Экспертиза лекарственных препаратов - один из ключевых институтов охраны общественного здоровья

В.А. МЕРКУЛОВ, д.м.н., А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.б.н., Д.В. ГОРЯЧЕВ, д.м.н., Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., Л.В. КОРНЕЕВА, Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Москва 

В статье представлено обоснование функционирования института экспертизы как элемента охраны здоровья граждан. Дано определение экспертизы лекарственных препаратов, описаны основные этапы ее становления, цели и задачи, принципы функционирования, основные проблемы и вызовы. Постулируется, что от качества научной экспертизы зависит здоровье и благополучие населения, что требует от нее высоких стандартов функционирования. 

Каждый имеет право на охрану здоровья… 
Конституция Российской Федерации 

Введение 

Как известно, медицинское обслуживание является далеко не главным фактором здоровья человека [1 , 2], а лекарственное обеспечение, являясь одним из элементов медицинского обслуживания, следовательно, играет еще меньшую по сравнению с другими факторами роль в укреплении общественного здоровья. Тем не менее, лекарственное обеспечение в общественном сознании является одним из наиболее значимых аспектов здравоохранения: ни одна другая сфера медицины и здравоохранения не имеет столь развитого регулирования. Продиктовано это интересами отдельного человека и общества в целом, которые в развитом, социально ориентированном государстве ставятся выше любых других интересов. 

Высокая медицинская и социальная значимость лекарственных препаратов, а также их способность оказывать влияние на здоровье и благополучие огромного числа людей (так, например, вакцины оказывают влияние на миллионы людей одновременно) требуют, чтобы они были безопасны и эффективны, а также качественны (последнее, говоря упрощенно, является залогом безопасности и эффективности с позиций производства лекарственного препарата). Помимо всего прочего, безопасность и эффективность лекарственных препаратов зависят от медицинского и социального контекстов: например, в одних странах применение метамизола натрия разрешено, а в других -- нет, поскольку одной из очень редких нежелательных реакций является развитие тяжелого агранулоцитоза. Вместе с тем по профилю безопасности он сопоставим с аналогичными лекарственными препаратами. Другим примером являются противоопухолевые средства: утверждать, что они безопасны, вне всякого сомнения, -- ошибка; профиль их нежелательных реакций достаточно «тяжелый». В связи с этим с научной точки зрения важно не только подтверждать факт наличия у лекарственного препарата безопасности и эффективности (наличие которых в определенной мере условно), важнее показать, что польза лекарственного препарата превышает риски его применения в условиях, изученных в клинических исследованиях и описанных, на основании полученных результатов, в инструкции по применению. 

Суждение о том, что польза лекарственного препарата превышает риск его применения, является интегральной оценкой его качества, безопасности и эффективности. Оно служит основным условием допуска лекарственного препарата в оборот и начала его медицинского применения, т. е. его государственной регистрации. Во всех странах и надгосударственных образованиях (Европейский союз) такое суждение выносит специализированный орган по результатам процедуры, называемой экспертизой (review, assessment, evaluation) лекарственных препаратов.

 
Основные этапы становления экспертизы лекарственных препаратов 

Медицина, как и наука в целом, не стоит на месте, появляется все больше и больше знаний, которые необходимо систематизировать, оценивать их пригодность и полезность для жизнедеятельности человека. Сфера обращения лекарственных препаратов не исключение: с незапамятных времен и по сегодняшний день непрерывно идет разработка новых лекарственных препаратов для удовлетворения нужд здравоохранения. До начала XX  такая разработка не подчинялась каким-либо формальным требованиям, в оборот бесконтрольно допускался практически любой продукт, в отношении которого лишь декларировалось наличие у него целебных свойств. 

При отсутствии каких-либо требований в такие «лекарственные препараты» можно было включать все что угодно, не соблюдая при этом никаких норм. Так долго продолжаться не могло, и уже в 1906 г. в США был принят закон, запретивший оборот некачественных и фальсифицированных лекарственных препаратов [3]. Это был первый шаг на пути к формированию современной модели регулирования обращения лекарственных препаратов, действующей в настоящее время в том или ином варианте во всем мире. Эта система, которая на сегодняшний день охраняет общественное здоровье всего человечества, построена методом проб и ошибок, стоивших тысяч человеческих жизней. За четыре года до этого, в 1902 г., после гибели 13 детей от столбняка, получивших дифтерийный антитоксин, в США был принят закон по контролю биологических препаратов, который ввел требования к качеству и безопасности сывороток, вакцин и аналогичных препаратов (в США биологические лекарственные препараты, в отличие от полученных химическим путем, регулируются другим законом) [4 ,5]. 

Этот законодательный акт впервые ввел требования к качеству лекарственных препаратов, установив стандарты чистоты и дозировки (т. е. содержания фармацевтической субстанции в готовом препарате). Уже в 1912 г. конгресс США дополнил закон 1906 г. запретом на включение в информацию о лекарственном препарате ложных и не подтвержденных сведений [4] (определив, таким образом, главенствующую роль информации в обращении лекарственных препаратов [6]). Обязанность доказывать неправоту производителя была возложена на государство, что сильно ограничивало возможности последнего по защите законных интересов общества и не позволяло во многих случаях предотвратить недобросовестное поведение субъектов регулирования. 

