат в 8,6 тыс. руб. на 1 пациентку. Используя вышеприведенные расчеты стоимости оперативного лечения осложнений гормональной заместительной терапии, определим дополнительную стоимость лечения для этой когорты пациенток. Для этого 92 тыс. руб. мы разделим на 44 пациентки (количество больных, которые в этом исследовании получали эстрадиола валерат + ципротерона ацетат) и получим сумму дополнительных расходов на 1 больную в 2,1 тыс. руб. Для определения смоделированной стоимости терапии эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в течение двух лет суммируем затраты на препарат и дополнительные расходы на лечение осложнений 8,6 тыс. руб. + 2,1 тыс. руб. = 10,7 тыс. руб. на 1 пациентку. Важно отметить, что в общей стоимости лечения дополнительные расходы, связанные с оперативным вмешательством на матке, составят в среднем не менее 22,5% на 1 больную. А если рассмотреть стоимость лечения непосредственно тех 8 больных, которые собственно и имели осложнения, то расходы на оперативное лечение этих осложнений превышают затраты на лечение эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в течение 2 лет! Стоимость коррекции осложнений составит 92 тыс. руб. / 8 чел. = 11,5 тыс. руб. на 1 пациентку. При этом стоимость эстрадиола валерат + ипротерона ацетат на два года, как уже упоминалось выше, будет 8,6 тыс. руб., что на 25% меньше, чем затраты на коррекцию осложнений.

Смоделированная стоимость лечения Фемостоном за этот же период времени составит 200 руб. х 24 мес. = 4,8 тыс. руб., а с учетом дисконтирования в 5% за год (или 10% за 2 года) - 5,3 тыс. руб. на 1 больную.

Сравнение прогнозных стоимостных показателей различных режимов заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе показывает, что лечение Фемостоном вследствие меньшей стоимости самого препарата обойдется в течение двух лет дешевле, чем лечение эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в среднем на 38%. С учетом возможных осложнений лечения и их оперативной коррекции - на 50% дешевле. Интерпретируя эти прогнозные данные, можно полагать, что, направив средства, отпущенные для лечения 100 пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе эстрадиола валерат + ипротерона ацетат, на приобретение Фемостона, количество больных, охваченных эффективной заместительной гормональной терапией, могло бы возрасти вдвое, что имеет существенное значение для экономического обоснования преимуществ Фемостона.


Рис. 5. Сравнение прогнозной стоимости заместительной гормональной терапии Феместоном и эстрадиола валерат + ипротерона ацетат в течении двух лет с учетом стоимости лечения осложнений (в расчете на 1 больную)

Прогнозный экономический эффект от применения Фемостона как средства профилактики остеопороза

В мультицентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании была продемонстрирована способность Фемостона увеличивать минерализацию костей у женщин в постменопаузе [95, 108]. Эффекты отмечались уже в течение 6-месячного применения препарата, однако наиболее значимые результаты были достигнуты спустя 1 год применения - увеличение плотности L2-L4, трохантеров, болыдеберцовых и бедренных костей. При этом переносимость комбинированной терапии эстрогенами и дидрогестероном была хорошей, а аменорея была достигнута более чем у 70% женщин.

Прогнозные значения экономических последствий заместительной гормональной терапии, обоснованные в работе группы E.Daly [78], сводятся к тому, что в результате назначения гормонов частота госпитализаций по поводу перелома шейки бедра снижается на 7 на 1000 женщин в течение года. Оперативное лечение перелома головки бедренной кости определено в 16,5 тыс. руб. Средняя продолжительность нахождения в стационаре при данном виде операций с учетом восстановительного периода составляет в среднем не менее 28 дней. С учетом стоимости койко-дня в 455 руб. расходы на лечение 1 пациентки с переломом составят 455 руб. х 28 дней = 12,7 тыс. руб. за пребывание + 16,5 тыс. руб. за операцию. Общий бюджет расходов составляет не менее 29 тыс. руб. на 1 больную. Поскольку заместительная гормональная терапия предупреждает 7 госпитализаций по поводу перелома шейки бедра, то экономическая отдача от применения Фемостона составит не менее 29 тыс. руб. х 7 ~ 205 тыс. руб. на каждую 1000 женщин в постменопаузе.

В недавно опубликованном проспективном 10-летнем когортном исследовании применения средств заместительной гормональной терапии у 104 женщин в постменопаузе и изменений, происходящих в костной ткани [112], было показано, что риск перелома позвоночника в случае лечения снижается в 2,4 раза. Учитывая, что частота переломов позвоночника составляет 7,8 на 1000 женщин, можно полагать, что при использовании средств заместительной гормональной терапии, в том числе Фемостона, она сократится в 2,4 раза и будет чуть выше 3,2 на 1000 женщин. Очевидно, что и расходы, связанные с необходимостью проведения лечебных мероприятий, также сократятся.

