Использование Тамифлю (осельтамивира) в педиатрической практике.

Грипп у детей характеризуется склонностью к тяжелому течению, частым развитием осложнений, длительным вирусовыделением. Меры по его профилактике и лечению включают вакцинацию и использование противогриппозных лекарств и, в частности, средств из группы ингибиторов нейраминидазы, считающихся эффективными и безопасными у детей. Наиболее распространенным в педиатрической практике является осельтамивир (Тамифлю, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария). Целью проведенного авторами исследования был анализ зарубежных исследований, посвященных применению Тамифлю (осельтамивира) у детей, с точки зрения доказательной медицины. В результате было обнаружено и включено в обзор два многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, включавшие 1029 детей, и 12 других исследований, посвященных изучению этой проблемы. Было показано, при лечении гриппа у детей без сопутствующих заболеваний, тамифлю достоверно уменьшал длительность заболевания, продолжительность лихорадки, кашля, насморка и снижал частоту осложнений. Тамифлю обладал хорошей переносимостью у детей, и нежелательные явления возникали редко. На основании обзора литературы авторами был сделан вывод, что осельтамивир (тамифлю) является эффективным и безопасным средством для лечения гриппа у детей старше 1 года.

Ключевые слова: осельтамивир, тамифлю, ингибиторы нейраминидазы, дети
Key words: oseltamivir, neuraminidase inhibitors, children, tamiflu

Актуальность

Грипп – острое инфекционное вирусное заболевание, возбудителем которого является РНК-содержащий вирус из семейства оrthomyxoviridae. Грипп вызывает ежегодные эпидемии, во время которых, по данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), поражает от 5 до 15% населения земного шара, и уносит от 250 000 до 500 000 жизней в год [1].

Значение гриппа в детской заболеваемости часто недооценивают. Однако, во время эпидемий количество заболевших детей может превышать 30% детской популяции, они в 1,5–3 раза более подвержены риску заболевания, чем взрослые [2, 3]. Дети чаще взрослых болеют гриппом B, по клинике и тяжести, мало отличающимся от гриппа A [3,4]. Длительность выделения вируса у больных детей гораздо больше, чем у взрослых (в среднем 10–14 суток), что делает их опасным источником инфекции для других членов семьи, контактных лиц по детским и иным учреждениям [4]. У детей грипп чаще протекает в тяжелых формах и способен вызывать серьезные осложнения: ларинготрахеит, бронхит [3,5]. В 20–60% случаев у больных детей развивается острый средний отит [6]. Грипп у детей также наносит большой экономический и социальный ущерб как за счет прямых расходов на лечение детей, так и в связи с временной нетрудоспособностью родителей для ухода за ребенком [3].

Существует две группы мер по профилактике и лечению гриппа у детей: иммунизация инактивированными вакцинами и назначение этиотропных противовирусных агентов. Лекарственные средства (ЛС) с доказанной эффективностью в отношении вируса гриппа подразделяют на две группы: блокаторы М2 ионных каналов (римантадин и амантадин), активные только в отношении вируса гриппа A, и ингибиторы вирусной нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), активные в отношении вирусов гриппа А и В [3]. В последнее время все чаще встречают устойчивые к блокаторам М2 ионных каналов вирусы гриппа, распространенность которых уже достигает 90% [7]. Более новая группа ЛС — ингибиторы нейраминидазы — в последнее время завоевала популярность благодаря своей эффективности и безопасности. Она представлена на рынке двумя препаратами: осельтамивиром, который вводят перорально, и ингаляционным - занамивиром. В России зарегистрированы оба ингибитора нейраминидазы, из них осельтамивир разрешен у детей старше 1 года, а занамивир — у детей старше 5 лет. Целью данного исследования был анализ клинических исследований (КИ), посвященных использованию осельтамивира (Тамифлю, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария) в детской практике.

Методика

Проводился анализ КИ по осельтамивиру у детей.

Источник информации.

Поиск проводился по базам данных Cochrane Central Register of Controlled Trials (на январь 2008 г.), MEDLINE (январь 2008 г.).

