Фармакоэкономический анализ применения Гемопюра® в условиях плановых ортопедических операций

Источник: Жибурт Е.Б., Белоусов Д.Ю., Шестаков Е.А., Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономический анализ применения Гемопюра® в условиях плановых ортопедических операций. // Качественная клиническая практика, №1, 2012 г., стр. 33-44

PDF версия статьи: (загрузить)

Введение

Ежегодно в гемотрансфузии в РФ нуждаются более 1,5 млн. больных: кардиохирургического профиля, с онкологией, травмой, пострадавшие при авариях, ожогах, роженицы, участники военных конфликтов – без переливания крови и её компонентов не обойтись, и полностью препаратами крови и/или эритропоэтинами её не заменить. Поэтому тенденцией современной медицины является минимизация применения аллогенной крови с тем, чтобы избежать неблагоприятных эффектов гемотрансфузий [1].

Дефицит доз эритроцитарной взвеси, необходимой для переливания составляет 1,677 миллиона доз каждый год. Однако реальный дефицит значительно выше из-за невозможности найти сразу нужную группу крови в экстренных ситуациях или подобрать редкую группу крови (табл. 1).

Таблица 1. Потребность и потребление крови и её компонентов в РФ

Снижению расхода донорской крови, сокращению неблагоприятных эффектов гемотрансфузий, повышению медицинской и экономической деятельности клиник способствует основанная на доказательствах ограничительная тактика назначения переливания крови [2].

Среди комплекса направлений кровесбережения выделяется использование кровезаменителей с газотранспортной функцией.

В 2010 г. в России был зарегистрирован инновационный кровезаменитель, обеспечивающий транспорт кислорода к тканям (Гемопюр®) российской компании «ОПК Биотех» (рег. свидетельство №ЛП-000011 от 22.10.2010 г.), которая производит его в США (Кембридж, штат Массачусетс) на сертифицированном по GMP предприятии.

Благодаря свойству «кислородного моста» Гемопюр® способен длительное время поддерживать пациента в стабильном состоянии без переливания донорской крови или её компонентов (эритроцитарной массы или взвеси), или полностью их заменить.

Гемопюр® является нетоксичным и непатогенным препаратом, он не вызывает иммунных реакций и совместим со всеми группами крови, срок его хранения при комнатной температуре – 3 года, стерилен, готов к применению сразу и в любом месте.

Эти универсальные свойства определяют его сферу применения: катастрофы, чрезвычайные ситуации, плановые оперативные вмешательства, ишемия тканей для улучшения оксигенации.

Гемопюр® – это раствор стерильного, очищенного и полимеризованного изоонкотического высокомолекулярного (250 кДа) переносчика кислорода на основе бычьего гемоглобина для внутривенного введения.

В мире устоялась аббревиатура термина «переносчик кислорода на основе гемоглобина» – HBOC (hemoglobin-based oxygen carrier). Распространённое в литературе название Гемопюра®– HBOC-201.

Гемопюр® упакован по 250 мл и содержит 32,5 мг гемоглобина. Его молекулы мгновенно распространяются в плазме крови, насыщая её кислородом. Гемопюр® может храниться при температуре 2-30 0С в течение 36 мес.

При внутривенной инфузии Гемопюра®, входящие в его состав химически стабилизированные молекулы гемоглобина, переносят кислород в плазме, а также облегчают высвобождение кислорода из эритроцитов, тем самым повышая диффузию кислорода в тканях (рис. 1).

Рис. 1. Принцип действия Гемопюра®

При необходимости возможно продлить данный эффект повторно назначив препарат для обеспечения непрерывного «кислородного моста» вплоть до назначения другой надлежащей терапии пациентам с анемией или ишемией.

GMP процесс производства Гемопюра® на «ОПК Биотех» включает ряд процедур по контролю и ультра-очистке исходных материалов и полностью исключает наличие возбудителей инфекционных заболеваний (рис. 2).

Рис. 2. Процесс производства Гемопюра®

Гемопюр® прошёл 22 клинических исследований в США (I-II фаза), Европе (II-III фаза) и ЮАР (II-III фаза). В них приняло участие более 800 пациентов или 1500, считая контроль.

Гемопюр® применялся в программах «сострадательного применения» у пациентов, находящихся в жизнеугрожающем состоянии (травмы, онкология, аутоиммунные и гемолитические заболевания, хирургические операции).