Моделирование экономических последствий применения Фемостона может быть сделано на основании данных различных исследований по влиянию препаратов различных классов на степень минерализации костной ткани. Кроме средств заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения активно используются бисфосфонаты, кальцитонин и фторсодержащие препараты [79]. Нередко эти препараты назначаются совместно, при этом клиническая эффективность лечения остеопении возрастает, о чем говорят результаты метаанализа всех 24 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований комбинаций, которые проводились с 1966 г. до настоящего времени [76]. Однако практика комбинированного применения препаратов для нашей страны несколько преждевременна, поскольку многие специалисты еще не осознали необходимость профилактики вообще, к тому же стоимость комбинированного лечения достаточно высока для того, чтобы подобные воздействия могли быть распространены повсеместно. Поэтому мы остановились на моделировании монотерапии.

Расчет стоимости заместительной гормональной терапии Фемостоном произведен на основе данных исследования B.Lees и J.С. Stevenson (2001). Нами определены затраты на 1 % увеличения плотности (минерализации) костей при длительном применении Фемостона (табл. 9).

Таблица 9. Расчет стоимости Фемостона при длительном лечении

Область скелета, длительность терапии, мес.Dминерализации, (%)Стоимость 1% минерализации, руб.
плацебоФемостонмежду плацебо и Фемостоном
L2-L4
13-0,87+3,994,86561,7
26-1,59+6,608,19564,1
Большеберцовые кости
13-1,36+1,342,71011,1
26-1,81+2,454,261084,5
Зона Варда
13-1,17+3,284,45613,5
26-2,39+5,177,56611,1
Вертелы
13-0,88+2,883,76726,1
26-1,76+5,307,06654,3

При расчете стоимости Фемостона учтена его средневзвешенная цена 200 руб. за упаковку. Прием этого препарата в течение 13 мес. обойдется в 2,6 тыс. руб. С учетом дисконтирования 5% в год сумма затрат на приобретение Фемостона по ценам дистрибьюторов составит 2,73 тыс. руб. Аналогичный расчет применения Фемостона в течение 26 мес. показывает, что лечение составит 4,62 тыс. руб. Эти значения стоимости были разделены на разницу в процентах между минерализацией при приеме плацебо и препарата через 13 и 26 мес. соответственно. Наибольшие затраты требуются на минерализацию большеберцовых костей. Полученные данные свидетельствуют о том, что в среднем стоимость минерализации позвонков и зоны Барда не зависит от длительности приема Фемостона (если принять за исходную точку 13 мес. приема), в то же время затраты на минерализацию вертелов с длительностью приема несколько снижаются, а большеберцовых костей - возрастают.


Рис. 6. Средняя смоделированная стоимость увеличения плотности позвонков у больных с постменопаузальном остеопорозом при приеме различных препаратов в течении одного года

Поскольку основное клиническое значение, как указывалось выше, пока доказано для минерализации позвонков (наиболее значимое уменьшение риска переломов), рассмотрим модельные значения стоимости ее повышения на 1 % при использовании других препаратов, эффективно воздействующих на плотность костей при постменопаузальном остеопорозе. Нами приняты во внимание результаты сравнительных исследований с использованием средств гормональной заместительной терапии, бисфосфонатов и кальцитонина. Для расчетов нами взяты следующие данные по клинической эффективности.

Использование кальцитонина интраназально по 200 мкг/сут в течение 1 года увеличивает плотность минерализации тел позвонков максимально на 3,3% [72]. Средневзвешенная стоимость аэрозоля кальцитонина по 200 ME 14 доз во флаконе в виде препарата Миакальцик составляет 2000 руб. за упаковку. Следовательно, стоимость лечения на 1 мес. составит 4000 руб., на год с учетом дисконтирования - 50,4 тыс. руб. в год. Следовательно, 1% минерализации с учетом имеющихся данных будет стоить 15,3 тыс. руб.

Алендронат в дозе 10 мг/сут в течение одного года дает достоверный прирост минерализации кости в 5,3% по сравнению с плацебо [113]. Средневзвешенная стоимость алендроната в виде препарата Фосамакс составляет по ценам дистрибьюторов 1605 руб. за упаковку на 1 мес. лечения. Стоимость лечения в течение года с учетом дисконтирования составит 20,2 тыс. руб. Следовательно, стоимость 1% минерализации кости составит 3,82 тыс. руб.

Полученные результаты наглядно отражают экономические преимущества использования Фемостона в профилактических целях. К этому следует добавить, что дорогостоящие алендронат и кальцитонин не способны устранять вегетативные проявления климактерического синдрома, в связи с чем средства заместительной гормональной терапии имеют определенное преимущество у женщин с клиническими проявлениями климактерия.