Критерии включения и исключения из исследования. Типы исследований. Были включены контролируемые рандомизированные и нерандомизированные КИ. В анализ не включали КИ проведенные на территории бывшего СССР и России.

Для оценки надежности доказательств полученной информации использовали категории надежности, предложенные M. Eccles и соавт. (1998): Ia – результаты мета-анализа рандомизированных контролируемых КИ; Ib – результаты одного рандомизированного контролируемого КИ; IIa –результаты одного нерандомизированного контролируемого КИ; III –результаты описательного КИ типа сравнительного и описание отдельных клинических случаев; IV-результаты отчета комитета экспертов или мнение известных специалистов [8].

Типы участников. Пациенты, моложе 18 лет.

При поиске использовали такие ключевые слова, как: oseltamivir, neuraminidase inhibitors, children, tamiflu.

Результаты

При использовании ключевого слова oseltamivir было получено 686 ссылок, при комбинации oseltamivir и children – 145, при комбинации neuraminidase inhibitors и children - 161.

При анализе ссылок было обнаружено лишь два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых КИ по оценке эффективности осельтамивира при лечении гриппа у детей (категория доказательности 1b), один систематический обзор двойных слепых рандомизированных КИ по использованию ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа у детей, один мета-анализ с систематическим обзором КИ по применению ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа, включавший КИ в детском возрасте [9-12]. Кроме того, было обнаружено два нерандомизированных неконтролируемых КИ по данной проблеме (категория доказательности III), три фармакокинетических исследования осельтамивира в детском возрасте, два фармакоэкономических исследования, одно ретроспективное КИ и одно исследование частоты появления осельтамивир-резистентных мутантов вируса гриппа у детей на фоне лечения осельтамивиром [13-20].

Описание клинических исследований. Краткая характеристика исследований осельтамивира у детей представлена в табл.1.

Таблица 1.

Исследования, проведенные с осельтамивиром у детей.

В литературе имеются сведения лишь о двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых КИ осельтамивира при лечении гриппа у детей, имеющих уровень доказательности Ib. Эти КИ охватили в общей сложности 1029 детей в возрасте от 1 до 12 лет [9, 10]. Однако, лишь одно из них включало детей без сопутствующей патологии и показало статистически значимое уменьшение длительности заболевания при лечении осельтамивиром [9].

В 2001 году были опубликованы результаты проведенного в США многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, призванного оценить эффективность, безопасность и переносимость осельтамивира при гриппе у детей. В нем участвовало 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет. Критериями включения были: лихорадка не ниже 38 градусов, кашель и насморк в течение не более 48 часов. Участники исследования получали в течение 5 дней осельтамивир в дозе 2 мг/кг два раза в день или плацебо. Основными показателями эффективности служили: время до разрешения заболевания, исчезновения кашля и насморка, возвращения к нормальной жизнедеятельности и нормализации температуры. Среди всех участников у 452 детей (65%) был лабораторно доказан грипп. Из них, 235 получали плацебо, а 217 — осельтамивир. У детей, получавших тамифлю (осельтамивир), длительность заболевания была на 26% (36 ч) меньше по сравнению с группой плацебо (соответственно 101 и 137 ч, разница статистически значима). Кроме того, у них меньше длился кашель (на 32 ч (42%)), насморк и лихорадка ((на 25 ч (36%)). Острый средний отит развивался на 44% реже (12% против 21%). Антибиотики в связи с бактериальными осложнениями (средний отит, синусит, бронхит или пневмония) детям, получавшим осельтамивир, назначались так же достоверно реже (на 40%) по сравнению с группой плацебо. Переносимость тамифлю (осельтамивира) в целом была удовлетворительной. Однако, в 5,8% случаев отмечалась рвота. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений происходило редко (1,8% в группе осельтамивира, 1,1% в группе плацебо). Лечение осельтамивиром не влияло на специфический иммунный ответ против вируса гриппа. В итоге, авторами было сделано заключение, что тамифлю (осельтамивир) эффективен и хорошо переносится при гриппе у детей, если лечение начато в первые 48 часов от начала заболевания [9].

