Адъювантная терапия рака молочной железы: оценка экономической эффективности применения летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации

Введение
Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. По данным IARC, в мире ежегодно регистрируют более 1 млн женщин с впервые выявленным РМЖ и каждый год более 600 тыс. больных погибают от РМЖ [15]. Аналогичная тенденция наблюдается в Европе: ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев РМЖ, от которого умирают около 60 тыс. больных [11].
В Российской Федерации, по данным Госкомстата, за последние годы также наблюдается рост заболеваемости РМЖ. Так, в 2005 году число женщин с впервые установленным диагнозом РМЖ составило 49500 (61,1 на 100 тыс. женского населения), причем пик заболеваемости приходится на наиболее социально активный возраст (40–60 лет) [21].
Среди женщин с впервые выявленным РМЖ более чем в 60% диагносцируют I–II стадии заболевания [22]. Преобладающее большинство этих больных после завершения хирургического этапа лечения нуждается в проведении адъювантной лекарственной терапии. Одними из основных критериев выбора метода лекарственной терапии (использование цитостатиков, средств гормонотерапии и трастузумаба) служит наличие или отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her2–new в ткани опухоли, а также состояние менструальной функции у женщины. Пере­численные факторы являются не только прогностическими, но и предсказательными в отношении чувствительности опухолевых клеток к тому или иному виду лечения (и, в частности, гормонотерапии).
До настоящего времени ингибиторы ароматазы третьего поколения служат краеугольным камнем гормонотерапии метастатического рака молочной железы, а сегодня все шире используются для проведения адъю­вантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в менопаузе. Последнее стало возможным после анализа результатов трех крупных рандомизированных исследований, показавших, что ис­пользование ингибиторов/инактиваторов ароматазы третьего поколения (анастрозола, летрозола, экзаместана в монорежиме или последовательно) после завершения 2–5 лет терапии тамоксифеном увеличивает длительность безрецидивного периода в сравнении с использованием тамоксифена [1,4,16].
Полученные данные кардинально изменили подходы к адъювантной гормонотерапии больных раком молочной железы в менопаузе.
Современные принципы адъювантной гормонотерапии больных РМЖ были сформулированы на совещании экспертов, состоявшемся в марте 2007 года в St. Gallen. А именно:
• адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет в настоящее время не является «золотым стандартом»;
• альтернатива тамоксифену – использование ингибиторов ароматазы;
• оптимальная длительность адъювантной терапии составляет 5–10 лет;
• назначение цитостатиков и гормонотерапии должно осуществляться последовательно [9].
Тем не менее в различных странах мира, в том числе Российской Федерации, в рекомендациях по проведению адъювантной гормонотерапии больным гормоночувствительным РМЖ в менопаузе по–прежнему присутствует тамоксифен [25].
Изменение ранее существовавшей клинической практики проведения адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе вызвало целый ряд вопросов у клиницистов:
• Какому из препаратов отдать предпочтение?
• В каком режиме рекомендовать проведение адъю­вантной терапии:
– монотерапия ингибиторами ароматазы?
– последовательное назначение ингибиторов ароматазы после завершения 2–3 лет терапии тамоксифеном?
– или же назначение ингибиторов ароматазы последовательно после завершения 5 лет терапии тамоксифеном?
• И, наконец, отличаются ли различные ингибиторы ароматазы по показателям эффективности и безопасности? Имеется ли между ними сходство и различие?
Очевидно, что для окончательного суждения о преимуществах или недостатках того или иного препарата и режиме его назначения, эффективности и безопасности терапии, сходстве и различиях между ингибито­ра­ми/ин­активаторами ароматазы необходимы дальнейшие, многолетние исследования. На основании информации, доступной сегодня, ответа на большинство из этих вопросов пока нет.
В сложившейся ситуации любое различие, в том числе по показателю «стоимость/эффективность»;, мо­жет оказаться существенным аргументом в пользу вы-бора того или иного лекарственного препарата и режима его назначения. Поскольку даже при условии сходной розничной цены ингибиторов/инактиваторов ароматазы и равной противоопухолевой эффективности, различные режимы терапии могут отличаться между собой по показателю «стоимость/эффективность»;.