Моделирование показателя "стоимость/эффективность" на 1 пациентку за год применения вышеперечисленных препаратов может быть произведено следующим образом: за 100%-ную эффективность взято увеличение минеральной плотности позвонков при применении Клиогеста в вышеприведенных исследованиях (на 8%). В таком случае клиническая эффективность Фемостона (увеличение плотности на 4,86%) при моделировании составит 59,2%, кальцитонина (на 3,3%) - 40,2; тиболон (на 3%) - 36,6; алендроната (на 5,3%) - 64,6% (табл. 10).

Таблица 10. Моделирование показателя "стоимость/эффективность" по результатам исследований препаратов, способствующих минерализации костной ткани (эффективность по степени минерализации тел позвонков)*

ПрепаратЭффективность, %Стоимость на 12 мес., руб.Показатель "стоимость/ эффективность", ед.
Фемостон59,2273046,1
Клиогест100505050,5
тиболон36,67850214,4
Алендронат64,620200312,7
Кальцитонин40,2504001253,7
Примечание. * - в порядке ухудшения показателя.

Расчетные значения показателя "стоимость/эффективность" убедительно свидетельствуют о клинико-экономических преимуществах использования Фемостона (табл. 10). Он имеет наилучший показатель, в принципе сопоставимый с таковым у Клиогеста, наиболее затратным для минерализации позвоночника оказываются алендронат и кальцитонин, соответствующие показатели у которых выше, чем у Фемостона, в 6,8 и 27,2 раза соответственно.

Косвенным, но в то же время важным доказательством экономического преимущества использования средств заместительной гормональной терапии для минерализации тел позвонков перед бисфофонатами является определение коэффициента дополнительных затрат. Для моделирования взяты две стратегии - использования только средств заместительной гормональной терапии и ЗГТ в сравнении с алендронатом.

Представленные в Табл. 11 результаты убедительно свидетельствуют об экономичности использования гормональных средств для предотвращения резорбтивных процессов в костной ткани позвонков. Использование стратегии 2, предусматривающей назначение бисфосфоната алендроната вместо Фемостона в 5695 раз (!) раз менее экономично, чем замена Фемостона на Клиогест. Безусловно, при проведении заместительной гормональной терапии требуется соблюдать все меры предосторожности, упомянутые выше. Кроме того, результаты по улучшению минерализации костей должны быть подтверждены клинически уменьшением числа переломов. Напомним, что имеются такие убедительные данные по уменьшению числа переломов позвоночника, позволяющие с экономической точки зрения рекомендовать препараты стратегии 1 для профилактики постменопаузального остеопороза.

Таблица 11. Показатель эффективности дополнительных затрат при двух стратегиях минерализации костной ткани (позвоночник)

Стратегия1Стратегия2
ПрепаратСЭСЭАkПрепаратCЭСЭАk
Фемостон273059,246,1Фемостон273059,246,1
Клиогест575010057,5Алендронат2020064,6312,7
DС, руб.DЭ, %DС/DЭ DС, руб.DЭ, %DС/DЭ
232040,856,8 174705,4323518
Примечания: С - стоимость препарата на курс лечения для достижения установленного эффекта Э - эффективность, %; C9Ak - коэффициент "стоимость/эффективность", ед.; АС - дополнительная стоимость лечения, руб.; АЭ - дополнительная эффективность, %; АС/ДЗ - эффективность дополнительных, затрат, ед.

Перед назначением заместительной гормональной терапии показан следующий минимум исследований [115]:

  • измерение АД,
  • определение уровня глюкозы, липидного профиля, фолликулостимулирующего гормона, тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 в крови,
  • исследование мазков из цервикального канала с проведением онкоцитологического исследования,
  • УЗИ эндометрия,
  • пальпация молочных желез и маммография,
  • по показаниям проводят:
    • ЭКГ,
    • консультацию невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога.

Назначению любого средства гормональной заместительной терапии должно предшествовать обследование, ставящее своей целью исключение тяжелой органической патологии, в первую очередь, новообразований молочных желез, эндометрия, тяжелой артериальной гипертензии и ИБС.

Средняя стоимость этих мероприятий приведена в Табл. 12.