В 2005 году были опубликованы результаты другого многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого КИ. Авторы оценивали эффективность тамифлю (осельтамивира) при гриппе у детей, больных бронхиальной астмой. В исследовании участвовало 334 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Обнаружить статистически значимое различие в длительности заболевания между группой, получавшей тамифлю (осельтамивир), и группой плацебо не удалось. Однако, в первой группе пациентов было статистически значимое превышение объема форсированного выдоха за первую секунду по сравнению с группой плацебо, а приступы бронхиальной астмы до седьмых суток гриппа у детей, получавших тамифлю (осельтамивир), наблюдались достоверно реже. Переносимость ЛС также была хорошей. Авторы пришли к выводу, что тамифлю (осельтамивир) безопасен у детей, больных бронхиальной астмой, а также способен улучшать функцию внешнего дыхания и снижать частоту приступов астмы во время гриппа [10].

Что касается данных о профилактике гриппа у детей, то только одно рандомизированное контролируемое КИ оценивало эффективность тамифлю (осельтамивира) для профилактики заражения гриппом при семейном контакте. Особенно важно, что в анализ включали информацию так же о 222 контактных детях. При доказанном лабораторно гриппе эффективность профилактики у детей, находящихся в семейном контакте с больными, составила 55%. Однако, отличие от контрольной группы не было статистически значимым [21].

Имеются данные о нескольких неконтролируемых нерандомизированных КИ тамифлю (осельтамивира) у детей. Так, в одном из них, сравнивавшем эффективность тамифлю при гриппе A и гриппе B. Было включено 489 детей в возрасте от 1 до 15 лет. В результате, было обнаружено, что при лечении тамифлю (осельтамивиром) длительность лихорадки у больных гриппом B (особенно если это были дети младшего возраста), статистически значимо  выше  по сравнению с больными гриппом A (соответственно 2,18 и 1,31 сут). Концентрация осельтамивира, подавляющая 50% вирусов, была значительно выше при гриппе B (75,4 ± 41,7 нмоль/л), чем при гриппе A (0,3 ± 0,1 нмоль/л). В заключении был сделан вывод, что тамифлю (осельтамивир) гораздо менее эффективен при гриппе B у детей младшего возраста [14].

Тамифлю (осельтамивир) использовался для профилактики гриппа во время эпидемий у пациентов детского онкологического центра Гонконга. Все дети были с иммуносупрессией в результате проведения у них химиотерапии или трансплантации костного мозга. Из 32 больных, участвовавших в этом исследовании и получавших во время эпидемии тамифлю (в дозе 75 мг один раз в день на протяжении 8 недель), гриппом не заболел ни один. Переносимость ЛС, как и в других исследованиях, была признана приемлемой [13].

В 2004 году были опубликованы результаты описательного КИ проведенного в Японии, где тамифлю (осельтамивир) используют особенно широко. Авторы определяли частоту развития резистентности вируса гриппа к тамифлю (осельтамивиру) у детей. В результате выяснили, что в процессе лечения осельтамивир-резистентные мутанты вируса гриппа появляются у детей чаще, чем считалось ранее, и что дети могут оставаться источниками инфекции даже спустя пять дней после лечения осельтамивиром [20]. Следует отметить, что в исследование включали пациентов с затянувшимся течением заболевания,  с более длительным периодом выделения вируса и более высокими титрами вирусной нагрузки, чем у взрослых, дизайн исследования не позволял выявить связь между резистентностью вируса и клиническим течением заболевания. Кроме того, тамифлю (осельтамивир) назначался детям весом 15 кг и менее в субоптимальной дозе - меньше рекомендованной (40 мг/сутки против 60 мг/сутки) и менее 5 дней. Большая часть данных полученных от пациентов пролеченных осельтамивиром по всему миру  свидетельствует о низкой частоте развития резистентности  вируса гриппа к ЛС. По данным 4000 пациентов  частота резистентности составляет 0,32% среди взрослых и 4,1% у детей в возрасте от 1 до 12 лет. Большая частота развития резистентности у детей, вероятно, обусловлена более высокой вирусной нагрузкой и более длительным периодом выделения вируса. Уровень резистентности при рутинном использовании осельтамивира в Японии не превышает 0,4% и соотносится с результатами, полученными в исследованиях  III фазы. Частота вирусных мутаций приводящих к снижению чувствительности вируса гриппа к тамифлю (осельтамивиру) остается низкой у детей  - 4,1%. Получены данные о том, что вирусы гриппа со сниженной чувствительностью к осельтамивиру обладают  сниженной вирулентностью.

