Вакцина против ВПЧ-16/18 с адъювантом AS04 обладает перекрестной эффективностью и безопасна в применении

Вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) в настоящее время используется более чем в 100 странах мира. Широко используются национальные и региональные программы вакцинации девочек – подростков, а в ряде стран охватывающие возрастные группы до 18 лет и старше. Для вакцины против ВПЧ 16/18 серотипов используется адъювант AS04, усиливающий иммуногенность препарата. В настоящем исследовании представлен окончательный анализ использования вакцины, обобщающий данные трехлетнего динамического наблюдения. При оценке промежуточных результатов установлено, что вакцина обладает клинической эффективностью не только в отношении хронической персистирующей ВПЧ – инфекции, но и внутриэпителиальной шеечной неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia; CIN) стадии 2 (CIN2+), и выше, связанной с ВПЧ – 16/18 серотипов. Потенциальное влияние вакцины против ВПЧ – 16/18 с адъювантом AS04 оценено при обследовании большой популяции молодых женщин, живущих регулярной половой жизнью, у части которых на момент включения в исследование имелись признаки существующей, либо ранее перенесенной ВПЧ – инфекции. Дополнительный анализ выполнен в подгруппе пациенток, у которых не установлено инфицирование 14 серотипами ВПЧ на момент включения в исследование, что характерно для девочек – подростков, не имевших половых контактов (основная группа населения, подлежащая плановой вакцинации).

Методы и ход исследования.
C мая 2004 г. по июнь 2005 г. в исследование включались здоровые женщины в возрасте от 15 до 25 лет на момент введения первой дозы вакцины. Исследование проводилось на базе 135 медицинских центров, расположенных в 14 странах на нескольких континентах. Условиями для включения в исследование было наличие не более 6 половых партнеров до начала исследования, согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода вакцинации и отсутствие визуальных изменений со стороны шейки матки. Пациентки исключались, если в анамнезе выполнялась кольпоскопия, если они были беременными или кормящими, или имели хронические аутоиммунные заболевания либо иммунодефицит. Включение в исследование осуществлялось независимо от результатов определения ДНК ВПЧ, результатов серологических тестов на ВПЧ и цитологического исследования.

Во всех наблюдениях получено письменное информированное согласие на участие в исследовании каждой пациентки и/или ее родителей. Протоколы и другие материалы исследования были одобрены независимыми этическими комитетами и университетскими наблюдательными советами.

По своему дизайну исследование оставалось двойным – слепым и заключалось в динамическом наблюдении за пациентками в течение 48 месяцев после первой иммунизации. Отобранные пациентки распределялись методом случайной выборки в соотношении 1:1 на две группы: в основной – пациентки получали вакцину против ВПЧ – 16/18 с адъювантом AS04 (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium), в контрольной – вакцину против гепатита А (GlaxoSmithKline Biologicals). Иммунизация осуществлялась троекратн: первичная, а затем – через 1 и 6 месяцев. Внешне обе вакцины выглядели практически идентично и поставлялись в виде заполненных в промышленных условиях шприцов одноразового использования.

Основная цель – оценка влияния адъювантной вакцины на риск развития CIN2+, связанной с инфекцией ВПЧ 16 и 18 серотипов, у пациенток с отрицательными результатами серологических тестов на момент включения в исследование, а также с отрицательными результатами определения ДНК вирусов на момент включения в исследование и через 6 месяцев от начала динамического наблюдения. Дополнительно оценивалась эффективность вакцины через 6 и 12 месяцев в отношении персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ – 16/18 и другими онкогенными штаммами вируса, эффективность в отношении CIN, вызванной ВПЧ – 16/18 и другими штаммами, эффективность в отношении профилактики CIN независимо от наличия ДНК вируса, частота применения кольпоскопии и хирургических вмешательств на шейке матки. Одновременно исследовались иммуногенность и безопасность использования вакцины.

Материал с шейки матки отбирался у всех пациенток каждые 6 месяцев с целью определения типа ДНК ВПЧ. Гинекологическое обследование и цитологическое исследование проводились каждые 12 месяцев. С помощью коммерческих тест – систем осуществлялось определение в цитологическом и биопсийном материале ДНК 14 онкогенных серотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68).

Конечный оцениваемый результат, - наличие CIN2+ и CIN3+, включал все случаи гистологически верифицированного процесса. К CIN2+ относили все случаи CIN2, CIN3, аденокарциномы in situ, и инвазивного рака. К CIN3+ относили все наблюдения CIN3, аденокарциномы in situ, и инвазивного рака. Все зарегистрированные случаи CIN оценивались коллегиально.