Таблица 12. Стоимость необходимых медицинских процедур перед назначением заместительной гормональной терапии согласно Прейскуранту добровольного медицинского страхования по г. Москве в 2001 г. [114]

Наименование мероприятийСтоимость, долл.
Диагностический минимум
Изменение АД1
Определение глюкозы крови4
Определение липидов крови14
Определение ФСГ11
Определение ТТГ12
Определение Т38
Определение Т48
Мазки из цервикального канала с цитологическим исследованием7
УЗИ эндометрия39
Маммография10
Итого по диагностическому минимуму114
Дополнительное обследование по показаниям
ЭКГ16
Консультация терапевта12
Консультация невропатолога19
Консультация кардиолога22
Консультация уролога22
Консультация эндокриолога22
Итого по дополнительному обследованию113
ВСЕГО227

Заключение

В заключении уместно привести цитату J.V. Lacey [92] из недавно опубликованной статьи K.L. Noller [100]: "Эстрогенная заместительная терапия не является раз и навсегда данной панацеей. Врачи, рекомендующие заместительную гормональную терапию, должны учитывать нужды пациентки и взвешивать все выгоды ириски применения препаратов. В настоящее время некоторые преимущества такой терапии хорошо известны - предотвращение остеопороза и лечение вазомоторных симптомов. Женщины, не подвергшиеся гистерэктомии, не должны получать только эстрогены, поскольку не подлежит сомнению увеличение рака эндометрия и возможно повышение вероятности рака молочной железы, a теперь - и рака яичников". Заместительная гормональная терапия у таких женщин должна быть основана на применении препаратов, содержащих эстрогены/прогестагены, одним из клинически и экономически оправданных средств является Фемостон, назначаемый в перименопаузе.