В 1937 г. произошла т. н. сульфаниламидовая трагедия: 107 человек погибли, отравившись малиновым ароматизатором, содержавшимся в сульфаниламидном препарате, большинство жертв -- дети младше 6 лет. Это привело к быстрым изменениям в законодательстве  в 1938 г. был принят знаменитый Федеральный закон о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах (Federal food, drug and Cosmetic Act) [ ], который ввел принцип безопасности лекарственных препаратов и наложил на производителей обязанность предварительно подтверждать их безопасность. Таким образом, была введена презумпция небезопасности лекарственных препаратов, требовавшая своего опровержения перед их допуском в оборот. Этим же документом были повышены требования к качеству и узаконены инспекции производственных площадок [8]. 

В 1941 г. введены требования к посерийной сертификации биологических лекарственных препаратов, первым под это требование попал инсулин. В 1943 г. Верховный суд США счел возможным наказание официальных представителей предприятий, а также самих предприятий за нарушение законодательства о лекарственных препаратах, в т. ч. за непреднамеренные проступки (преступления) и даже при незнании о них. В 1950 г. раздел «Показания к применению» в информации о лекарственном препарате был признан обязательным. В 1951 г. была введена категория «рецептурный отпуск» [4]. 

1962 г. является переломным для всей сферы регулирования лекарственных препаратов. Основной предпосылкой к этому послужила разразившаяся во всем мире талидомидовая трагедия, приведшая к рождению около 12 тыс. детей с грубыми пороками развития [9 ,10 ]. Были резко усилены требования к безопасности и впервые введены требования к научному  [11] подтверждению эффективности путем проведения адекватных и строго контролируемых клинических исследований, что повлекло за собой широкое применение статистических методов при подтверждении эффективности [12 , 13 ,14 ]. 

В 1966 г. были введены обязательные требования к информированию потребителя (пациента), в 1970 г. Верховный суд США постановил, что коммерческий успех лекарственного препарата не является достаточным подтверждением его безопасности и эффективности. Далее были введены категории орфанного [15], воспроизведенного лекарственного препарата и др., которые на сегодняшний день являются базовыми в регулировании и экспертизе лекарственных препаратов. 

Именно так произошло становление требований к качеству, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. В Европе этот процесс был более запоздалым, но его стремительное развитие было связано, в т. ч. и с талидомидовой трагедией, которая больно ударила именно по Европе [10]. 

Предпосылки становления экспертизы лекарственных препаратов 

На сегодняшний день лекарственный препарат представляет собой комплексное явление, это продукт разработки команды из десятков и сотен людей, представителей различных специальностей: от химиков, технологов и клиницистов до математиков и специалистов в области компьютерного моделирования [16 ,17]. Вопросы производства и качества, доклинические и клинические, статистические и этические аспекты требуют различных подходов. Очевидно, что одному человеку и даже нескольким людям не под силу критически проанализировать весь этот процесс. Представляется, что ограниченный круг лиц не в состоянии разобраться в лекарственном препарате, понять его сильные и слабые стороны, выявить нерешенные в ходе разработки проблемы, которые могут негативно сказаться на здоровье и благополучии конечного потребителя и общества в целом. Как бы ни были глубоки познания одного человека, его единоличные решения в области обращения лекарственных препаратов будут существенно уступать взвешенному и всестороннему коллегиальному подходу. 

Эти сложности обусловили необходимость выделения специальной группы людей, которые, владея определенными знаниями (каждый в своей области), могут объективно судить о том или ином аспекте лекарственного препарата и сообща, базируясь на научных принципах, формировать целостную картину его потенциального влияния на здоровье человека. Именно поэтому мнение о качестве, безопасности и эффективности лекарственного препарата может быть исключительно коллегиальным, равно как и заключение о том, что польза при его применении у человека превышает риски. Это суждение открывает возможности широкого медицинского применения лекарственного препарата. 

Такого рода деятельность и есть экспертиза лекарственных препаратов, а подобные структуры, являющиеся, как правило, государственными органами или подведомственными им учреждениями, имеются в каждой стране и входят в состав ведомств, стоящих на страже интересов общественного здоровья. 

Цель и задачи экспертизы лекарственных препаратов 

Цель экспертизы лекарственных препаратов  обеспечение поступления в гражданский оборот и последующего нахождения в нем качественных, безопасных и эффективных лекарственных препаратов, польза которых превышает риски их применения в оговоренных условиях. 

В данном случае под гражданским оборотом следует понимать условия, в которых уполномоченные органы не в состоянии с той же надежностью контролировать применение лекарственного препарата у неограниченного круга лиц, как если бы он не был зарегистрирован и находился на этапе предрегистрационной разработки и применялся лишь у небольшого числа субъектов исследования. 