У всех пациенток отбирались пробы крови при включении в исследование, на 7 и 24 месяцах наблюдения с целью определения антител к ВПЧ – 16/18. В отдельных случаях пробы крови отбирались на 6, 12, 36 и 48 месяцы от начала исследования. Определение специфических антител осуществлялось твердофазным иммуноферментным методом.

При оценке безопасности вакцины учитывались выраженные побочные осложнения, вновь выявленные хронические заболевания, включая аутоиммунные процессы, развитие значимых клинических симптомов, наступление беременности и ее исходы. Непосредственно осложнения на введение вакцины описаны в предыдущих публикациях, в которых отражены промежуточные результаты исследования.
Все женщины, включенные в исследование, условно распределены на несколько когорт, в которых впоследствии выполнялся анализ. В общую когорту вакцинированных (ОВК) включены все пациентки, у которых выполнена минимум одна инъекция вакцины и зарегистрированы минимальные сведения для оценки эффективности препарата. ОВК отражает популяцию женщин молодого возраста в целом, включая живущих регулярной половой жизнью. В данную когорту были включены различные пациентки, в том числе с наличием ВПЧ – инфекции в анамнезе либо на момент начала исследования, а также с патологическими результатами исследования цитологического мазка. Общая когорта вакцинированных, в которой проводился более точный анализ эффективности использования вакцины (ОВК-Э), выделена на основании следующих критериев: все включенные пациентки получили минимум одну дозу препарата, при исходном цитологическом исследовании не обнаружено изменений либо выявлен патологический процесс легкой степени (отсутствие изменений, наличие атипических ороговевающих клеток, незначительные проявления внутриэпителиального процесса) и зарегистрированы сведения, позволяющие оценить эффективность использования вакцины. Пациентки, наблюдение за которыми осуществлялось в полном соответствии с протоколом исследования, то есть получившие все три дозы вакцины, имевшие при включении в исследование нормальные результаты цитологического исследования либо незначительные изменения, и прошедшие все необходимые обследования в процессе исследования, включены в когорту, соответствующую протоколу, в которой выполнен анализ эффективности вакцины (КСП-Э). Общая потенциально неинфицированная вакцинированная когорта (ОВК-Н) включала пациенток, получивших минимум одну дозу вакцины и не имевших опыта половых контактов.

Результаты.
В общую когорту вакцинированных (получивших минимум одну дозу вакцины с последующей оценкой ее эффективности) включено 18644 пациентки (когорта ОВК). Когорта ОВК-Э составила 18 525 (99% от ОВК), когорта КСП-Э  - 16162 (87% от ОВК) и когорта ОВК-Н – 11641 (62% от ОВК). У сравнительно большого количества пациенток на момент включения в исследование (n=4828; 26%) отмечены признаки ранее перенесенной либо существующей инфекции ВПЧ – 16 либо ВПЧ – 18, однако, только у 98 (<1%) получены положительные результаты ДНК – теста на оба серотипа вируса.

Средняя продолжительность динамического наблюдения за пациентками составила для КСП-Э 34,9±6,4 месяца, для ОВК-Э – 39,4±9,5 месяцев.

В КСП-Э идентифицировано 60 случаев CIN2+, причем в 33 из них (55%) установлено наличие ДНК других типов ВПЧ помимо ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Зарегистрирована высокая эффективность вакцины в отношении CIN2+ среди пациенток КСП-Э при развитии процесса, связанного как с каждым из типов вируса, так и при комбинации ВПЧ-16/18. С учетом конкретных типов вируса эффективность вакцины составила 98,1%, (96,1% доверительный интервал [ДИ] – 88,4 – 100; р<0,0001) в отношении комбинации ВПЧ-16/18, 100% (96,1%ДИ – 91,0 – 100; р<0,0001) в отношении ВПЧ-16 и 92,3% (96,1%ДИ – 45,7 – 99; р=0,0009) в отношении ВПЧ-18.

Аналогичные значения получены в когорте ОВК-Э.