Литература

  1. Беневоленская Л.И. и соавт. Социальные аспекты остеопороза // Медицинская визуализация 1996, N3: 4-8.
  2. Brett K.M., Madans J.H. Use of postmenopausal hormone replacement therapy: estimates from a nationally representative cohort study. American Journal of Epidemiology. 1997; 145:536-545.
  3. Беневоленская Л.И., Мыпов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им Н.Н.Приорова 1997; N3: 20-27.
  4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet. 1997;350:1047-1059.
  5. Coughlin S.S., et al. A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. Journal of Clinical Epidemiology. 2000;53:367-375.
  6. Ettinger В., Black D.M., Mitlak B.H., et al, for the MORE Investigators. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA. 1999;282:637-645.
  7. Folsom A.R., et al. Hormonal replacement therapy and morbidity and mortality in a prospective study of postmenopausal women. American Journal of Public Health. 1995;85:1128-1132.
  8. Gallaher J. C., et al. Patient Care, 1996; August 15: 166-192.
  9. Gapstur S.M., et al. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer with a favorable histology: results of the Iowa Women's Health Study. Journal of the American Medical Association. 1999;281:2091-2097.
  10. Спиртус Т.В., Беневоленская Л.И. Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациентов из эпидемиологической выборки // Клиническая ревматология 1997; N3: 31-36.
  11. Беневоленская Л.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальцитонин в лечении остеопороза // Методические рекомендации для врачей, М., 1997.
  12. Grady D., et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Annals of Internal Medicine. 1992;117:1016-1037.
  13. Grady D., et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. Annals of Internal Medicine. 2000; 132:689-696.
  14. Grodstein F., et al. Postmenopausal hormone therapy and cognitive function in healthy older women. Journal of the American GeriatricsSociety. 2000;8:746-752.
  15. Grodstein F., etal. Postmenopausal hormone therapy and mortality. New England Journal of Medicine. 1997;336:1769-1775.
  16. Спиртус Т.В., Беневоленская Л.И. Деформация позвонков и минеральная плотность кости в популяционной выборке города Москва // Тезисы научно-практ. конференции "Настоящее и будущее костной патологии", М. 1997; 110-111.
  17. Hardy R. Reproductive characteristics and the age at inception of the perimenopause in a British national cohort. American Journal of Epidemiology. 1999;149:612-620.
  18. Спиртус Т.В., Беневоленская Л.И. Показатели минеральной плотности и переломы конечностей // Тезисы научно-практ. конференции "Настоящее и будущее костной патологии", М. 1997; 126-127.
  19. Hill, К. The demography of menopause. Journal of the Climacteric and Postmenopause. 1996; 23:113-127.
  20. Hogervorst E., et al. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a meta-analysis. Neuroscience. 2000; 101:485-512.
  21. Спиртус Т.В., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза позвоночника // Тезисы докл. II Всеросийского съезда ревматологов, Тула, 16 -18 июня 1997; 126.
  22. Isaacs A.J. Why do women doctors in the UK take hormone replacement therapy? Journal of Epidemiology and Community Health. 1997; 51:373-377. .
  23. Kawas C., et al. A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer's disease: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology. 1997; 48:1517-1521.
  24. Kuh D., et al. Social and behavioural influences on the uptake of hormone replacement therapy among younger women. British Journal of Obstetrics and Gynecology 2000; 107:731-739.
  25. Larkin M. Ups and downs for HRT and heart disease. Lancet. 2000; 355:1338.
  26. Ledesert B. Menopause and perceived health status among the women of the French Gazel cohort. Maturitas: Journal of the Climacteric and Postmenopause. 1995;20: 113-120. . ,
  27. Беневоленская Л.И. Остеопороз // В кн: Руководство по внутренним болезням "Ревматические болезни", М. Медицина 1997: 439-446
  28. Marks N.F., ShinbergD.S. Socioeconomic status differences in hormone therapy. American Journal of Epidemiology. 1998;148:581-593.
  29. Никитинская О.А. Результаты применения витамина альфа-ДЗ при сенильном остеопорозе// Тезисы лекций и докладов 2-го Российского симпозиума по остеопорозу, Екатеринбург 1997, 55-56.
  30. McKinlay S.M., et al. The normal menopause transition. Maturitas. 1992; 14:103-115.
  31. Mitchell E.S. Three stages of the menopausal transition from the Seattle Midlife Women's Health Study: toward a more precise definition. Menopause: The Journal of the North American Menopause Society. 2000; 7:334-349.
  32. Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Остеопороз и остеопатии 1998; N2: 2-6.
  33. Nanda К., et al. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstetrics and Gynecology. 1999; 93:880-888.
  34. North American Menopause Society. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in post-menopausal women: consensus opinion of the North.
  35. Orwoll E.S., Nelson H.D. Does estrogen adequately protect postmenopausal women against osteoporosis: an iconoclastic perspective. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999; 84:1872-1874.
  36. Osei-Hyiaman D. Timing of menopause, reproductive years, and bone mineral density. American Journal of Epidemiology. 1998; 148:1055-1066.
  37. Paganini-HillA. Estrogen replacement therapy and colorectal cancer risk in elderly women. Diseases of the Colon and Rectum. 1999; 42:1300-1305.
  38. Paganini-HillA., Henderson V. W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease in women. American Journal of Epidemiology. 1994; 140:256-261.
  39. Paganini-HillA., Henderson V.W. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Archives of Internal Medicine. 1996; 156:2213-2217.