Для достижения этой цели должен быть выполнен ряд задач: 

1.    Разработчик должен, действуя добросовестно, научно подтвердить качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата и обосновать, что баланс пользы и рисков благоприятен. Это подтверждение должно быть валидировано в ходе экспертизы. 
2.    Разработчик должен на пострегистрационном этапе, т. е. по мере появления все новых и новых данных, регулярно подтверждать, что баланс пользы и рисков остается благоприятным. Это подтверждение должно быть валидировано в ходе пострегистрационных экспертиз. 
3.    Разработчик и эксперты должны следовать правилам, в основе которых лежит степень влияния оснований создания таких правил на твердые конечные точки т. е. на заболеваемость и смертность человека. Иными словами, польза лекарственного препарата должна быть показана в реальности, а не в теории. 
4.    Должна быть соблюдена последовательность разработки, направленная в первую очередь на недопущение необоснованного (с этической точки зрения и с позиций безопасности) применения исследуемого лекарственного препарата у человека. 
5.    Любые изменения, вносимые в производство лекарственного препарата или в информацию о его медицинском применении, должны подвергаться предварительной экспертизе для подтверждения, что негативного изменения баланса пользы и рисков не происходит. 
6.    Любые спонтанно выявленные, несущие потенциальную угрозу явления  сигналы  (брак, фальсификация, нежелательные явления , недостоверная или ложная информация и др.), ассоциированные с применением лекарственного препарата, должны подвергаться внеочередной экспертизе. 

Несмотря на то что перечисленные выше задачи на сегодняшний день распределены между различными ведомствами и учреждениями, центральное место в экспертизе лекарственных препаратов для медицинского применения в РФ занимает ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», учрежденный Минздравом России в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [18]. 

Миссия данного учреждения, пусть и не выраженная официально, заключается в научном совершенствовании экспертизы лекарственных препаратов и надзора  за ними на благо общественного здоровья. 

Указанная выше цель и перечисленные задачи решаются путем предъявления как стандартных, и так и специальных (в зависимости от свойств лекарственного препарата) требований  к научному подтверждению качества, безопасности и эффективности и обоснованию положительного соотношения пользы и рисков применения лекарственных препаратов для обеспечения возможности их использования у неограниченного круга лиц, подходящих под критерии, указанные в инструкции по применению. 

Место экспертизы лекарственных средств в системе охраны общественного здоровья 

Регулирование лекарственных препаратов представляет собой огромную систему, в которой задействованы тысячи людей (рис. 1); при этом, несмотря на то что экспертиза лекарственных препаратов занимает в ней центральное место, она сильно зависит от других элементов этой системы и в одиночку не способна достичь всех целей, возложенных государством на эту сферу регулирования общественных отношений. 

Экспертиза в системе регулирования лекарственных препаратов служит своеобразным аналитическим центром, оценивающим и сопоставляющим полученные факты, на основании которых строятся прогнозы относительно баланса пользы и рисков применения лекарственных препаратов и подготовки рекомендаций для принятия регуляторных решений. Она выявляет критические точки (как на этапе разработки, так и в процессе последующего применения лекарственных препаратов), которые могут негативно сказаться на здоровье потребителя, и начинает их контролировать. 

Без экспертизы невозможна интеграция, упорядочивание и координация всех действий, предпринимаемых в системе регулирования лекарственных препаратов. Вместе с тем без остальных необходимых элементов (инспекции, фармаконадзор, научное консультирование, законодательное закрепление общенаучных принципов разработки, применение санкций и т. д.), действующих на непрерывной основе, экспертиза самостоятельно не в состоянии обеспечить достижения цели регулирования лекарственных препаратов. 

На рисунке 1 четко видно, что экспертиза как таковая играет решающую роль на этапе клинической разработки при получении разрешения для проведения клинических исследований, на этапе государственной регистрации и ее подтверждения, а также в рамках пострегистрационных экспертиз. Контроль и надзор за остальной частью жизненного цикла лекарственного препарата не является задачей экспертизы как таковой 

Основные принципы проведения экспертизы лекарственных средств 

С технической точки зрения экспертиза -- это основанное на фактах суждение о некотором явлении, на основании которого принимается некоторое управленческое решение. Применительно к лекарственным препаратам -- это основанное на научных фактах прогнозирование влияния лекарственного препарата на организм человека в определенных условиях с целью установления возможности его применения (продолжения его применения) в интересах отдельного человека и общественного здравоохранения в целом. 

Экспертиза лекарственных препаратов -- это прикладная наука, которая вырабатывает и проверяет выполнение научных и технических требований к подтверждению качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов с целью возможности их применения у целевой популяции для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или модификации физиологических функций при условии, что польза такого применения превышает возможные риски. Таким образом, экспертиза лекарственных препаратов -- наука производная, она оперирует данными по разработке и оценивает их с точки зрения влияния на здоровье как отдельного человека, так и населения в целом. 

В основе экспертизы лекарственных препаратов должны лежать интересы общественного здоровья населения страны. Это ключевой принцип экспертизы лекарственных препаратов. Остальные принципы производны от основного и направлены на наилучшее его соблюдение. 

Экспертиза лекарственных препаратов должна основываться исключительно на научных принципах и проводиться в соответствии с научно обоснованными и юридически закрепленными процессуальными нормами. Таким образом, научные требования определяют содержание экспертизы лекарственных препаратов, а процессуальные требования придают ей форму. 