В 12 случаях CIN3+ в клеточном материале было установлено наличие ДНК ВПЧ-16/18, в том числе – 3 наблюдения аденокарциномы in situ, но не зарегистрировано случаев инвазивного рака. Данные 12 наблюдений установлены среди 60 пациенток с наличием CIN2+, причем 2 из 12 наблюдений – зарегистрировано в основной, и 10 – в контрольной группах. Исследователи определили, что эффективность вакцины против CIN3+ составила 33,4% (95% ДИ 9,1-51,5) в ОВК и 87,0% (95% ДИ 54,9-97,7) в ОВК-Н. Для CIN2+ эффективность в ОВК и ОВК-Н составила соответственно 33,4% (95% ДИ 9,1- 51,5) и 70,2% (95% ДИ 54,7-80,9).

Анализ КСП-Э когорты также показал высокую эффективности вакцины в отношении предотвращения персистирующей ВПЧ-16/18 инфекции: 93,8% (96,1%ДИ – 91,0 – 95,9; р<0,0001) в отношении персистенции в течение 6 месяцев и 91,2% (96,1%ДИ – 85,9 – 94,8 р<0,0001) в отношении персистенции в течение 12 месяцев.

Эффективность вакцины в отношении связанной с ВПЧ-16/18 CIN2+ у пациенток в ОВК – когорте, имевших на момент включения в исследование положительные результаты тестов на ДНК вируса, независимо от серологического статуса, составила 5,8% (96,1%ДИ – -34,1 – 33,9; р=0,7251). При условии наличия ДНК вируса и отрицательных результатов серологических тестов на момент включения в исследование эффективность вакцины составила в ОВК 35,2% (96,1%ДИ – -22,2 – 66,3; р=0,1374). Среди женщин с исходными положительными результатами определения ДНК вируса в  мазке и положительными результатами серологических тестов количество случаев CIN2+ было недостоверно больше среди пациенток, которым вводилась вакцина, в сравнении с контрольной группой – соответственно 53 из 333 (15,9%) и 44 из 307 (14,3%);  эффективность вакцины -13,8% (96,1%ДИ – -77,6 – 26,7; р=0,5835). Полученные результаты могут быть объяснены исключительно различиями в количестве цитологических изменений, установленных в данных подгруппах на момент включения в исследование (155 пациенток в группе, получавшей вакцину, и 131 – в контрольной группе). Примечательно, что повышенный риск развития CIN2+ среди вакцинированных пациенток, имевших на момент включения в исследование положительные результаты определения ДНК ВПЧ-16/18 и серологических тестов, зарегистрирован также и при клиническом испытании лицензированной четырехвалентной ВПЧ – вакцины, однако, обнаруженные различия также оказались статистически незначимыми.

Перекрестный защитный эффект для других типов ВПЧ исследовался в отношении персистирующей инфекции и развития CIN2+. При проведении данного анализа учитывались пациентки с отрицательными результатами определения ДНК ВПЧ на момент включения в исследование и на 6 месяце динамического наблюдения независимо от данных серологического тестирования. Достоверная эффективность вакцины обнаружена для ВПЧ-31 в отношении персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев, а также CIN2+ во всех трех когортах – ОВК, ОВК-Э и КСП-Э. Для ВПЧ-45 перекрестная эффективность вакцины обнаружена в отношении персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев также во всех трех когортах. В КСП-Э – когорте не зарегистрировано наблюдений CIN2+, при которых в клеточном материале было установлено наличие ДНК ВПЧ-45. Однако, в контрольной группе зарегистрировано только 4 наблюдения развития патологического процесса, вследствие чего достоверно оценить влияние вакцины не удалось. Перекрестная эффективность вакцины обнаружена также для ВПЧ-33 в отношении персистенции инфекции в течение 6 месяцев (для всех трех когорт), в отношении персистенции инфекции в течение 12 месяцев (ОВК-Э и ОВК – когорты) и CIN2+ (ОВК-Э и ОВК – когорты).

Эффективность вакцины в отношении CIN2+ для комбинации пяти наиболее распространенных при инвазивном раке шейки матки онкогенных штаммов ВПЧ, отличных от 16 и 18 (в частности серотипы 31, 33, 45, 52 и 58), составила более 50% в КСП-Э – когорте (53,0%; 96,1%ДИ – 24,7 – 71,3%; р=0,0004). Эффективность вакцины в отношении CIN2+ для всех 14 онкогенных типов ВПЧ в целом составила более 60% (61,9%; 96,1%ДИ – 46,7 – 73,2; р<0,0001). После исключения из анализа типов ВПЧ-16/18 для оставшихся 12 онкогенных штаммов вируса эффективность вакцины также оказалась сравнительно высокой – более 50% (54%; 96,1%ДИ – 34,0 – 68,4; р<0,0001).