При ортопедических операциях, таких как, например, тотальная артропластика суставов или спондилодез с наложением инструментария, требуется большое количество периоперационных гемотрансфузий [3]. Для пациентов старшего возраста периоперационная кровопотеря и низкая переносимость анемии увеличивают вероятность проведения переливания крови [4]. Гемотрансфузии пациентам старше 65 лет составляет более половины случаев переливания эритроцитарной массы [5]. Прогнозируемое увеличение числа операций у стареющего населения страны, рост применения донорской крови и снижение показателей заготовки аллогенного материала окажут сильное влияние на использование эритроцитарной массы. Несмотря на принятие мер, направленных на сокращение использования эритроцитарной массы (взвеси), и растущую безопасность компонентов крови, их запасы не смогут покрывать растущие потребности.

Учитывая большую потребность в новой технологии кровезамещения, а также с учётом задач по оптимизации расходов бюджета здравоохранения, экономический аспект применения новых медицинских технологий играет не последнюю роль при выборе того или иного метода лечения, что определяет необходимость сравнения гемотрансфузии с новым препаратом Гемопюр® в рамках фармакоэкономического анализа. С этой целью нами было проведено модельное фармакоэкономическое исследование, основанное на крупнейшем международном рандомизированном контролируемом клиническом испытании III фазы [6], направленном на изучение безопасности и эффективности Гемопюра® в качестве альтернативы эритроцитарной массы в ходе плановых ортопедических операций.

Цель настоящей работы

Оценить экономическую эффективность применения препарата Гемопюр® в сравнении с гемотрансфузией эритроцитарной массы в ходе плановых ортопедических операций в условиях системы обязательного медицинского страхования в России.

Задачи исследования

• Разработка методологии фармакоэкономического исследования
• Определение целевой аудитории и популяции пациентов
• Определение критериев оценки эффективности сравниваемых стратегий лечения
• Описание сравниваемых альтернативных стратегий лечения
• Расчёт прямых медицинских затрат на применение эритроцитарной массы (взвеси) и препарата Гемопюр® в условиях обязательного медицинского страхования
• Сравнительный анализ экономической эффективности альтернативных стратегий
• Оценка фармакоэкономической целесообразности

Целевая аудитория

Целевой аудиторией результатов данного исследования являются:

• трансфузиологи, хирурги-ортопеды, травматологи, оказывающие специализированную и высокотехнологическую медицинскую помощь;
• лица, принимающие решения о лекарственном обеспечении;
• специалисты по фармакоэкономике и экономике здравоохранения;
• страховые медицинские компании.

Целевая популяция пациентов

Мужчины и небеременные женщины 18-80 лет, направляемые на плановые ортопедические операции, которым не вводился рекомбинированный эритропоэтин, и не проводилась аутогемотрасфузия; которые не участвовали в процедуре нормоволемической гемодилюции; требующие трансфузию тромбоцитарной массы (взвеси).

Материалы и методы

В соответствии с поставленными целями и задачами нами проведён анализ фармакоэкономической эффективности препарата Гемопюр® при кровопотери, вызванной ортопедическими операциями, в сравнении с гемотрансфузией эритроцитарной массы или взвеси с применением метода эффективности затрат (cost-effectiveness analysis / CEA) в соответствии с Российским Отраслевым стандартом проведения «Клинико-экономических исследований» [7].

Цены на компоненты крови были взяты с официального сайта РФ о размещении информации госзаказов [8] за 2012 г.

Стоимость лабораторных и медицинских услуг, систем переливания и прочих затрат были взяты из Прейскуранта на оказания медицинских услуг клиник Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова за 2012 г. [9].

Стоимость препарата Гемопюр® была предоставлена производителем – фирмой «ОПК Биотех» (Россия).

Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2012 года (условный кросс-курс руб./$ США = 30/1).

Стоимости медицинских услуг, препаратов сравнения, эффективность и результаты не были дисконтированы, т.к. временной горизонт исследования составлял < 6 месяцев.

Статистический анализ включал в себя расчёт неопределённости входных параметров (стандартные ошибки) и диапазоны значений. Значения включали в себя 95% доверительные интервалы для показателей эффективности методов лечения (трансфузии эритроцитарной массы или Гемопюра®) и затрат на препараты сравнения и их введение.