Необходимо, чтобы экспертиза лекарственных препаратов была независимой и беспристрастной, в ее основе должны лежать лишь реальные факты. Она не должна служить инструментом политической, экономической или иной борьбы, потому что исход такой борьбы, даже если и принесет выгоду отдельным сторонам конфликта, неминуемо нанесет ущерб обществу. На ее исход не должны оказывать влияние ни фармацевтическая отрасль, ни государственные органы, ни другие заинтересованные лица. 

Основным «рабочим» принципом, на котором строится вся экспертиза лекарственных препаратов, является презумпция некачественности, небезопасности и неэффективности лекарственного препарата, независимо от того, регистрируется ли он впервые или является зарегистрированным и подвергается пострегистрационному изменению. Заявитель регистрации или владелец регистрационного удостоверения должен с помощью комплекса исследований (или представив обоснование нецелесообразности проведения части или всех таких исследований) опровергнуть это положение, представив экспертам неопровержимое научное подтверждение того, что лекарственный препарат с позиций текущих достижений науки и техники является качественным, безопасным и эффективным, и что его польза превышает риски его применения. Иными словами, эксперт не должен опровергать гипотезу о том, что лекарственный препарат заведомо качественный, безопасный и эффективный, находя изъяны в документации, его задача -- согласиться или не согласиться с доводами заявителя. Любые сомнения в качестве, безопасности или эффективности должны толковаться против лекарственного препарата, что должно повлечь за собой либо требование дополнительных обоснований, либо наложение ограничений на его применение (снижение дозы, длительности применения, ограничение целевой популяции и т. д.), а то и вовсе недопущение его в оборот/прекращение применения. Следует отметить, что при представлении таких обоснований результаты адекватных  и хорошо контролируемых исследований играют ключевую роль [14]. 

Несмотря на то что существуют общие подходы к подтверждению качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, невозможно создать единые универсальные требования к их подтверждению. Это обусловлено уникальностью каждого лекарственного препарата с позиций его физико-химических и фармакологических свойств, особенностей производства, целевой популяции, преследуемой цели применения (профилактика, диагностика, лечение, модификация физиологической функции и др.), что наряду с общими подходами требует и специальных мер. Такие специальные меры должны укладываться в общее видение проблемы применения лекарственных препаратов населением, быть научно обоснованными; они могут предполагать как снижение требований (например, снижение предрегистрационных требований к объему клинических данных в отношении орфанных лекарственных препаратов [19 ]), так и их расширение, в особенности, если лекарственные препараты являются новыми и не все риски для общественного здоровья окончательно выяснены (например, лекарственные препараты для передовой терапии [20 ]) или они применяются у здоровых лиц в целях профилактики (вакцины) либо у детей [21 ]. Таким образом, предъявляя научные требования, эксперты придерживаются гибкого подхода, учитывая при этом вышеперечисленные особенности каждого лекарственного препарата и исходя из необходимости обеспечения благополучия конечного потребителя [22 ]. Более того, в некоторых странах гибкий подход закреплен на законодательном уровне [23 ], а отсутствие гибкости должно, по меньшей мере, настораживать [22]. 

Возможности и ограничения экспертизы лекарственных препаратов 

Как указывалось выше, экспертиза лекарственных препаратов -- наука производная; не создавая новых лекарств, она обобщает и систематизирует имеющиеся данные, выявляет закономерности, помогает интерпретировать результаты, планировать будущие исследования и прогнозировать влияние лекарственного препарата на здоровье человека. Эксперты не только проверяют документы и материалы; на основе их работы путем обобщения опыта вырабатываются понятные и научно обоснованные подходы к разработке лекарственных препаратов, контролю и надзору за ними, что делает понятным и предсказуемым как процесс регистрации, так и пострегистрационный цикл новых лекарственных препаратов. 

) наносит вред в первую очередь разработчику, поскольку он несет убытки. Косвенно ущерб причиняется и интересам общественного здоровья, потому что качественный, безопасный и эффективный лекарственный препарат в гражданский оборот не попадает. Однако если заявитель государственной регистрации не смог убедить экспертов, вероятно, его лекарственный препарат не приносит достаточно высокую пользу для общественного здоровья (баланс пользы и рисков пограничный), и отказ в регистрации такого лекарственного препарата не будет катастрофичным.bНесмотря на то что экспертиза лекарственных препаратов играет большую роль в обеспечении населения качественными, безопасными и эффективными лекарственными препаратами, ее заключения носят вероятностный характер. Иными словами, всегда есть вероятность (хотя и небольшая), что лекарственный препарат, чья польза превышает риск его применения, не будет зарегистрирован. В этом случае разработчик либо прекращает разработку, либо проводит дополнительные исследования и повторяет попытку. Ложноотрицательное заключение (сходное с ошибкой II рода,  