Вероятное влияние вакцинации на состояние здоровья населения в целом оценивалось в ОВК и ОВК-Н – когортах. Как о ОВК, так и в ОВК-Н максимальная эффективность вакцины зарегистрирована в отношении CIN2+, вызванной ВПЧ-16/18. В отношении CIN3+ эффективность вакцины составила 100% при сочетании процесса с инфекцией ВПЧ-16/18 и 87% - в случае обнаружения патологического процесса вне зависимости от штамма онкогенного вируса.

Более того, установлено, что вакцинация способствовала существенному снижению частоты использования кольпоскопии и инвазивных вмешательств в ОВК (соответственно, на 10,4%, 96,1%ДИ – 2,3 – 17,8; р=0,0055; и на 24,7%; 96,1%ДИ – 7,4 – 38,9; р=0,0035) и ОВК-Н (соответственно, на 26,3%, 96,1%ДИ – 14,7 – 36,4; р<0,0001; и на 68,8%; 96,1%ДИ – 50,0 – 81,2; р<0,0001).

Частота тяжелых побочных реакций, осложнений, развития хронических и аутоиммунных заболеваний была сопоставима в группах вмешательства и контроля. Не обнаружено достоверных различий по количеству наступивших в обеих группах беременностей и их исходам.

Вакцина показала высокую иммуногенность. Среди пациенток КСП – когорты, серонегативных на момент включения в исследование, на 7 месяце динамического наблюдения у 99,5% отмечена сероконверсия в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (857 из 861 для ВПЧ-16 и 919 из 924 для ВПЧ-18). На 36 месяце динамического наблюдения сероконверсия составила 100% для обоих типов вируса. Продукция антител к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 увеличивается на 7 месяце динамического наблюдения после вакцинации и достигает плато в период с 12 по 24 месяцы.

Выводы.
Вакцина против ВПЧ-16/18 типов с адъювантом AS04 обладает высокой эффективностью в отношении профилактики CIN2+, связанной с данными штаммами вируса. Кроме того, полученные результаты свидетельствуют о профилактической эффективности вакцины в отношении CIN3+, – предшественника инвазивного рака шейки матки. Кроме того, вакцина обладает перекрестной эффективностью в отношении онкогенных штаммов ВПЧ, отличных от 16 и 18 серотипов.

Примечательно, что в когортах ОВК и ОВК-Н  вакцинация приводила к достоверному снижению использования кольпоскопии и хирургических вмешательств на шейке матки, сопровождающихся удалением части органа. По мнению исследователей, последнее имеет огромное значение также в отношении последующего снижения частоты преждевременных родов и других осложнений гестационного процесса.
Одно из основных преимуществ настоящего исследования – большое количество обследованных и относительно длительное динамическое наблюдение. Кроме того, одно из преимуществ – включение в исследование пациенток из разных частей света – Северной и Южной Америки, Европы, стран Азии и Тихоокеанского бассейна. Также, включались пациентки с большим опытом сексуальных контактов, что не исключало наличия патологических результатов цитологического исследования, существующей либо ранее перенесенной ВПЧ – инфекции уже на момент начала исследования. Среди всех включенных в исследование пациенток зарегистрирован универсальный выраженный иммунный ответ на введение вакцины. Результаты, полученные в ОВК-Н – когорте свидетельствуют о максимальной эффективности вакцинации девочек – подростков до начала половых контактов.

С другой стороны, одно из ограничений исследования, по мнению авторов, – высокий процент пациенток (92%), получивших полный курс вакцинации, чего сложно добиться в клинической практике. Не исключено, что вследствие высокой эффективности вакцины в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 пациенткам основной группы реже выполнялась кольпоскопия как метод диагностики патологических процессов.

Безопасность ВПЧ-16/18 вакцины с адъювантом AS04 в целом сопоставима с вакциной, используемой в контрольной группе.

Авторы подчеркивают, что максимальная эффективность вакцины зарегистрирована в отношении 5 наиболее патогенных типов ВПЧ – 16 и 18, а также 31, 33 и 45, которые в сумме ассоциируются с развитием 82% случаев рака шейки матки. Кроме того, вакцинация способствует снижению частоты использования кольпоскопии и хирургического лечения, сопряженного с утратой части органа.

Paavonen J., Naud P., Salmeron J. et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18
AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA):final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301–14.

Источник: medmir.com