Теоретически можно предположить, что любой из препаратов равно эффективен в режиме адъювантной терапии при гормоночувствительном РМЖ, любой режим терапии (моно или последовательно) в равной мере снижает абсолютный риск рецидива и риск смерти, и нет различий в побочных эффектах между лекарственными препаратами.
Если обратиться к результатам ранее завершенных исследований, нестероидные ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол и летрозол) и стероидный инактиватор (экзаместан) снижают уровень эстрогенов в сыворотке крови более чем на 98%, причем наибольшей активностью из них обладает летрозол [8,26].
Наиболее крупное клиническое исследование, в котором предпринята попытка ответить на вопрос, является ли использование летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии у женщин с гормоночувствительным РМЖ в менопаузе эффективной альтернативой тамоксифену – исследование BIG 1–98 [16]. Это клиническое исследование проведено в соответствии с принципами доказательной медицины (рандомизированное, многоцентровое, с использованием двойного слепого метода и значительным числом клинических наблюдений). Характеристики пациенток, принявших участие в этом исследовании, репрезентативны примерно для 2/3 больных РМЖ, что позволяет рассматривать его результаты как доказательные.
Основной целью исследования BIG 1–98 являлась оценка безрецидивной выживаемости, определенной как время от момента рандомизации до возникновения любого из следующих событий: рецидив в той же молочной железе; рецидив в области послеоперационного рубца на грудной стенке; метастазы в региональные лимфатические узлы (внутримаммарные, аксилярные); отдаленные метастазы (включая ипсилатеральные надключичные); выявление инвазивного рака в другой молочной железе; развитие других злокачественных опухолей; смерти, без предшествующего события, обусловленного злокачественной опухолью.
Вторичными целями исследования являлись оценка: общей выживаемости; выживаемости без симптомов проявления болезни; выживаемости в группе больных с отдаленными метастазами (исключены больные с локальными и регионарными рецидивами, контрлатеральным РМЖ); времени до развития отдаленных метастазов (исключены больные с локальным рецидивом и другими злокачественными опухолями); безопасности терапии; выживаемости без отдаленных метастазов.
Сравнительный анализ результатов исследования BIG 1–98 (n=8010; медиана наблюдения – 51 месяц) свидетельствует о высокой эффективности летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии ЭР–пози­тивного РМЖ у женщин в менопаузе [2]. У больных, получавших в ранней адъювантной терапии летрозол, снижение относительного риска рецидива составило 18% (hazard ratio: 0,82, 95% CI: 0,71–0,95, р=0,007). Безрецидивная (бессобытийная) выживаемость при терапии летрозолом была существенно выше (84,0%), чем при назначении тамоксифена (81,1%) (рис. 1). Отличалась и частота событий, обусловленных заболеванием, в лечебных группах. Так, число неудач терапии (352) при использовании летрозола было на 3,4% меньше, чем в группе тамоксифена (418) (р=0,0002). Лечение летрозолом позволило сохранить жизнь бо?льшему числу больных РМЖ: 194 (7,9%) летальных исхода в группе летрозола и 211 (8,6%) – в группе тамоксифена (различие – 17 ле­таль­ных исходов) [2, 7].
В другом крупном исследовании ATAC в аналогичной группе больных соответствующие показатели были хуже (296 летальных исходов в группе анастрозола, 301 – в группе тамоксифена, различие – 5 летальных исходов) [1].
Если и далее сравнивать результаты исследования BIG 1–98 с результатами исследования ATAC (n=6241; медиана наблюдения 68 месяцев), в котором в ранней адъювантной терапии гормоночувствительного РМЖ у женщин в менопаузе использовали анастрозол, то становится очевидно, что летрозол (Фемара) превосходит анастрозол по нескольким показателям, особенно в отношении снижения риска развития отдаленных метастазов, которые, как известно, являются основной причиной смерти больных РМЖ.
При назначении в ранней адъювантной терапии у больных РМЖ летрозол (Фемара) превосходил тамоксифен по времени до развития отдаленных метастазов (hazard ratio: 0,81, р=0,03) и времени до развития рецидива (hazard ratio: 0,78). У больных, получавших в ранней адъювантной терапии летрозол, риск развития отдаленных метастазов снижался на 27%, по сравнению с тамоксифеном. В исследовании ATAC, при использовании анастрозола риск рецидива был ниже на 17%, а риск развития отдаленных метастазов на 16%. При оценке общей выживаемости в исследовании BIG 1–98 снижение риска смерти достигает 9% (Hazrad ratio = 0,91), что втрое превышает аналогичный показатель в исследовании ATAC (3%) [3,10,17].