Для сравнения экономической эффективности сравниваемых стратегий (Гемопюр® vs трансфузия эритроцитарной массы/взвеси) был использован установленный «порог готовности общества платить» в России (wtR –willingness to pay ratio) [критерий фармакоэкономической целесообразности – cost-effectiveness threshold], рассчитанный как размер трёхкратного внутреннего валового продукта (ВВП) на душу населения РФ, который в 2011 г. составлял: 54 585,6 млрд. руб. ÷ 141,9 млн. человек = 384 676 руб./чел./год х 3 = 1 154 029 руб. [10-14]. Применительно к данному фармакоэкономическому анализу wtR отражает ту сумму, которую российское общество готово потратить на гемотрансфузию или на заместительную терапию препаратом Гемопюр® при плановых ортопедических операциях в условиях системы обязательного медицинского страхования.

Препараты сравнения. Сегодня для восполнения потери объёма крови, в основном, применяют эритроцитарную массу с удалённым лейкотромбоцитарным слоем или эритроцитарную взвесь, обеднённую лейкоцитами (фильтрованную), а также цельную кровь, с постепенным предпочтением и переходом на взвесь. Альтернативой гемотрансфузии служат препараты со свойствами гемоглобин-ассоциированного переносчика кислорода, такими как препарат Гемопюр®. Отличительные их свойства и характеристики перечислены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительный анализ характеристик 1 дозы Гемопюра® и эритроцитарной массы

Оценка стоимость эритроцитарных компонентов крови в РФ. К полномочиям органов государственной власти субъекта РФ в области охраны здоровья граждан относится «организация заготовки, переработки, хранения и обеспечения безопасности донорской крови и её компонентов, организация безвозмездного обеспечения организаций здравоохранений, находящихся в ведении субъекта РФ, и муниципальных организаций здравоохранения донорской кровью и её компонентами, а также обеспечение за плату иных организаций здравоохранения донорской кровью и её компонентами». Во всех субъектах РФ есть центры, заготавливающие кровь. При избытке крови, невостребованной региональными клиниками, её можно продавать федеральным и негосударственным организациям [1].

Заготовка, переработка, хранение и обеспечение безопасности донорской крови и её компонентов отнесены к прерогативам государственных организаций [15]. Центры, заготавливающие кровь есть в системе Минобороны России и ФМБА России. В системе Минздравсоцразвития России, МВД, Росавиации, а также РАМН и РАН, самостоятельных центров крови нет. Соответственно, подведомственные этим органами клиники должны её закупать [1]. В 2007 году появился новый вид медицинской деятельности: «Работы (услуги) по транспортировке донорской крови и её компонентов»[16]. Тем самым было легализовано возможное участие негосударственных организаций и частных лиц в доставке крови в клиники [17].

Поэтому представляется интересным оценить практику закупок государственными заказчиками компонентов донорской крови и её среднюю цену за одну дозу. Для этого мы проанализировали данные официального сайта РФ о размещении информации госзаказов [8], изучили их итоги за 2012 г. по следующим поисковым словам: «эритро» (табл. 3).

Таблица 2. Расчёт средней стоимости по госзакупкам компонентов крови в РФ, 2012 г. [8]

Кроме закупки и/или заготовки компонентов крови в себестоимость её входит и ряд других показателей: хранение в клинике, гемотрансфузия и контроль (мониторинг) её проведения и т.п. (табл. 4). К трудно выполнимым расчётам относиться стоимость транспортных расходов – за компонентами крови часто приходится ездить на машине клиники. Затраты на гемотрансфузию 1дозы составляют 8 438,18 рублей.

Таблица 4. Расчёт стоимости проведения гемотрансфузии 1 дозы эритроцитов (модель клиники)

Стоимость препарата Гемопюр®. По данным производителя – фирмы «ОПК Биотех» – стоимость 1 упаковки Гемопюра® составляет 54 000 руб. (цена производителя без оптовой наценки), а с учётом затрат на его введение – 55 367,90 руб. (табл. 5).

Таблица 5. Расчёт стоимости введения препарата 1 дозы Гемопюра® (модель клиники)

Дизайн клинического исследования. В международном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы участвовало 688 пациентов [6].

Пациенты распределялись в группы Гемопюра® и эритроцитарной массы при принятии первого решения о гемотрансфузии (рис. 3) на основании оценки исследователем потребности пациентов в проведении гемотрансфузии и при уровне общего гемоглобина <10,5 г/дл. При принятии последующих решений о проведении гемотрансфузии показатель общего гемоглобина пациента должен был составлять <10,5 г/дл, при этом у пациента должен был наблюдаться хотя бы один из следующих клинических симптомов:

• частота сердцебиения ≥100 ударов/мин;
• систолическое давление (СД) <90 мм рт.ст. или 70% от показателя периода предоперационного скрининга;
• подтверждённая электрокардиограммой (ЭКГ) ишемия миокарда;
• метаболический ацидоз (базовый дефицит – 4 или хуже);
• острая кровопотеря >7 мл/кг в течение 2-х часов или менее;
• олигурия с диурезом <0,5 мл/кг/час на протяжении не менее 2-х часов;
• ограниченная активность пациента (к примеру, ходьба) в связи со слабостью или головокружением.