). Например, если исследование биоэквивалентности планируется с 80%-ной мощностью при 5%-ной ошибке I рода, то вероятность не признать бионеэквивалентность биоэквивалентного лекарственного препарата равна 20% (что, как указывалось выше, не так уж и страшно с позиций пациента), однако вероятность признать биоэквивалентным небиоэквивалентный лекарственный препарат равна 5%.aКуда более общественно опасным является ошибочная государственная регистрация -- ложноположительное заключение о том, что польза лекарственного препарата превышает риски его применения. Следует подчеркнуть, что здесь речь идет о ситуации, когда проведены все необходимые исследования; качество, безопасность и эффективность должным образом подтверждены; однако ввиду вероятностного характера распределения этих показателей возможно возникновение ошибки I рода ( 

Принимается много мер различной направленности, чтобы предотвратить ошибочность заключений, уменьшить количество как объективных, так и субъективных ложноположительных и ложноотрицательных заключений, однако в силу объективных причин окончательно их устранить невозможно. Мощным инструментом коррекции ошибок экспертизы, которая носит точечный характер, является пострегистрационный надзор за качеством и фармаконадзор, которые в нашей стране находятся на этапе разработки. Например, именно фармаконадзор привел к изъятию из оборота лекарственного препарата Vioxx (рофекоксиб), который, как оказалось, у многих пациентов вызывал тяжелые сердечно-сосудистые осложнения [24]. Иными словами, как указывалось выше, экспертиза должна быть тесно связана с другими институтами обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов (надлежащие практики, инспектораты и т. д.), поскольку при точечной оценке всегда есть место недостаточности тех или иных сведений. Кроме того, научно-технический прогресс меняет подходы к терапии, ожидания врачей и пациентов, т. е. общий фон применения препарата. Например, на фоне появления новых лекарственных препаратов старые становятся относительно небезопасными или неэффективными. Так, ушли из клинической практики препараты мышьяка для лечения сифилиса, существенно сократилось применение сульфаниламидов, а открытие новых способов терапии гепатита C ознаменовало собой закат «эры интерферонов альфа» [25 , 26 , 27 ]; применение заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе приводит к результатам, противоположным тем, которые изначально от них ожидались: они повышают, а не снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [28]. Именно поэтому экспертиза лекарственных препаратов должна соответствовать актуальному положению вещей и подвергаться непрерывному совершенствованию и опережающему развитию; очевидно, что необходимо расширять штат экспертов, чтобы повысить качество выполняемой работы. 

Вместе с тем невозможно, чтобы экспертами являлись исключительно лучшие научные кадры, работающие в сфере обращения лекарственных препаратов, поскольку они должны быть задействованы и в разработке, обучая и развивая результатами своих трудов коллег и экспертов [29]. Ошибки могут допускать все, важно создать работоспособный инструмент их быстрого устранения и недопущения в будущем, а не скрывать их всеми силами. 

Принципы принятия решений/составления заключений 

Государственные эксперты являются работниками ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП) Минздрава России, они трудятся на благо общественного здоровья граждан РФ. Выступая в качестве представителей общества (т. е. от его имени), эксперты, в силу их специальных знаний, привлекаются не только для оценки качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, но и для суждения о том, что на данном этапе развития науки и техники (т. е., имея в распоряжении все знания, которые были получены на сегодняшний день) польза лекарственного препарата превышает риски его применения. 

При проведении экспертизы государственные эксперты руководствуются следующими основными принципами: 

•    верность РФ и ее гражданам, 
•    добросовестность, 
•    объективность, 
•    уважение к другим, 
•    прозрачность. 

Мы твердо верим в то, что в целях обеспечения успеха миссии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России необходимо: 

•    обеспечить самые высокие личные стандарты добросовестности, честности и независимости; 
•    поощрять дух лояльности и приверженности целям ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; 
•    обеспечить беспристрастность и осмотрительность в отношении заявителей; 
•    работать над повышением уверенности общества в прозрачности деятельности ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. 

Предстоит еще многое сделать, чтобы формализовать процессуальную часть экспертизы, начиная с выбора экспертов и лиц, наделенных правом голоса при принятии решений относительно возможности или невозможности медицинского применения лекарственного препарата, проведения клинического исследования, внесения изменений в регистрационное досье и заканчивая процедурой принятия решений. 

В связи с этим нелишним будет перенять опыт Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), которое задает строгие критерии отбора экспертов, контроля их деятельности, предъявляет жесткие стандарты к декларированию конфликтов интересов и взаимодействию с внешним миром, в первую очередь с представителями фармацевтической отрасли. Так, Кодексом поведения EMA [ ] предполагается обязательная регулярная декларация прямых и косвенных интересов всех экспертов, а также иных лиц, задействованных в принятии решений. Помимо ежегодной декларации, отсутствие конфликта интересов необходимо декларировать перед каждым заседанием Правления, научных комитетов, рабочих и других групп. Кроме того, упомянутый кодекс достаточно подробно регулирует вопросы получения подарков и приглашений на посещение мероприятий, возмещения транспортных расходов и проживания, а также предложений публиковаться, читать доклады или лекции, поскольку все подобные привилегии могут снижать объективность и добросовестность экспертов при принятии последними решений в области обращения лекарственных препаратов. 