Анализ в подгруппах (медиана наблюдения – 51 ме­сяц) позволил также установить преимущество использования в ранней адъювантной терапии летрозола, поскольку его эффективность была выше эффективности тамоксифена (рис. 2).
Важно, что использование летрозола у больных РМЖ с метастазами в лимфатические узлы, относящихся к группе высокого риска развития рецидива заболевания, позволило существенно (на 29%) увеличить безрецидивную выживаемость (hazard ratio: 0,77, 95%CI: 0,64–0,92, р=0,004) в сравнении с группой пациенток, получавших тамоксифен. В то же время летрозол был эффективен и при отсутствии метастазов в лимфатические узлы: достигнуто снижение риска развития рецидива на 12% (hazard ratio: 0,88, 95%CI: 0,70–1,10, р=0,26). Кроме того, летрозол более эффективно предупреждал развитие рецидива у больных, ранее получавших химиотерапию (hazard ratio: 0,74, 95%CI: 0,56–0,97, р=0,03) (табл. 1).
Результаты исследования BIG 1–98 при использовании Фемары и тамоксифена в ранней адъювантной терапии РМЖ представлены в таблице 2 [2,3].
Таким образом, анализ результатов исследования BIG 1–98 свидетельствует о преимуществах назначения в ранней адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе летрозола (Фемара) по показателям эффективности терапии: безрецидивной (бессобытийной) выживаемости, времени до развития отдаленных метастазов, особенно в группе больных с высоким риском развития рецидива (с метастазами в лимфатические узлы) и/или ранее получавших химиотерапию.
Экономическая целесообразность назначения летрозола у больных РМЖ в менопаузе в ранней адъювантной терапии вместо тамоксифена подтверждена в исследованиях, проведенных в различных странах. Однако исследований по фармакоэкономической целесообразности использования летрозола (Фемара) у больных РМЖ в менопаузе в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации не проводилось.
Клинико–экономический анализ
Методика исследования. Настоящее сравнительное исследование предпринято для оценки фармако­экономической целесообразности использования летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии эстрогенпозитивного РМЖ в Россий­ской Федерации. Для сравнительной оценки экономической целесообразности использования в ранней адъювантной терапии у больных раком молочной железы в менопаузе летрозола (Фемара) в исследовании была предусмотрена оценка коэффициента «стои­мость–эф­фек­тивность» (CER). Полученные данные анализировали в сравнении с аналогичным показателем, рассчитанным для тамоксифена в аналогичной группе больных. В Российской Федерации в качестве сравниваемой конечной оценочной стоимости коэффициента «стоимость–эффек­тивность» используют трехкратную величину валового внутреннего продукта на душу населения Российской Федерации. В настоящей работе использована величина валового внутреннего продукта за предшествовавший исследованию 2006 год. Экономическую оценку затрат выражали в рублях. На момент выполнения расчетов в исследовании курс доллара США составил 25,7 рублей/$.
Для построения фармакоэкономической модели были использованы данные, полученные в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании BIG 1–98, обсуждавшиеся выше. Потребность в хирургическом лечении, лучевой и лекарственной терапии (цитостатики) при развитии рецидива или метастазов рассчитана на основании результатов упомянутого исследования (табл. 2) [2].
В исследовании BIG 1–98, и соответственно фармакологической модели настоящего исследования, медиана длительности адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном у больных РМЖ составила 51 месяц (4,25 года).
Для проведения клинико–экономического анализа разработана модель (алгоритм) принятия возможных решений при развитии рецидива заболевания (рис. 3).
Вероятность развития различных исходов у больных РМЖ во время адъювантной терапии (медиана наблюдения – 51 месяц) была линейно экстраполирована из исследования BIG 1–98 и предусматривала развитие любого из событий, оцениваемых в исследовании BIG 1–98 и обсужденных в настоящей работе выше.
Данные проанализированы для подсчета затрат. Расчет стоимости проводили в два этапа: идентификация ресурсов, используемых в исследовании; соотнесение ресурсов, используемых в исследовании к единице затрат в Российской Федерации.