Появление такого состояния означает, что человек потерял много крови, и при этом не столь уж важно, сколько именно – 1, 2 или 3 литра. После начала, продолжение лечения было разрешено на протяжении 6 дней при условии использования аналогичных критериев.

Для пациентов, рандомизированных в группу Гемопюра®, нагрузочная доза препарата составила 65 г бычьего гемоглобина (2 единицы по 32,5 г; введённый объём(500 мл) по концентрации соответствует 1 единице эритроцитарной массы), за которой следовало дополнительное введение до 260 г бычьего гемоглобина (всего – 325 г бычьего гемоглобина, т.е. 2,5 л раствора). После введения пациенту 325 г Гемопюра® или по истечении 6 дней, потребность в увеличении кислородной ёмкости крови компенсировалась за счёт эритроцитарной массы. При выявлении исследователем клинической потребности, пациентам могло быть назначено перекрёстное переливание эритроцитарной массы. Таким образом, Протокол исследования предусмотрел выделение 2-х различных популяций пациентов на основании оценки их потребности в увеличении кислородной ёмкости крови:

1. в одной группе лечение было проведено только Гемопюром® (HH),
2. в другой – эритроцитарной массой и Гемопюром®, которая обозначалась, как HR(рис. 3).

Аналогичное деление группы воздействия эритроцитарной массы предусмотрено не было. Количество единиц эритроцитарной массы, вводимое пациентам, не ограничивалось. Пациент мог в любой момент времени досрочно прекратить участие в исследовании по собственному желанию или на основании решения исследователя или спонсора.

Оценка состояния пациентов проводилась до и после инфузий в дни 2-6, через 24 и 48 часов после введения последней дозы Гемопюра® или эритроцитарной массы и по истечении 6 недель после операции. Лабораторные параметры измерялись на этапе скрининга, на исходном уровне и в период контрольных наблюдений.

Рис. 3. Схема Протокола клинического исследования

Эффективность и безопасность препаратов сравнения. Первичной конечной точкой эффективности для Гемопюра® стало устранение потребности в переливании эритроцитарной массы у, как минимум, 35% рандомизированных пациентов.

Оценка относительной безопасности Гемопюра® в сравнении с эритроцитарной массой проводилась посредством выделения двух популяций («сопоставимых групп») пациентов в группах Гемопюра® и эритроцитарной массы на основании клинической потребности в увеличении кислородной ёмкости крови (рис. 4). Основой для данного деления стало количество единиц введённой эритроцитарной массы, которое соответствовало порогу успех/неудача лечения в группе Гемопюра®. 3 единицы эритроцитарной массы были признаны пороговым значением, после достижения которого, избежать переливания эритроцитарной массы было уже нельзя (неудача лечения). Пациенты, которые оказались ниже этого порога, классифицировались как субъекты с умеренной потребностью в увеличении кислородной ёмкости крови; которые оказались выше – как субъекты с высокой потребностью. Было проведено сравнение пациентов с умеренной потребностью, тех, кто получал только Гемопюр® (HH), и тех, кто получал ≤3 единиц эритроцитарной массы (R3-), а также пациентов с высокой потребностью, т.е. группы HR и пациентов, получавших >3 единиц эритроцитарной массы (R3+).

Рис. 4. Схематическое изображение сопоставимых подгрупп в группах Н и R

Примечание. Две основные лечебные группы были разделены на подгруппы на основании потребности (умеренная/высокая) в увеличении кислородной ёмкости крови. Стрелки отражают сравнения сопоставимых подгрупп в рамках основных групп, которые выделялись в соответствии с клиническими потребностями пациентов.

Данный подход позволил провести полное сравнение профилей относительной безопасности продуктов и анализ профиля эффективности Гемопюра®.