Также следует отметить, что отбор экспертов проводится на конкурсной основе как самим Агентством, так и национальными уполномоченными органами отдельных стран -- членов ЕС: эксперты выбираются из числа лиц, имеющих наибольшие знания и опыт в одной или нескольких сферах регулирования лекарственных препаратов [31]. При этом к экспертам предъявляются те же требования, что и к остальным служащим Европейского союза [32]. 

Логическим завершением процесса экспертизы является составление заключения по вопросу, поставленному перед экспертами. Начиная с 2010 г. законом предусматривается коллегиальное принятие решений по каждой экспертизе, назначенной уполномоченным органом, при этом каждое заключение подвергается тщательному многоуровневому контролю различными специалистами. Однако поскольку утверждение заключения является итогом всей экспертизы и основным ее продуктом, то, на наш взгляд, этому процессу не помешает еще большая формализация и расширение круга лиц, принимающих участие в голосовании при одобрении или неодобрении составленного экспертами заключения. Здесь также целесообразно обратиться к опыту EMA, а именно к регламенту работы Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП, Committee for medicinal products for human us, CHMP) [33 ]. 

КМЛП -- это высший научный орган EMA, дающий все научные заключения о лекарственных препаратах для медицинского применения, зарегистрированных по централизованной процедуре [34]. Его членами избираются наиболее опытные эксперты национальных уполномоченных органов стран -- членов ЕС. Число членов комитета равно числу стран-членов. Из числа членов комитета избираются председатель и вице-председатель, которые после избрания сразу же теряют право голоса и вправе лишь руководить заседанием, на их место избирают новых членов комитета из стран-членов, давших председателя и вице-председателя. Таким образом формируется команда высочайших профессионалов в области подтверждения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. 

При поступлении лекарственного препарата на экспертизу из числа членов комитета избирается т. н. докладчик (rapporteur), который формирует команду экспертов (из представителей экспертов национального уполномоченного органа, который он представляет, а также экспертов, которые представляют Агентство). Если вопрос сложный, а таковым признается, к примеру, любая регистрация, то в дополнение к докладчику из числа членов КМЛП избирается также содокладчик, который проводит точно такую же экспертизу. Если заключения докладчика и содокладчика не совпадают, то назначаются дополнительные процедуры экспертизы, что, в конце концов, позволяет установить истину. 

Комитет обладает достаточно большими полномочиями в плане привлечения сторонних (внешних) экспертов по вопросам, в которых знаний и опыта у членов комитета может быть недостаточно. Кроме того, несмотря на кажущуюся жесткость сроков, установленных законодательством ЕС в отношении длительности процедуры, она может занимать достаточно длительное время, существенно превышая 210 дней, установленные Постановлением (EC) №726/2004 [ ], регламентирующим централизованную процедуру. Так, составление научного заключения на биоаналогичный лекарственный препарат Ремзима (инфликсимаб) заняло у комитета 1,5 года [36], а не 7 мес. (210 дней). Таким образом, дух закона, требующий надежной охраны общественного здоровья, превалирует над буквой закона, устанавливающей определенные сроки. 

Очевидно, что столь большой объем работы не может обходиться без административного сопровождения. Этим вопросом всецело ведает Секретариат EMA, который, однако, не причастен к принятию решений и отвечает лишь за своевременность и корректность всех необходимых процессуальных действий, а также предоставляет комитету всю необходимую административно-регуляторную поддержку [33]. 

Несмотря на то что процедура принятия решения в России, по сути, во многом близка описанной выше, все же формальный регламент пока не принят, но его принятие, как нам видится, является вопросом времени. 

Врачи должны осознавать проблему качества, вникать в доклинические и клинические аспекты разработки, ориентироваться в вопросах фармаконадзора и жизненном цикле лекарственного препарата в целом, а не только полагаться на заключение экспертизы, поскольку в итоге любое применение лекарственного препарата преломляется через клиническую практику, через отдельно взятого пациента, его здоровье и благополучие. Мы считаем, что врач, а равно и пациент, вправе требовать предоставления подробной информации о ходе разработки каждого лекарственного препарата и научных основаниях его государственной регистрации; так на сегодняшний день поступает EMA [36]. Эту позицию недавно усилил Европейский парламент, приняв новое постановление по клиническим исследованиям, согласно которому с 2016 г. в ЕС будут открыто публиковаться все отчеты о клинических исследованиях, даже если такие исследования завершились для разработчика безрезультатно или были досрочно прекращены [37 ]. 

В своей повседневной работе эксперты, многие из которых являются ранее практиковавшими врачами, стараются прислушиваться к мнению клиницистов, работающих с пациентами. Мы считаем, что врачи должны понимать, каким образом и на каких основаниях те или иные лекарственные препараты попадают в гражданский оборот, чем руководствовались эксперты, давая положительное или, наоборот, отрицательное заключение по тому или иному вопросу. Эксперты совместно с представителями регуляторов должны снимать все вызывающие беспокойство врачей вопросы, отвечать и объяснять действующие подходы, открыто принимать решения с указанием всех оснований, которые могут быть исключительно научными. Этому должны способствовать совместные конференции и заседания, которых на сегодняшний день проводится не так много, как хотелось бы. 