  40. PEPI Investigators. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Annals of Internal Medicine. 1999; 130:262-269.
  41. PEPI Writing Group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Journal of the American Medical Association. 1995; 273:199-208.
  42. Population Division of the Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat, World Population Prospects: The 2000 Revision and World Urbanization Prospects: The 2001 Revision.
  43. Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Результаты применения альфа-ДЗ для лечения сенильного остеопороза // Остеопороз и остеопатии 1998, N2, с. 37-38.
  44. Аникин С.Г., Беневоленская Л.И. Частота переломов проксимального отдела бедра среди жителей г. Электросталь (ретроспективное эпидемиологическое исследование) // Остеопороз и остеопатии, 1998, N2, с. 5-7.
  45. Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиология переломов в выборке городского населения 50 лет и старше // Тезисы докл. "Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН". М., 1998; N45, с. 17.
  46. Беневоленская Л. И. Некоторые эпидемиологические характеристики остеопороза в популяции г. Москвы // Тезисы докл. Научно-практич. конференции "Альфа-кальцидол (Альфа D3-TEBA) в лечении остеопороза и других заболеваний". М., 1998, с. 2-4.
  47. Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А., Дорошенко Ю.А. и др. Некоторые эпидемиологические закономерности переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Проблемы остеологии (Киев), 1999, N3, с. 48.
  48. Schneider D.L. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. Journal of the American Medical Association. 1997; 277:543-547.
  49. Schneider H.P. G. Cross-national study of women's use of hormone replacement therapy in Europe. International Journal of Fertility. 1997; 42 (suppl 2):365-375.
  50. Shinberg D.S. An event history analysis of age at last menstrual period: correlates of natural and surgical menopause among midlife Wisconsin women. Social Science and Medicine. 1998; 40:1381-1396.
  51. Shlipak G., et al. Estrogen and progestin, lipoprotein (a), and the risk of recurrent coronary heart disease events after menopause. Journal of the American Medical Association. 2000; 283:1845-1852.
  52. Synthesis Panel on HRT. Hormone replacement therapy. Lancet. 1999; 354:152-155.
  53. Tang M., et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet. 1996; 348:429-432.
  54. Torgerson -D.J., Bell-Syer SEM. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures. Journal of the American Medical Association. 2001; 285:2891-2897.
  55. Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А. и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии, 1999, N3, с. 2-6.
  56. Waring S.C., et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and risk of AD: a population-based study. Neurology. 1999; 52:965-970.
  57. Weiderpass E., et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. Journal of the National Cancer Institute. 1999; 91:1131-1137.
  58. World Health Organization Research on the Menopause in the 1990s: Report of a World Health Organization Scientific Group. Technical report series. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1996; 866:14-16.
  59. Wren B.C., etal. "Progress in the management of menopause". NY, Parthenon Publishing Group, 1997: 139.
  60. Госкомстат РФ, М. 2001 (2002).
  61. Государственный реестр лекарственных средств. М., 2002.
  62. Здоровье населения России и деятельность учреждения здравоохранения в 1999 (2000) г. (статистические материалы). М., 1999 (2000)
  63. Импорт лекарственных средств, 2002 г., ООО "Дейта-Визион", www.d-vision.ru.
  64. Правительство РФ, 2000 г., www.goverment.ru.
  65. Розничные продажи лекарственных средств, IV квартал 2001 г., ООО "ДСМ Групп", www.dsm.ru.
  66. Mulnard R.A., et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease. Journal of the American Medical Association. 2000; 283:1007-1015.
  67. Benson S. Hormone replacement therapy and Alzheimer's disease: an update on the issues. Health Care for Women International. 1999; 20:619-638.
  68. Amy J.J. Femoston: effects on bone and quality-of-life // Eur. Menopause J. - 1995. - Vol.2. - No.4. - P. 16-22.
  69. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994; 308:81-106.
  70. Bergeron C., Fox. H. Low incidence of endometrial hyperplasia with acceptable bleeding patterns in women taking sequntial hormone replacement thyerapy with dydrogesterone // Gynecol. Endocrinol. - 2000. - Vol.14. - P.275-281.
  71. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D. C., et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. / Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:4118-4124.
  72. Body J.J. Calcitonin for the long-term prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis // Bone. - 2002. - Vol.5 (Suppl. 1). - P.75-79 Body J.J. Calcitonin for the long-term prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis // Bone. - 2002. - Vol.5 (Suppl. 1). -P.75-79
  73. Caudron J., Hendrickx B. Comparison of two equine oestrogen-dydrogesterone regimens in the climacteric // Maturitas. - 1988. - Vol.10.-P. 133-141.
  74. Caulin F., Kanis J.A., Johnell O., Oden A. Optimal age for preventing osteoporosis after menopause depends on effects of stopping treatment // Bone. - 2002. - Vol.30. - No.5. - P. 754-758.
  75. CDP Research Group. Gallbladder disease as a side effect of drugs influencing lipid metabolism: experience in the Coronary Drug Project. NEnglJMed. 1977; 296:1185-1190.
  76. Crandall C. Combination treatment of osteoporosis: a clinical review // J. Womens. Health. Gend. Based. Med. - 2002. - Vol.11. - No.3. -P.211-224.
  77. CummingsS.R., Melton L.J. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures // Lancet. - 2002. - Vol.359. - No.9319. - P.1761-1777.