В США было проведено масштабное ретроспективное КИ по влиянию лечения тамифлю (осельтамивиром) на риск развития пневмонии и на объем использования медицинских услуг. В исследование включали анонимные данные из базы Medstat’s MarketScan Research Database с 2000 по 2004 год о 24 854 детях в возрасте от 1 до 12 лет, больных гриппом. Из них, 4447 больным (17,9%) осельтамивир был назначен в первые сутки, а остальные вообще не получали противовирусного лечения. Хотя статистически значимой разницы в стоимости лечения обнаружено не было, вероятность постановки диагноза пневмонии при последующих посещениях врача у детей, которым был назначен тамифлю (осельтамивир), оказалась на 51,7% меньше. Соответственно, этим детям реже назначали антибиотики, к ним реже вызывали скорую помощь, что и обеспечило при возрастании расходов на ЛС (за счет осельтамивира) отсутствие изменений в итоговой стоимости лечения [19].

Два фармакоэкономических исследования, проведенные в США и опубликованные в 2004 и 2005 году, показали, что лечение тамифлю (осельтамивиром) является наиболее выгодным с точки зрения показателя «затраты-эффективность» вариантом лечения гриппа [17, 18].

Известно как минимум о двух КИ посвященных исследованию особенностей фармакокинетики тамифлю (осельтамивира) в детской возрасте. В их ходе было показано, что у детей старше 1 года скорость метаболизации ЛС и элиминации активного метаболита выше, чем у взрослых, что отражается в более низкой пиковой концентрации и площади под кривой «концентрация–время». Исследователи пришли к выводу, что для поддержания адекватной концентрации ЛС в крови он должен назначаться в дозе 2 мг/кг 2 раза в день, а не 1 мг/кг 2 раза в день, как у взрослых. Оптимальную дозировку ЛС у детей в возрасте до 2 лет было решено прояснить в отдельном исследовании [15, 10].

В 2003 году был опубликован систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых КИ по применению ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа A и B. Отдельно анализировались КИ ингибиторов нейраминидазы у детей. Однако, составители обзора нашли всего два КИ: одно было посвящено применению тамифлю (осельтамивира) при лечении гриппа у детей, другое — занамивира [9]. Во всех этих КИ тамифлю (осельтамивир) или занамивир сравнивался с плацебо или стандартным противовирусным лечением. Прямого сравнения осельтамивира с занамивиром не проводилось ни в одной возрастной группе. По данным анализа, применение осельтамивира уменьшало длительность заболевания (с доказанным лабораторно гриппом) на 1,5 суток. Частота осложнений, требующих назначения антибиотиков, при лечении осельтамивиром снижалась на 35%.

Кроме того, в 2003 году был опубликован, а в 2007 году обновлен Кокрановский систематический обзор КИ по использованию ингибиторов нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у детей. Поиск охватывал Кокрановский центральный регистр контролируемых КИ, базы MEDLINE и EMBASE, регистр КИ компании GlaxoSmithKline, регистр протоколов КИ и базу данных результатов КИ компании Roche, списки литературы в статьях, сайты европейских и американских органов управления здравоохранением. Критериями включения в обзор: двойные слепые рандомизированные контролируемые КИ у детей младше 12 лет, сравнивавшие ингибиторы нейраминидазы с плацебо или другими противовирусными средствами. Кроме того, включались сведения о безопасности и переносимости этих ЛС из других источников.