Экспертиза лекарственных препаратов: административное право и этика разработки 

Экспертиза лекарственных препаратов имеет свои специфические качества: несмотря на то что она основана на научных принципах, она носит административный характер, процессуально урегулирована, ее заключения являются официальными, т. е. юридически обязывающими. Такая формальность есть способ, с помощью которого государство охраняет процесс принятия решений в столь чувствительной для общества сфере, как лекарственные препараты. 

Несмотря на высокие научные стандарты, которых придерживаются эксперты в своей повседневной деятельности, в некоторых случаях между экспертами и заявителями регистрации (а также владельцами регистрационных удостоверений и разработчиками) возникают споры, часть которых являются объективными и обусловлены различными научными подходами к тому или иному вопросу, касающемуся качества, безопасности или эффективности лекарственных препаратов. Например, в США при подтверждении биоаналогичности необходимо проверять возможность замены биоаналога на оригинальный лекарственный препарат, и наоборот [38 , 39], тогда как в ЕС такие требования отсутствуют [40 ,41 ]. 

Однако иногда возникают споры, которые обусловлены либо непониманием заявителем правил подтверждения качества, безопасности и эффективности, либо его несогласием с ними, поскольку их соблюдение зачастую оборачивается большим экономическим бременем, а также требует существенных временных затрат. 

Для решения первой категории споров необходима процедура научного консультирования [42 , 43], о которой говорится давно и подготовка к введению которой сегодня активно проводится. 

Последняя же категория споров, как правило, научно не мотивирована и обусловлена одним лишь желанием заявителя получить регистрационное удостоверение (внести изменение в регистрационное досье или начать клиническое исследование) во что бы то ни стало, т. е. подойти к вопросу исключительно формально. В этом случае желание вступать в любые споры в связи с несогласием с заключением экспертизы должно в первую очередь диктоваться намерением наилучшего удовлетворения интересов человека и общества, а не стремлением воспользоваться изъянами законодательства с целью получения уступок в плане соблюдения требований к подтверждению качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. Необходимо придерживаться духа, а не буквы закона. 

Предъявляемые экспертами требования, как указывалось выше, являются научными (т. е. объективно существуют) и вырабатывались десятилетиями, в их основе зачастую лежат десятки и сотни человеческих жизней, покалеченных судеб. Так происходит трансформация ранее не замеченных особенностей в научные требования, которые необходимо соблюсти для выпуска лекарственного препарата в гражданский оборот. Все это позволяет лучше понять особенности обращения лекарственных препаратов, его слабые стороны, определяющие необходимость создания инструментов для недопущения препаратов и(или) их разрешения. 

Ежедневно экспертам приходится сталкиваться с дилеммой: все заинтересованные стороны публично выступают за повышение качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, за повышение роли экспертизы. При этом основной упор делается именно на качество (а в нем выделяется преимущественно соблюдение надлежащей производственной практики, GMP), которое выступает чуть ли не единственным критерием полезности лекарственного препарата, тогда как качество является далеко не единственным фактором безопасности, эффективности и положительного баланса пользы и риска его применения. Следует также отметить, что подтверждение качества на регистрационном этапе не означает, что в дальнейшем оно будет неукоснительно соблюдаться, поскольку пострегистрационный инспекторский надзор, не входящий в компетенцию экспертизы, находится лишь на этапе становления. 

Несмотря на публичные призывы к усилению роли экспертизы лекарственных препаратов, она подвергается колоссальному давлению со стороны тех, кто не желает соблюдать научно обоснованные требования. Эксперты решительно противостоят этому давлению, однако требуются и формальные методы, например аналогичные вышеупомянутым кодексу поведения и регламенту. 

Исходя из этого можно сформулировать этическое правило: каждый разработчик, приступая к созданию любого лекарственного препарата, должен исходить из того, что этот препарат в будущем будет применять он сам или близкие ему люди. Это позволит снизить стремление к наживе, получению доходов любым путем, в т. ч. в обход законных и научных требований. Государственные эксперты РФ, проводя экспертизу, исходят именно из этого, несколько трансформированного, «золотого правила нравственности» [44]: мы за то, чтобы все граждане нашей страны покупали лекарства в России, а не пытались любыми путями закупать их за рубежом. Если лекарственный препарат разработан «для себя» в соответствии со всеми применимыми научными требованиями, то регистрация такого лекарственного препарата и его экспорт не встретят непреодолимых препятствий. Только усиление собственной научной инфраструктуры позволит решить эти животрепещущие для отечественной сферы обращения ЛС проблемы. 

Кроме того, очень часто эксперты сталкиваются с позицией заявителей, которая базируется на вопросе: почему раньше применялись более упрощенные требования к подтверждению качества, безопасности и эффективности? Ответ здесь может быть только один: прогресс необратим, и мы должны пользоваться его достижениями, изменять решения при появлении новых убедительных данных, которые могут повлиять на главного бенефициара -- пациента (конечного потребителя). Раньше эксперты и научное сообщество в целом могли не понимать некоторые причинно-следственные связи, которые на сегодняшний день очевидны, а стало быть, требуют регулирования. 

