Усиление ингибиторов протеазы ритонавиром: используем ли мы оптимальные дозы?

В последние несколько лет ингибиторы протеазы (ИП) используются в так называемом усиленном виде, то есть для большей эффективности к тому или иному ИП добавляют ритонавир. Ритонавир является мощным ИП, однако его применение в полной терапевтической дозе (300–600 мг 2 раза в день) часто сопровождается серьезными побочными явлениями, прежде всего, со стороны ЖКТ и липидного профиля. По этой причине он больше не используется в качестве монотерапии. Его применяют в небольших дозах с другими ИП – его присутствие улучшает их фармакокинетику, либо повышая их уровень в крови, либо увеличивая период полураспада. Ритонавир назначается в сочетании со следующими препаратами: атазанавир (atazanavir), дарунавир (darunavir), фосампренавир (fosamprenavir), индинавир (indinavir), лопинавир (lopinavir), саквинавир (saquinavir) и типранавир (tipranavir).

Британские ученые провели метаанализ клинических исследований, изучавших фармакокинетику ИП в сочетании с различными дозами ритонавира. Их целью было определить оптимальные дозы ритонавира в таких сочетаниях.

Исследователи провели детальный поиск в Медлайне. Они отобрали 17 исследований фармакокинетики ИП в сочетании с различными дозами ритонавира. 5 исследований были посвящены сочетанию ритонавира с лопинавиром. 

Саквинавир/ритонавир
Рекомендованной дозой сочетания саквинавир/ритонавир является 1000/100 мг 2 раза в день (либо 1500/100 или 2000/100 раз в день). Во включенных в метаанализ исследованиях изучались дозы ритонавира от 100 до 400 мг. Исследователи определили, что 100 мг ритонавира так же эффективно улучшают фармакокинетику саквинавира, как и более высокие дозы.  Причем последнее исследование, проведенное в Таиланде, показало, что 50 мг ритонавира не уступают по эффективности 100 мг ритонавира в сочетании с 1500 мг саквинавира 1 раз в день.

Фосампренавир/ритонавир
Исследователи обнаружили, что 100 мг ритонавира так же эффективны как и 200 мг ритонавира в сочетании с фосампренавиром в дозе 700 мг 2 раза в день.

Дарунавир/ритонавир
Рекомендованной дозой сочетания дарунавир/ритонавир является 800/100 раз в день и 600/100 мг 2 раза в день Исследования показали, что ритонавир значительно увеличивает период полураспада дарунавира, и что более высокие дозы ритонавира (200 мг по сравнению со 100 мг) не приводят к большей эффективности данного сочетания препаратов.

Атазанавир/ритонавир
Рекомендованной дозой для данного сочетания является 300/100 мг раз в день. Только одно исследование изучало фармакокинетику данного сочетания препаратов в зависимости от дозы ритонавира. Оно не показало преимущества 200 мг ритонавира перед 100 мг.

Индинавир/ритонавр
Исследователи определили, что более высокие дозы ритонавира значительно более эффективно улучшали фармакокинетику ритонавира. Сравнивались следующие дозы препаратов: 800/100 мг 2 раза в день, 800/200 мг 2 раза в день, 400/400 мг 2 раза в день. Однако дозы, превышающие 100 мг ритонавира за один прием, значительно чаще вызывали побочные явления.

Типранавир/ритонавир
Рекомендованной дозой является 500/100 мг 2 раза в день. Исследования показали, что 200 мг ритонавира значительно более эффективно улучшали фармакокинетику типранавира.

Лопинавир/ритонавир
Рекомендованной дозой является 400/100 мг 2 раза в день. Ритонавир в 10 раз увеличивает максимальную концентрацию лопинавира в крови , а также снижает его период полураспада. Данному сочетанию препаратов были посвящены 5 исследований. Одно из них показало, что 200 мг лопинавира в сочетании со 150 мг ритонавира имеют сходные фармакокинетические показатели с лопинавиром в дозе 400 мг в сочетании со 100 мг ритонавира.

В целом саквинавир, фосампренавир и дарунавир в равной мере усиливались ритонавиром в более низких (50–100 мг) и в более высоких дозах. Во взаимодействии ритонавира с индинавиром, типранавиром и лопинавиром наблюдался дозозависимый эффект, то есть более высокие дозы ритонавира более эффективно усиливали перечисленные препараты. В свою очередь, атазанавир и индинавир повышали концентрацию ритонавира в крови на 69–72%, в то время как саквинавир не оказывал влияния на ритонавир, а дарунавир, лопинавир, типранавир и фосампренавир снижали концентрацию ритонавира в крови.

Выводы.
Авторы считают, что результаты метаанализа позволяют говорить о целесообразности проведения исследования, которое изучило бы возможность применения низкой (50 мг) дозы ритонавира в сочетании с саквинавиром, фосампренавиром и дарунавиром. С другой стороны, использование сочетания лопинавир/ритонавир в дозе 200/150 мг может значительно снизить стоимость терапии и также заслуживает дополнительного изучения. Они считают, что сама концепция фармакокинетического усиления одного антиретровирусного препарата другим очень удачна и может найти свое продолжение в других сочетаниях препататов.

Andrew Hill et al. How much ritonavir is needed to boost protease inhibitors? Systematic review of 17 dose-ranging pharmacokinetic trials.  AIDS. 2009 Oct 3. [Epub ahead of print].

Источник: medmir.com