Критериям включения отвечало три КИ, включавшие 1500 детей с клиническим диагнозом гриппа, из них у 977 диагноз гриппа был лабораторно подтвержден. Два из этих КИ были посвящены тамифлю (осельтамивиру) и уже рассмотрены выше, одно — занамивиру [9, 10, 22]. Осельтамивир достоверно уменьшал длительность заболевания у детей с доказанным лабораторно гриппом без сопутствующей патологии на 26% (36 часов), у детей из «группы риска» (больных бронхиальной астмой) уменьшение не было статистически значимым. Занамивир также достоверно уменьшал длительность заболевания у детей с доказанным лабораторно гриппом без сопутствующей патологии, разница составила 24% (1,25 сут). Данных об использовании занамивира у детей из групп риска найдено не было. Из этих двух ЛС только тамифлю (осельтамивир) статистически значимо уменьшал частоту осложнений гриппа, особенно острого среднего отита.  Авторы обзора сделали заключение, что оба ингибитора нейраминидазы достоверно уменьшают длительность гриппа у детей без сопутствующей патологии. Однако, их эффективность у детей из «групп риска» остается недоказанной. Кроме того, был сделан вывод, что тамифлю (осельтамивир) достоверно уменьшает частоту осложнений гриппа и может быть эффективен при профилактике гриппа [11].

Обсуждение

Известно, что приблизительно 15% людей во всем мире заболевают гриппом ежегодно, а при эпидемиях - до 50%. Это приводит к более интенсивной работе врачей; увеличением общей госпитализации; уменьшением производительности труда, как по собственной болезни, так и по уходу за ребенком. Однако в таких двух группах, как дети и люди старше 65 лет, существует еще одна проблема - высокий риск осложнений (со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем) от гриппа, в том числе с недопустимо высокой летальностью. Оплот усилий ВОЗ направлен на предотвращение гриппа. Выделяют два основных отдельных друг от друга подхода - этиотропная профилактика противогриппозными средствами и вакцинация.

В настоящее время в распоряжении практикующих врачей имеется целый ряд этиотропных противогриппозных средств, таких как амантадин, ремантадин (блокаторы М2 ионных каналов), занамивир и осельтамивир (ингибиторы нейраминидазы), которые в клинических исследованиях показали свою эффективность для лечения и профилактики гриппа. По данным мета-анализа, для амантадина и ремантадина при профилактике гриппа клиническая эффективность у здоровых взрослых (нет тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе со стороны бронхолегочной системы) достигает 61%, но они вызывают быстрое развитие резистентности [23; 24]. Для занамивира и тамифлю (осельтамивира) показатели эффективности у здоровых взрослых схожи -  62% и 61% соответственно [25]. Наиболее перспективным считают использование ингибиторов нейраминидазы [26].

Целью настоящего систематического анализа литературы были все КИ по применению в педиатрии тамифлю (осельтамивира).

Известно, что осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

В ходе проведенного анализа литературы было обнаружено лишь два КИ, обладающих высоким уровнем доказательности (Ib), одно из которых охватывало лишь детей с сопутствующей патологией в виде бронхиальной астмы. Уровень доказательности других КИ не превышал III.

В одном из обладающих убедительной степенью доказательности КИ было показано, что тамифлю (осельтамивир) при начале лечения (в первые 48 часов заболевания) достоверно уменьшал длительность гриппа у детей, длительность кашля, насморка и лихорадки, а также частоту осложнений (если эти дети не имеют сопутствующих заболеваний — в частности, бронхиальной астмы) [9]. Во втором качественном исследовании у больных гриппом детей (уже имеющих бронхиальную астму) не удалось обнаружить достоверных изменений длительности заболевания при лечении тамифлю (осельтамивиром), хотя на фоне этого ЛС наблюдалось уменьшение частоты приступов и улучшение функции внешнего дыхания [10].