Источники затрат линейно экстраполированы из исследования BIG 1–98 и, в национальной системе здравоохранения, рассчитаны с учетом «Стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы» [25]. Затраты на лечение РМЖ сгруппированы следующим образом: лечение оцениваемыми препаратами; лечение рецидива – хирургическое лечение; химиотерапия; лучевая терапия; гормонотерапия, летальный исход.
Фармакоэкономический анализ предусматривал учет прямых медицинских затрат на адъювантное лечение больных РМЖ и возможных прямых медицинских расходов на лечение рецидивов РМЖ, а дизайн исследования – использование статистических данных и модельных расчетов.
Результаты
После анализа данных исследования BIG 1–98, на основании усредненных розничных цен на лекарственные средства в аптеках города Москвы (по состоянию на 24.04.2007 г.) и прейскуранта на платные медицинские услуги в учреждениях здравоохранения Москвы и Санкт–Петербурга рассчитана средняя стоимость за­трат на адъювантную терапию Фемарой или тамоксифеном и затрат на лечение РМЖ в случае развития рецидива [20,23,24].
Стоимость сравниваемых лекарственных средств. Стоимость летрозола (Фемара) рассчитана на основании данных о розничной цене препарата, полученных при анализе предложений в сети аптек в городе Москве (103 аптеки) по состоянию на 24.04.2007 г. Аналогично рассчитана стоимость тамоксифена (г. Москва, 164 аптеки, также по состоянию на 24.04.2007 г.) [20]. На основании усредненных розничных цен рассчитана средняя стоимость препаратов, стоимость лечения в сутки и стоимость 51 месяца адъювантной терапии (табл. 3).
Стоимость медицинских услуг в случае развития рецидива рассчитана с учетом «Стандартов медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы» (табл. 4).
Сравнительный анализ стоимости ранней адъю­вантной терапии тамоксифеном и летрозолом (Фемара) у больных раком молочной железы. Стоимость ранней адъювантной терапии летрозолом (Фемара) и тамоксифеном при медиане наблюдения 51 месяц и затрат на отдельные виды медицинских услуг у больных РМЖ при развитии рецидива представлены в таблице 5.
Из анализа данных таблицы 5 следует, что использование в ранней адъювантной терапии Фемары при медиане наблюдения 51 месяц (4,25 года) позволяет снизить прямые затраты на наиболее ресурсоемкие услуги здравоохранения, а именно: хирургическое лечение рака молочной железы на 34%; лекарственную терапию (цитостатики) на 18%; лучевую терапию на 13%.
Коэффициент
«стоимость–эффективность»
В исследовании BIG 1–98 в группе больных РМЖ в менопаузе, получавших в ранней адъювантной терапии Фемару, неудач терапии было на 3,4% меньше, чем при терапии тамоксифеном [7]. Что, с учетом этого показателя, позволяет рассчитать коэффициент «стоимость–эффективность» достижения клинического эффекта (CER) для Фемары по формуле:
4,25-летняя стоимость лечения Фемарой 1 больной 406 669 руб.
CER = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– = ––––––––– = 419 246 руб.
Кумулятивная частота неудач 1 – 0,034
Согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) коэффициент «стоимость–эф­фек­тивность» (CER) приемлем, если он не превышает величины валового внутреннего продукта, рассчитанной на душу населения более чем в 3 раза. Такой метод лечения признается затратно–эффективным и его внедрение и финансирование одобряется правительством. Напротив, внедрение нового метода лечения считается неоправданным с экономической точки зрения, даже при наличии убедительных данных о его клинической эффективности и безопасности, если величина CER превышает величину валового внутреннего продукта, рассчитанную на душу населения более чем в 3 раза [19].
По данным Госкомстата Российской Федерации, объем величины валового внутреннего продукта в 2006 году составил 26 781,1 млрд. рублей при численности населения РФ 142,8 млн. человек, в среднем – 187 542 рубля на 1 человека, то есть 187 542 руб. х 3 = 562 628 руб. [21].
Таким образом, на основании данных настоящего фармакоэкономического исследования применение летрозола в ранней адъювантной терапии у больных с эстрогенпозитивным РМЖ в Российской Федерации эффективно и экономически обосновано.
Обсуждение полученных результатов
Анализу фармакоэкономической целесообразности использования в ранней адъювантной терапии РМЖ летрозола (Фемара) посвящено несколько исследований.
