Комбинированная терапия венетоклаксом и ритуксимабом пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

- У 83 %, а именно у 100 из 121 пациента отмечался негативный статус минимальной остаточной болезни (МОБ-негативный статус, uMRD) на фоне комбинированной терапии препаратами венетоклакс и ритуксимаб (n=194). МОБ-негативный статус, а также отсутствие признаков прогрессирования заболевания сохранялись через 13,8 месяца последующего наблюдения[1]

- Доля МОБ-негативных пациентов не зависела от наличия факторов риска, включая такие, как делеция 17p, мутации IgVH и TP531

Глобальная биофармацевтическая научно-исследовательская компания AbbVie объявила о представлении экспериментальных данных, полученных по результатам нового анализа частоты выявления негативного статуса минимальной остаточной болезни в рамках опорного исследования MURANO фазы III по применению препарата венетоклакс, первого в своем классе ингибитора антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2), в сочетании с ритуксимабом (режим VenR) для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). Из 121 пациента, которые достигли МОБ-негативного статуса (т. е. менее одной клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов по результатам стандартизированных анализов[2]) по окончании комбинированной терапии, 83% (n=100) сохраняли МОБ-негативный статус без признаков прогрессирования заболевания в течение 13,8 месяца (медиана; диапазон: 5,6–23,0 месяца) в дальнейшем. Эти результаты были представлены в ходе устного выступления на 23-м Ежегодном конгрессе Европейской ассоциации гематологов (EHA) в Стокгольме1. Исследованием и разработкой венетоклакса совместно занимаются компании AbbVie и Roche. Его коммерциализацию в США проводят совместно AbbVie и компания Genentech, входящая в Roche Group, за пределами США — компания AbbVie.

ХЛЛ — это медленно прогрессирующая форма лейкоза, или злокачественного заболевания крови, при которой в крови и костном мозге обнаруживается слишком много незрелых лимфоцитов (тип лейкоцитов)[3]. Негативный статус минимальной остаточной болезни является объективным показателем, который определяется как наличие менее одной клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов в крови или костном мозге после лечения2. Результаты проспективных клинических исследований демонстрируют, что достижение негативного статуса минимальной остаточной болезни, также известного как МОБ-негативный статус, может иметь значение для продолжительности ответа на терапию и выживаемости[4].

«Проведенный анализ данных по МОБ-статусу по результатам анализа периферической крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые принимали венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, показал высокую частоту достижения МОБ-негативного статуса и возможность длительного поддержания этого статуса, независимо от наличия факторов риска, — заявил Питер Хиллмен (Peter Hillmen), доктор медицины, профессор отделения экспериментальной гематологии Университетской больницы Лидса в Великобритании и ведущий исследователь в клиническом исследовании MURANO. — Эти результаты, вместе с данными о почти 14-месячной выживаемости без прогрессии у пациентов с негативным МОБ статусом, являются весьма обнадеживающими».

«Данные исследования MURANO по применению комбинации венетоклакса и ритуксимаба, представленные на конгрессе ЕHA, подтверждают наличие связи между МОБ-негативным статусом и улучшением клинических исходов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, — отметил Нил Галлагер (Neil Gallagher), доктор медицины, руководитель глобального отделения онкологических разработок компании AbbVie. — Мы продолжаем изучение этой взаимосвязи как при монотерапии венетоклаксом, так и при комбинации с другими препаратами. Исследования проводятся у пациентов с  хроническим лимфоцитарным лейкозом и другими злокачественными заболеваниями крови».

Дизайн и результаты исследования фазы III

В международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MURANO фазы III приняли участие 389 пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которые ранее получили хотя бы один курс терапии. В исследовании оценивалась эффективность (первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя) и безопасность терапии венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом (194 пациента; медиана возраста — 64,5 года) в течение двух лет по сравнению с бендамустином в сочетании с ритуксимабом (195 пациентов; медиана возраста — 66,0 лет) в течение 6 месяцев[5].

Краткое содержание презентации на конгрессе EHA

Для анализа МОБ использовались серийные образцы периферической крови (ПК) (включая образец по окончании комбинированной терапии, через 9 месяцев, затем — каждые 12 недель в течение 3 лет5), образцы костного мозга (КМ) брали по окончании комбинированной терапии или в момент регистрации наилучшего ответа на терапию. МОБ выявляли в централизованной лаборатории методом аллель-специфической олигонуклеотидной ПЦР и/или проточной цитометрии1.

У пациентов с парными образцами, получивших терапию в режиме VenR, наблюдалась высокая степень соответствия МОБ-статусов, измеренных в образцах ПК/КМ (84 %). Достижение МОБ‑негативного статуса не зависело от наличия факторов риска, включая такие как делеция 17p, мутации IgVH и TP53. У 83 % пациентов в группе VenR, которые достигли МОБ-негативного статуса по окончании комбинированной терапии, этот статус сохранялся без признаков прогрессирования заболевания в течение периода 13,8 месяца (медиана; диапазон: 5,6–23,0 месяца) после окончания терапии1.

[1] Hillmen P, et al. High, durable minimal residual disease negativity with venetoclax + rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: minimal residual disease kinetics and responses in cytogenetic risk groups in patients from the Phase 3 MURANO Study. Presented at the 2018 European Hematology Association Congress; June 16, 2018; Stockholm.

[2] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;806398.

[3] NCI dictionary. NCI Dictionary of Terms. Chronic Lymphocytic Leukemia. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Accessed May 2018.

[4] Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl 5):v78-v84.

[5] Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107-1120.