Ретроспективное исследование (24 854 детей) показало, что назначение тамифлю (осельтамивира) снижает частоту развития пневмонии [19].

Фармакоэкономические исследования указывают, что тамифлю (осельтамивир) зачастую является наиболее экономически оправданным выбором лечения гриппа, как предполагаемого (во время эпидемий), так и лабораторно доказанного [17, 18]. Что же касается профилактики гриппа у детей при семейном контакте, применение осельтамивира  было так же эффективно [21].

Таким образом, тамифлю (осельтамивир) можно считать эффективным для лечения гриппа у детей старше 1 года без сопутствующей патологии. Однако, для прояснения эффективности ЛС при наличии сопутствующих заболеваний необходимы дополнительные КИ. Профилактическое же применение осельтамивира у детей при семейном контакте с больными гриппом пока не подкреплено достаточной доказательной базой и требует дальнейшего изучения. Хотя, есть данные, что постконтактная профилактика осельтамивиром снижает вероятность развития гриппа на 55-80% и эффективна в  60% случаев при гриппе В [27].

Данные о более низкой эффективности тамифлю (осельтамивира) при гриппе B, чем при гриппе A, несмотря на крайнюю редкость осельтамивир-резистентных мутантов вируса гриппа в начале лечения, весьма интересны, и эта тема также заслуживает дальнейшего исследования [14].

Кроме того, необходимо исследовать, как изменяется тяжесть осложнений гриппа при лечении тамифлю (осельтамивиром). Пока отсутствуют какие-либо данные о сравнительной эффективности осельтамивира и занамивира. Остается неизученной фармакокинетика осельтамивира и его эффективность у детей младше 1 года, хотя известно, что в настоящее время проводят посвященное этому вопросу КИ. Также необходимо выяснить частоту появления осельтамивир-резистентных мутантов вируса гриппа в процессе лечения в связи с появлением данных, что у детей это происходит чаще, чем считалось ранее [20]. Хотя у взрослых, по недавним оценкам, частота осельтамивир-резистентных мутантов вирусов гриппа составляет лишь 0,4%, у детей она гораздо выше и достигает 5,4% [28]. В то же время в Японии, где это ЛС используют гораздо чаще, а схемы его применения отличаются от принятых в Европе, долю устойчивых мутантов считают еще большей – до 18% [29].

Необходимо так же отметить, что, согласно стратегическому плану действия ВОЗ в отношении пандемического гриппа (вирус птичьего гриппа (N5N1), единственным эффективным этиотропным средством является в настоящее время только тамифлю (осельтамивир) [30]. Однако и в отношении этого вируса все чаще обсуждают проблему устойчивости к осельтамивиру, так как резистентные мутанты обнаруживают все чаще, а стандартные схемы применения осельтамивира не всегда обладают эффективностью. В связи с этим, предложено назначать тамифлю (осельтамивир) при птичьем гриппе в более высоких дозах и использовать более длительные курсы [31].

Во всех КИ засвидетельствована хорошая переносимость тамифлю (осельтамивира) детьми и низкая частота нежелательных явлений [9, 10]. Осельтамивир хорошо переносят не вызывает нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС, системы органов дыхания. Обычно побочные эффекты осельтамивира не требуют отмены терапии и проходят самостоятельно.