Karnon et al. (2005) в сравнительном аспекте оценивали эффективность и экономическую целесообразность использования Фемары (исследование BIG 1–98) или анастрозола (АТАС) в ранней адъювантной терапии РМЖ у женщин в менопаузе в Великобритании [13]. Для оценки использована экономическая модель Маркова, предусматривающая оценку стоимости добавленного года жизни (QALY = quality–adjusted life year) при лечении оцениваемыми препаратами. В исследовании установлено, что стоимость добавленного года жизни для Фемары – ?10,379 (95% CI: ?6,705–?23,574), что ниже стоимости добавленного года жизни для анастрозола – ?11,428 (95% CI: ?6,211–?48,795).
Если сравнивать 5–летнюю эффективность лечения в отношении снижения риска рецидива, обусловленного РМЖ, расчетная стоимость QALY в сравнении с тамоксифеном составила ?6,253 для Фемары и ?7,015 – для анастрозола.
В Великобритании метод лечения признается затратно–эффективным и его внедрение и финансирование одобряется правительством, если стоимость добавленного года жизни составляет ?20,000. Авторы исследования полагают, что в Великобритании использование Фемары в ранней адъювантной терапии у женщин в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ не только эффективно, но и экономически более оправдано, чем назначение анастрозола [13].
Delea et al. (2006) также оценивали экономическую эффективность использования тамоксифена, анастрозола и летрозола в ранней адъювантной терапии РМЖ. Для анализа эффективности авторы использовали данные популяционных исследований в США (тамоксифен в сравнении с плацебо) и результаты исследований ATAC (анастрозол в сравнении с тамоксифеном) и BIG 1–98 (летрозол в сравнении с тамоксифеном). Для расчета стоимости добавленного года жизни QALY, с учетом данных о вероятности развития рецидива и побочных эффектов, использована модель Маркова. Стоимость добавленного года жизни (QALY) для Фемары была ниже –$33,536 (95% CI: $20,409 – $70,566), чем для анастрозола – $38,967 (95% CI: $23,826 – $81,904). Авторы полагают, что в США использование Фемары в ранней адъювантной терапии у женщин в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ эффективно и экономически более предпочтительно, чем анастрозола ($9647 и $10190 – соответственно 0,29 против 0,26) [6].
По данным канадских исследователей, стоимость QALY при адъювантной терапии Фемарой у больных РМЖ в менопаузе составила $36,807. В Канаде использование метода лечения считается экономически обоснованным, если стоимость QALY составляет $50,000 – $100,000.
Таким образом, по данным всех зарубежных исследователей, стоимость добавленного года жизни (QALY) для Фемары меньше, чем для анастрозола и составляет – $36,807(Канада), ?10,379 и ?11,428 для летрозола и анастрозола, соответственно (UK), в США для летрозола – $33,536 (95% CI: $20,409 – $70,566), для анастрозола – $38,967 (95% CI: $23,826 – $81,904). Причем согласно обзору (Early Adjuvant Breast cancer review, 2006, NICE) эффективность летрозола в сравнении с анастрозолом выше, и его использование экономически более выгодно [5,12].
В настоящем фармакоэкономическом исследовании в Российской Федерации применение летрозола в ранней адъювантной терапии у больных гормоночувствительным РМЖ экономически обосновано, что находится в соответствии с мнением исследователей различных стран, включая США, Вели­ко­британию, Канаду.
Заключение
Развитие отдаленных метастазов – наиболее частая причина смерти больных РМЖ, которая ассоциируется с существенным увеличением стоимости лечения заболевания. Как упоминалось выше, пик прогрессирования у больных раком молочной железы приходится на первые 2–3 года после хирургического лечения, причем относительный риск смерти достоверно возрастает при выявлении рака в другой молочной железе (р=0,01), регионарного рецидива (р<0,001), отдаленных метастазов (р<0,001). С экономической точки зрения развитие отдаленных метастазов влечет существенное увеличение затраты на лечение. Так, по данным зарубежных исследователей, стоимость добавленного года жизни при отсутствии рецидива составляет 39000$, при развитии контрлатерального РМЖ – 59000$, регионарных метастазов – 69000$, отдаленных метастазов – 90000$ [14].