Результаты

Демографические данные и медицинские показатели на исходном уровне. Всего рандомизацию прошли 693 пациента в 46 центрах исследования на трёх континентах (США – 27 центров, Европа – 2, Канада – 2 и ЮАР – 15). Материал исследования получили 688 (99,3%) пациентов: 350 (50,9%) – Гемопюр® и 338 (49,1%) – эритроцитарную массу. В части проводимого хирургического вмешательства, пола, возраста или расы пациентов между группами Гемопюр® и эритроцитарной массы различий выявлено не было (табл. 6). В группу Гемопюра® вошёл 31 пациент в возрасте >80 лет; в группу эритроцитарной массы – 26. В период до начала исследования не было выявлено различий в сопутствующих патологиях.

Таблица 6. Демографические показатели пациентов

Применение эритроцитарной массы и Гемопюра®. Пациенты получили 5,6±0,2 единиц и 3,1±0,1 единиц материалов с функцией транспорта кислорода в группе Гемопюра® и эритроцитарной массы соответственно. В группе Гемопюра® среднее количество введённого бычьего гемоглобина в форме Гемопюра® составило около 136±5 г (~4,2 единицы); в форме эритроцитарной массы – 84±7 г (~1,4 единицы). Что касается общего количества единиц введённого Гемопюра®, большая часть пациентов группы Гемопюра® получила 5 или менее единиц, при этом, 18,7% пациентов получили 6-10 единиц; 1 пациенту было введено 330 г или 11 единиц. И напротив, пациенты группы эритроцитарной массы, в среднем, получали по 186±7 г, при этом, 78,4% получили ≥2 единиц (~120 г бычьего гемоглобина) (табл. 7).

Таблица 7. Инфузии Гемопюра® и эритроцитарной массы в период лечения (все пациенты)

В группу HR было отнесено 139 пациентов; 3 больных были взяты из группы HH, поскольку они скончались до периода контрольных наблюдений и в целях анализа эффективности были отнесены в категорию «неудача лечения». В целях оценки эффективности (отказ от гемотрансфузий) 142 пациента группы были отнесены в категорию «неудача лечения»: из группы HR– 139 пациентов; из группы HH– 3 пациента, которые умерли до периода контрольных наблюдений. Гемотрансфузии были проведены только 139 пациентами группы HR; 82 (59%) пациента не смогли получить дополнительные инфузии Гемопюра® в связи с ограничениями, налагаемыми Протоколом исследования. Из них 30 (21,6%) пациентам было проведено переливание эритроцитарной массы по истечении 6-дневного периода. Дополнительные 27 (19,4%) пациентов получили эритроцитарную массу только после переливания им максимального количества Гемопюра® (10 единиц) в соответствии с протоколом (9 инфузий).

При лечении Гемопюром® был превышен ожидаемый 35% отказ от гемотрансфузий. При контрольном обследовании на 6-ой неделе этот показатель эффективности Гемопюра® составил 59%. Тем не менее, такая величина может оказаться завышенной, поскольку 22% пациентов контрольной группы получили только одну единицу эритроцитарной массы. После исключения аналогичной доли пациентов из группы НН, скорректированный уровень отказа от гемотрансфузий составил 50%, и всё равно, значительно превысил ожидаемый показатель. Ограничения, накладываемые Протоколом исследования (максимальная дозировка = 10 единиц в течение 6 дней) на использование Гемопюра®, не позволили провести оценку максимально возможного уровня отказа от гемотрансфузий.

Расчёт затрат на препараты в клиническом исследовании. Учитывая количество единиц Гемопюра® и эритроцитарной массы, введённой пациентам в клиническом исследовании, процент пациентов их получивших (табл. 7), мы экстраполировали модельную стоимость проведения трансфузии 1 единицы препаратов сравнения (табл. 4 и 4). Полученные данные представлены в табл. 8 и 9.

Таблица 8. Расчёт затрат на препараты в клиническом исследовании

Таблица 9. Обобщённые результаты расчётов

Обсуждение результатов

При анализе эффективности затрат в снижении потребности в трансфузии эритроцитарной массы пациентам при проведении плановых ортопедических операциях были получены следующие данные:

• Гемопюр® уменьшает потребность в трансфузиях эритроцитарной массы минимум на 50%;
• для этого необходимо дополнительно затратить на 1 пациента @21 282 рубля;
• сумма дополнительных затрат в 54 раза меньше «порога готовности платить», который в 2011 г. в РФ составлял 1 154 029 руб.