  78. Daly E., Vessey M.P., Barlow D. et al. Hormone replacement therapy in a risk-benefit perspective // Maturitas. - 1996. - Vol.23. - P.247-259.
  79. Delmas P.O. Treatment of postmenopausal osteoporosis // Lancet. - 2002. -Vol.359. - No.9322. - P.2018-2026.
  80. Dennison E., Cooper C. Epidemiology of osteoporotic fractures // Horm. Res. - 2000. - Vol.54. (Suppl. 1). - P.58-63.
  81. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., etal. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279:1615-1622.
  82. Gambacciani M., Monteleone P., Genazzani A.R. Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone // Climacteric. - 2002. - Vol.5.-No.2.-P.135-139.
  83. Graves E.J., 1997.
  84. GrisarJ., Travica S., Metka M., Pietschmann P. Hormone replacement therapy with 17B-estradiol-didrogesterone: results of a three-month prospective open label study // Wien. Klin. Wochenschr. - 1999. - Vol. 111. - P. 1035-1043.
  85. Hebert P.R., Gaziano J.M., Chan K.S., Hennekens C.H. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997; 278:313-321.
  86. Hosmer W.D., Genant H.K., Browner W.S. Fractures before menopause: a red flag for physicians // Osteoporos. Int. - 2002. - Vol.13. - No.4. - P.337-341.
  87. International Osteoporosis Foundation (IOF) Web Page, 1999.
  88. J. Natl. Рак Inst. 2002; 94:497-504.
  89. JAMA 2001; 285:1460-1465.
  90. Johnston D.E., Kaplan M.M. Pathogenesis and treatment of gallstones. NEnglJMed. 1993; 328:412-421.
  91. Kanis J.A., 1994.
  92. Lacey J. V. Jr., Mink P.}., Lubin J.H., et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian caneey // JAMA. - .2002. - Vol.288. - P.334-341.
  93. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1999; 282:2340-2346.
  94. LauerM.S. Clinical practice: aspirin for primary prevention of coronary events. NEnglJMed. 2002; 346:1468-1474.
  95. Lees В., Stevenson J.C. The prevention of osteoporosis using sequental low-dose hormone replacement therapy with estradiol-17e and dydrogesterone // Osteoporos. Int. - 2001. - Vol.12. - P.251-258.
  96. Manolagas S.C., Kousteni S., Jilka R.L. Sex steroids and bone // Recent. Prog. Horm. Res. - 2002. - Vol.57. - P.385-409.
  97. Melton L.J., 1995.
  98. Neal В., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2000;356:1955-1964.
  99. NHANES III, 1988-1994.
  100. Noller K.L. Estrogen replacement therapy and risk of ovarian cancer // JAMA. - 2002. - Vol.288. - No.3.
  101. O'Connell D., Robertson J., Henry D., Gillespie W. A systematic review of the skeletal effects of estrogen therapy in postmenopausal women. II. An assessment of treatment effects//Climacteric. - 1998.-Vol.1. -No.2. - P.112-123.
  102. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N., et al. Hormone replacement therapy, prothrombotic mutations, and the risk of incident nonfatal myocardial infarction in postmenopausal women. JAMA. 2001; 285:906-913.
  103. RavnikarV.A. Compliance with hormone therapy//Am. J. Obstetr. Gyn. - 1987. - Vol.156. - P.1332-1334.
  104. Sator M.O., Nagele F., Travica S. etal. Clinical profile of a new hormone replacement therapy containing 2 mg 17e-estradiol and 10 mg dydrogesterone // Maturitas. - 2000. - Vol.34. - P.267-273.
  105. Siddle N.C., Fraser D., Whitehead M.I. et at. Endometrial, physical and psychological effects of postmenopausal oestrogen therapy with added dydrogesterone // Br. J. Obst. Gyn. - 1990. - Vol.97. - P.I 101-1107.
  106. Simon J.A., Hunninghake D.B., Agarwal S.K., et al, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Effect of estrogen plus prog-estin on risk for biliary tract surgery in postmenopausal women with coronary artery disease. Ann Intern Med. 2001; 135:493-501.
  107. Stephen H. et al. Noncardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy. JAMA-EXPRESS. Vol. 288 No. 1 Juli 3, 2002.
  108. Stevenson J.C., Teter P., Lees В. 17e-Estradiol (1 mg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women // Maturitas. - 2001. - Vol.38. - P.197-203.
  109. Tea K.K., YusufS., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction: an overview of results from randomized controlled trials. JAMA. 1993;270:1589-1595.
  110. van Baal W.M., Kenemans P., Emeis J.J. et al. Long-term effects of combined hormone replacement therapy on markers of endothelial function and inflammatory activity in healthy postmenopausal women // Fertil. Steril. - 1999. - Vol.71. - No.4. - P.663-670.
  111. Van der Klift M., De Laet C.E., McCloskey E. V. et al. The incidence of vertebral fractures in men and women: the Rotterdam Study //J. Bone. Miner. Res. - 2002. - Vol.17. - No.6. - P.1051-1056.
  112. Wu F., Ames R., Clearwater J. et al. Prospective 10-year study of the determinants of bone density and bone loss in normal postmenopausal women, including the effect of hormone replacement therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2002. - Vol. 56. - No.6. - P. 703-711.
  113. Баркова Т.В., Беневоленская Л.И., Бакулин А.В. Изучение эффективности и переносимости препарата фосамакс у женщин с постменопаузальным остеопорозом в сравнении с плацебо // Остеопороз и остеопатии, 1998, N2, с. 28-33.
  114. Прейскурант медицинских услуг ЦКВГ ФСБ России, 2001.
  115. Сметник В.П. Заместительная гормонотерапия // В кн. Руководство по климактерию / Ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - С. 120-139.
  116. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз // В кн: Руководство по климактерию / Ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - С. 506-570/
  117. Сметник В.П., Болдырева Н.В. Эффективность тиболон и клиогеста // В кн.:Руководство по климактерию / Ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - С. 541-547.
  118. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции // Современная онкология, т. 3, N4, 2001.