В целом, следует признать, что тамифлю (осельтамивир) является эффективным и безопасным средством для лечения гриппа у детей старше 1 года. В России осельтамивир (Тамифлю, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария) зарегистрирован у детей по следующим показаниям: лечение гриппа в возрасте старше 1 года; профилактика гриппа у детей старше 1 года.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.     World Health Organization Fact sheet №211 Revised March, 2003 -  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/2003/fs211/en.
2.     Monto A., Sullivan K. Acute respiratory illness in the community: frequency of illness and the agents involved. Epidemiol Infect. 1993;/110:/145-60.
3.     Richard J. The role of oseltamivir in the treatment and prevention of influenza in children. Expert Opin. Drug Metab. & Toxicol. 2007; 5: 755-767.
4.     Nicholson K.: Human influenza. In: Textbook of Influenza (1st Edition). Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (Eds), Blackwell Science, Oxford, UK (1998).
5.     Cox N., Subbarao K. Influenza. Lancet. 1999; 354: 1277 -1282.
6.     Heikkinen T. Influenza in children. Acta Paediatr. 2006; 95: 778 -784.
7.     Bright R., Medina M., Xu X. et al. : Incidence of andomized resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet. 2005; 366 : 1175 -1181.
8.     Eccles M., Freemantle N., Mason J. North of England evidence based guidelines development project: methods of developing guidelines for efficient drug use in primary care. BMJ. 1998; 316 (7139):1232-35.
9.     Whitley R., Hayden F., Reisinger K. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20(2):127-33.
10.     Johnston S., Ferrero F., Garcia M. et al. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24(3):225-32.
11.      Matheson N., Harnden A., Perera R., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD002744. DOI: 10.1002/14651858.CD002744.pub2 (Update: Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1):CD002744.
12.     Nicola J., Alexander J., Keith R., et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of andomized controlled trials. BMJ. 2003; 326; 1235-40.
13.     Chik K., Li C., Chan P. et al. Oseltamivir prophylaxis during the influenza season in a paediatric cancer centre: prospective observational study. Hong Kong Med J. 2004; 10(2):103-6.
14.     Sugaya N., Mitamura K., Yamazaki M., et al. Lower clinical effectiveness of oseltamivir against influenza B contrasted with influenza A infection in children. Clin Infect Dis. 2007; 44(2):197-202.
15.     Oo C., Barrett J., Hill G. et al. Pharmacokinetics and Dosage Recommendations for an Oseltamivir Oral Suspension for the Treatment of Influenza in Children. Pediatric Drugs. 2001; 229-238.
16.     Charles O., George H., Albert D., et al.  Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1–5 years. European Journal of Clinical Pharmacology. 2003; 411-415.
17.     Reisinger K., Greene G., Aultman R., et al. Effect of influenza treatment with oseltamivir on health outcome and costs in otherwise healthy children. Clin Drug Investig. 2004;24(7):395-407.
18.     Rothberg M., Fisher D., Kelly B., et al. Management of influenza symptoms in healthy children: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159(11):1055-62.  
19.     Barr C., Schulman K., Iacuzio D., et al. Effect of oseltamivir on the risk of pneumonia and use of health care services in children with clinically diagnosed influenza. Curr Med Res Opin. 2007; 23(3):523-31.
20.     Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y., et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet. 2004; 364(9436): 759-65.
21.     Hayden F., Belshe R., Villanueva C., et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without post exposure prophylaxis. Journal of Infectious Diseases. 2004; 440-449.
22.     Hedrick J., Barzilai A., Behre U., et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000; 19(5): 410-7.
23.     Jefferson T., Demicheli V., Di Pietrantonj C., et al. Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD001169.
24.     Bright R., Medina M., Xu X., et al.  Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet. 2005;366(9492):1175-81.
25.     Jefferson T., Demicheli V., Di Pietrantonj C., et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001265.
26.     Gilbert D., Moellering R., Epiopoulos G., Sande M., editors. The Sanford guide to antimicrobial therapy (thirty-seven edition). USA; 2007.
27.     Hayden F., Belshe R., Villanueva C., et al.  Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189(3):440-9.
28.     Aoki FY, Boivin G, Roberts N. Influenza virus susceptibility and resistance to oseltamivir. Antivir Ther. 2007;12(4 Pt B):603-16.
29.      Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study.  
Lancet 2004;364(9436):759-65.
30.     http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_EPR_GIP_2006_2/ru/index.html
31.     de Jong M., Thanh T., Khanh T., et al.  Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection.  N Engl J Med. 2005;353(25):2667-2672.

Авторы: А.Б. Иванюк, А.С. Колбин *

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург,
*лаборатория клинической фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

для корреспонденции: Алексей Сергеевич Колбин, д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клинической фармакологии медицинского факультета

Источник: http://labclinpharm.ru