Рекомендации

1. Необходимо выделение квот на закупку Гемопюра® для клиник с высоким количеством операций, сопровождающихся большой кровопотерей (например, ортопедические операции на суставах).
2. Необходимо включение Гемопюра® в:
   • перечень жизненно необходимых веществ и лекарственных препаратов (ЖНВЛП);
   • перечень подлежащих оплате со стороны системы обеспечение необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС);
   • перечень закупаемых лекарств в рамках проекта «Высокотехнологичная медицинская помощь»;
   • перечень закупаемых на государственном уровне препаратов для госпитального сектора, в формулярные списки больниц.
3. Необходимо провести широкое фармакоэпидемиологическое исследование препарата Гемопюр® в условиях практического здравоохранения с оценкой безопасности и удобства его применения, качества жизни и эффективности затрат.
4. Необходимо широкое освещение о возможностях применения препарата Гемопюр® выше перечисленной целевой аудитории, а также обучение заинтересованных и вовлечённых сторон и лиц.

Ограничения исследования

• При моделировании фармакоэкономических эффектов препаратов крови (эритроцитарной массы / взвеси) и Гемопюра® эффективность лечения основана на данных контролируемых рандомизированных клинических исследований (уровень доказательности B), результаты которых могут отличаться от реальной клинической практики в РФ.
• Стоимость препаратов крови (эритроцитарной массы / взвеси) могут различаться в различных регионах страны.

Конфликт интересов

Проведение фармакоэкономического исследования было профинансировано фармацевтической фирмой «ОПК Биотех», однако это не оказало влияния на полученные результаты исследования.

Эксперты, принимавшие участие в данном фармакоэкономическом исследовании не будут участвовать и/или влиять на принятие решения о включения Гемопюра® в любые перечни лекарственного обеспечения, возмещения и больничные (скоропомощные) формуляры.

Литература

1. Жибурт Е.Б., Шестаков Е.А. Правила и аудит переливания крови. Руководство для врачей. – М., РАЕН, 2010. – 347 с.
2. Жибурт Е.Б., Шестаков Е.А. Доказательная трансфузиология. Часть 1. О правилах назначения компонентов крови// Здравоохранение.- 2007.- №11.- С.31-37.
3. Rosenblatt M.A. Strategies for minimizing the use of allogeneic blood during orthopedic surgery. Mt Sinai J Med. 2002;69:83– 87.
4. Habler O., Meier J., Pape A., Zwissler B. Indications for blood transfusion during orthopedic surgery. Orthopade. 2004;33:774 –783.
5. Goodnough L.T., Brecher M.E., Kanter M.H., AuBuchon J.P. Transfusion medicine. First of two parts — blood transfusion. N Engl J Med. 1999;340:438–447.
6. Jahr J.S., Mackenzie C., Pearce L.B., Pitman A., Greenburg A.G. HBOC-201 as an alternative to blood transfusion: efficacy and safety evaluation in a multicenter phase III trial in elective orthopedic surgery // J Trauma. 2008;64:1484 –1497.
7. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001-2002.
8. Официальный сайт РФ о размещении информации госзаказов, май 2012 г.http://zakupki.gov.ru.
9. Прейскурант на оказание медицинских услуг клиник Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова за 2012 г. http://www.mma.ru/service/.
10. О производстве и использовании валового внутреннего продукта (ВВП) за 2011 год. Федеральная служба государственной статистики, 2012 г. http://www.gks.ru/bgd/free/b04_03/Isswww.exe/Stg/d03/68.htm.
11. SuhrckeM., McKee M., Rocco L. Европейская Обсерватория по системам и политике здравоохранения Инвестиции в здоровье: ключевое условие успешного экономического развития Восточной Европы и Центральной Азии. Всемирная организация здравоохранения от имени Европейской обсерватории по системам и политике здравоохранения. 2008. – 274 с.
12. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Сборник материалов Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий - ФармМедОбращение-2008», г. Москва, 2008.
13. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т. Определение «порога общества платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ». // Фармакоэкономика, №1, Том 4, 2011 г. стр. 7-12.
14. Куликов А.Ю. Практические аспекты оценки качества жизни. Доклад на V конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ», 1-2 марта 2011 года, г. Самара.
15. Закон Российской Федерации от 9 июня 1993 г. N 5142-I «О донорстве крови и её компонентов».
16. Жибурт Е.Б., Клюева Е.А., Губанова М.Н., Караваев А.В., Шестаков Е.А. Негосударственные поставки компонентов крови для переливания// Трансфузиология.- 2010.- Т.11, №2.- С. 23-27.
17. http://www.gov.karelia.ru/Regions/Otchet/segezha_doc08.html.