  119. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований: заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни. М.: 1992.
  120. Бармина Н.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и некоторых других стран СНГ в 1996 г. // Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. М.: ОНЦ РАМН. 1997. - С. 5-7.
  121. Трапезников Н. И., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. - М.: ОНЦ РАМН. 1997.
  122. Тюляндин С.А. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия. V Российская онкологическая конференция, 27 - 29 ноября 2001 года г. Москва.
  123. www.whi.org
  124. Schneider H.P. G. Imprimatur! The view of The International Menopause Society on The Women's Healthe Initiative.
  125. Торопцова Н.В., Баркова Т.В., Бакулин А.В., Ковалев В.Ю., Ушакова М.А., Беневоленская Л.И. Распространенность остеопении и остеопороза среди населения г. Москвы в возрасте 50 лет и старше: Тезисы лекций и докладов,// Третий Российский симпозиум по остеопорозу, Санкт-Петербург , 2000, с. 73-76.
  126. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Смирнов А.В. Распространенность остеоартроза (ОА) коленных суставов и суставов кистей среди лиц с различными показателями плотности костной массы: Тезисы лекций и докладов // Третий Российский симпозиум по остеопорозу, Санкт-Петербург 2000, с. 78.
  127. Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А. и др. Результаты многоцентрового исследования частоты переломов бедра и дистального отдела предплечья среди городского населения России: Тезисы лекций и докладов // Третий Российский симпозиум по остеопорозу, Санкт-Петербург 2000, с. 72-73.
  128. Михайлов Е.Е, Частота переломов проксимального отдела бедренной кости в различных регионах мира: Обзор литературы // Научно-практическая ревматология, 2000; N3, с. 34-45.
  129. Михайлов Е.Е. Распространенность остеопороза и остеопоротических переломов в Москве / Тезисы научно-практической конференции "Альфа ДЗ-Тева (альфакальцидол) в лечении остеопороза и других заболеваний". М., 2000, с. 2-3.
  130. Михайлов Е.Е. Эпидемиологическая характеристика остеопороза в популяционной выборке городского населения // Автореф. Дисс. ... на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2001. - 38 с.
  131. Михайлов Е.Е. Исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их социальные последствия // Научно-практическая ревматология, 2001, N3, 270, с. 71.
  132. Михайлов Е.Е. Частота остеопоротических переломов основных локализаций среди городского населения России // Научно-практическая ревматология, 2001, N3, 285, с. 75.
  133. О 'Neill TW, Felsenberg D, Varlow J and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. The Prevalence of Vertebral Deformity in European Men and Women: The European Vertebral Osteoporosis Study // J Bone Miner Res 1996; 11 (7): 1010-1017.
  134. Benevolenskaya LI, Yershova OB. Incidence of hip fracture among residents 50 years and over of two Russian towns // Osteoporosis Int 1996;6 (suppl 1): Psul25, 115.
  135. Spirtus TV, BakulinAV, Benevolenskaya LI. Bone mineral density of the spine and femoral neck in patients from epidemiological sample of Moscow// Osteoporosis Int 1996; 6 (supll 1): Psul26, 115.
  136. Benevolenskaya LI, Mylov NM. The prevalence of vertebral deformities in populational sample of Moscow city // Osteoporosis Int 1996; 6 (suplll): Psul27, 115.
  137. O'Neill TW, Silman AJ, Naves Diaz M and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. Influence of Hormonal and Reproductive Factors on the Risk of Vertebral Deformity in European Women // Osteoporosis Int 1997; 7 (1): 72-78.
  138. Naves Diaz M, O'Neill TW, Silman AJ and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. The Influence Alcohol Consumption on the Risk of Vertebral Deformity // Osteoporosis Int 1997; 7 (1): 65-71.
  139. SilmanAJ, O'Neill, Cooper С and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. Influence of Physical Activity on Vertebral Deformity in Men and Women: Results from the European Vertebral Osteoporosis Study // J Bone Miner Res 1997; 12 (5): 813-819.
  140. Barkova TV, Benevolenskaya LI. Bone density of the lumbar spine, hip and peripheral fractures // Osteoporosis Int 1998; 8 (supll 3): P015: 19.
  141. Matthis C, Weber U, O'Neill TWand The European Vertebral Osteoporosis Study Group. Health Impact Associated with Vertebral Deformities: Results from the European Vertebral Osteoporosis Study // Osteoporosis Int 1998; 8 (4): 364-372.
  142. IsmailAA, Cooper C, Felsenberg D and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. Number and Type of Vertebral Deformities: Epidemiological Characteristics and Relation to Back Pain and Height Loss // Osteoporosis Int 1999; 9 (3): 206-213.
  143. IsmailAA, O'Neill TW, Cooper С and The European Vertebral Osteoporosis Study Group. Risk Factors for Vertebral Deformities in Men: Relationship to Number of Vertebral Deformities // J Bone Miner Res 2000; 15 (2): 278-283.
  144. Alexeeva L, Benevolenskaya L, Smirnov A. Incidence of osteoarthritis (OA) in patients with different mean values of bone mineral density (BMD) of the lumbar spine and femoral neck from epidemiological sample of Moscow// OsteoporosisOsteoporosis Int 2000; ll (supll 2): 118, S88.
  145. Benevolenskaya L, S.Anikin, Besedina E et al. Incidence of hip and distal forearm fractures among urban population in Russia//Incidence of hip and distal forearm fractures among urban population in Russia// Osteoporosis Int 2000; 1 l (supll 2): 165, S100.
  146. Benevolenskaya L. Incidence of new fractures of peripheral skeletal bones in populational selection of subjects aged 50 years and over (a prospective 10-year epidemiological study).//Gerontologija 2001; 2 (3): 139-145.
  147. Investigation of the incidence of peripheral bone fractures among cohort individuals 50 years and over// Osteoporosis Int 2002; 13 (Suppi 1):S87-S88.