Летрозол (Фемара) при использовании в режиме ранней адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе превосходит эффективность тамоксифена по безрецидивной выживаемости, частоте развития рецидивов (3,4%), времени до развития отдаленных метастазов, особенно у больных, относящихся к группе высокого риска. Применение Фемары позволяет снизить экономические затраты на наиболее ресурсоемкие и экономически затратные методы лечения рецидивов и метастазов РМЖ, а именно:
• хирургическое лечение – на 34%;
• лекарственную терапию (цитостатики) – на 18%;
• лучевую терапию – на 13%.
Таким образом, использование Фемары в ранней адъювантной терапии гормоночувствительного РМЖ у женщин в менопаузе в Российской Федерации является высокоэффективным, безопасным и экономически оправданным методом лечения, поскольку коэффициент «стоимость–эффективность» при назначении Фе­мары на 25,5% меньше, чем трехкратное значение величины валового внутреннего продукта на душу населения.
В современной адъювантной терапии гормоночувствительного РМЖ летрозол (Фемара) – препарат предпочтительного выбора для проведения ранней адъювантной терапии, особенно у женщин с высоким риском развития рецидива (при наличии метастазов в лимфатические узлы и/или ранее получавших химиотерапию).
Включение летрозола (Фемары) в различные режимы адъювантной терапии РМЖ обосновано как с клинической, так и с экономической точек зрения. Превосходя тамоксифен по эффективности, Фемара позволяет снизить не только прямые расходы на лечение рецидивов (наиболее затратные и ресурсоемкие услуги здравоохранения) но и, кроме того, избежать существенных затрат на госпитализацию больных для проведения хирургического, цитостатического и/или лучевого лечения.

Литература
1. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005, 365, 60–62.
2. Coates A.S., Keshavian A., Thurlimann B. et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine–responsive early breast cancer: update of study BIG 1–98 // J Clin Oncol. 2007; 25:486–492.
3. Coates AS et al. Presented at: ESMO 2006, Istanbul, Turkey. Abstract 241O.
4. Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, et al. The Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease–free after two to three years of tamoxifen–updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 2004, 88(1), abstr 3.
5. Delea et al. Ann Oncol. 2006;17 (suppl 9):ix107. Abstract 296P.
6. Delea et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):574s. Abstract 10577.
7. Forbes J.F. Data Presented at the 2005 annual Meeting of the American Society of Clinical oncology (ASCO). Orlando, FL, USA, 2005.
8. Geisler et al. J Clin Oncol. 2002; 20:751–757.
9. Goldhirsch A et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007.
10. Howell et al. Lancet. 2005;365:1225–1226.
11. Imai H., Kuroi K., Ohsumi S. et al. Economic evaluation of the prevention and treatment of breast cancer–present status and open issues // Brest Cancer. – 2007; 14 (1): 81–87.
12. Karnon et al. Ann Oncol. 2006;17(suppl 9):ix109. Abstract 295P.
13. Karnon et al. ECCO, 2005. Abstract 341.
14. Lamerato et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88(suppl 1):S104. Abstract 2084.
15. Stewart B., Klrihus P.(2003) World Health Organisation. World Cancer Report. International Agency on Research for Cancer/ IARC Press, Lion,p.p.188–190.
16. Thurlimann BJ, Keshaviah A, Mouridsen H, et al. Letrozole versus Tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor–positive breast cancer. BIG 1–98: a prospective randomised double–blind phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 2005, abstr 511.
17. Thurlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747–2757.
18. Update of continuous therapy arms of BIG 1–98 из презентации Alan S. Coates MD for the BIG 1–98 Collaborative Group.
19. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva: WHO, 2001.
20. www.medlux.ru, по состоянию на 24.04.2007.
21. Госкомстат РФ, 2006 г. www.gks.ru/wps/portal.
22. Злокачественные новообразования в России в 2005 году. Под ред. В.И. Чиссова. ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава, 2007.
23. Прейскурант на медицинские услуги ГКБ им. Боткина, г. Москва, 2007.
24. Прейскурант на медицинские услуги ЦНИИРИ, г. Санкт–Петербург, 2007.
25. Стандарт медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы. Утв. приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 1 декабря 2005г. N 744.
26. Miller WR. Biological rationale for endocrine therapy in breast cancer. Best Pract and Res 2004, 18; 1:32.