Так происходило везде: например, Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) с конца 1969 г. и по 1984 г. пересмотрела эффективность около 3 400 лекарственных препаратов, зарегистрированных в 1938--1962 гг., т. е. до вступления в силу требования об обязательном подтверждении эффективности; из них 1 051 был признан неэффективным и изъят из оборота [45 ]. Новые правила зачастую не имеют обратной силы, однако при высокой своей значимости могут действовать и ретроспективно. Научные принципы, действующие в медико-биологических областях, являются объективными, т. е. существуют независимо от воли человека, таким образом, их соблюдение должно стать нормой, поскольку они напрямую влияют на здоровье и благополучие человека и общества. Использование юридических пробелов с целью исполнения лишь удобных требований дискредитирует разработчиков и свидетельствует о том, что интересы пациентов для них стоят не на первом месте. 

Заключение 

Мощная экспертиза лекарственных препаратов является важным условием охраны общественного здоровья в нашей стране. Польза от динамичной и прогрессивно развивающейся экспертизы колоссальна, а риски, обусловленные слабым и неадекватным ее функционированием, неисчислимы. Экспертиза лекарственных препаратов в РФ является одним из ключевых компонентов системы здравоохранения в нашей стране; она затрагивает жизнь, здоровье и благополучие каждого россиянина и является неотъемлемой частью обеспечения национальной безопасности и экономического благосостояния. 

В настоящее время экспертиза лекарственных препаратов в РФ находится на этапе становления, предстоит пройти долгий путь, чтобы гармонизировать отечественные требования к подтверждению качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов с международно признанными правилами. Однако этот путь, диктуемый высшим руководством страны, выбран правильно [46 ,47 ] и направлен на сохранение и укрепление здоровья и благосостояния российских граждан. 

Список литературы 

1 . World Health Organization. The determinants of health. Geneva. URL: http://www.who.int/hia/evidence/doh/en/ (дата обращения: 17.03.2014). 
2 . Public Health Agency of Canada. What Determines Health? Ottawa. URL: http://www.phac-aspc.gc.ca/ph-sp/determinants/index-eng.php#evidence (дата обращения: 17.03.2014). 
3 . U.S. Food and Drug Administration (1981): The long struggle for the 1906 law. 
URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/History/CentennialofFDA/TheLongStrugglefortheLaw/ (дата обращения: 26.03.2014). 
4 . U.S. Food and Drug Administration (2014): Significant Dates in U.S. Food and Drug Law History. URL: http://www.fda.gov/aboutfda/whatwedo/history/milestones/ucm128305.htm (дата обращения: 26.03.2014). 
5 . Simek, Stephanie L, Bi, Lilia. Regulatory Aspects of Gene Therapy. Gene and Cell Therapy : Therapeutic Mechanisms and Strategies. Ed. Nancy S. Templeton. –3rd ed. Boca Raton: CRC Press, 2009. 1071-87. Print. 
6 . Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Парфенова Е.Ю., Еременкова Т.В. Инструкция по применению лекарственного препарата -- ключевой элемент регистрационного досье. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. 4 (5):142–149. 
 7. FD&C Act Chapter V: Drugs and Devices. U.S. Food and Drug Administration. URL: http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/FDCActChapterVDrugsandDevices/default.htm (дата обращения: 14.04.2014). 
8 . Meadows M. Promoting safe and effective drugs for 100 years; FDA Consumer Magazine. The Centennial Edition: January--February. 2006. URL: http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/History/CentennialofFDA/CentennialEditionofFDAConsumer/ucm093787.htm (дата обращения: 26.03.2014). 
9 . Kelsey FO. Thalidomide update: regulatory aspects. Teratology, 1988, 38: 221-226. 
10 . Mary V. Seeman. Women’s Issues in Clinical Trials. Clinical trials in psychopharmacology : a better brain/editors, Marc Hertzman, Lawrence Adler. 2nd ed. p.; cm. 
  11. Wilson Edward O. Consilience: The Unity of Knowledge (1st ed.). New York, NY: Vintage Books. 1998: 49–71. 
12 . Title 21 -- Food and Drugs Chapter 9 -- Federal Food, Drug, and Cosmetic Act Subchapter, V -- Drugs and Devices, Part A -- Drugs and Devices, Sec. 355 -- New drugs. United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-title21/pdf/USCODE-2010-title21-chap9-subchapV-partA-sec355.pdf (дата обращения: 27.02.2014). 
13 . Karl E. Peace, Ding-Geng (Din) Chen. Clinical Trial Methodology. 
14 . Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products (Guidance for Industry). U.S. Food and Drug Administration. URL:     http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm078749.pdf (дата обращения: 16.04.2014). 
15 . Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Губенко А.И. Орфанные лекарственные препараты: США, Европейский союз и Россия. Ремедиум, 2013, 11: 47–52. 
  16. Gobburu JV. Pharmacometrics (2020). J Clin Pharmacol, 2010, 50(Supp 9): 151--157, doi: 10.1177/0091270010376977. 
17 . Clinical Trials Simulations. Holly H.C. Kimko (ed.), Carl C. Peck (ed.). Springer Science+Business Media, 2011. 
18 . Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. Думой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.]. Российская газета — Федеральный выпуск №5157 от 12 апреля 2010 г. 
19 . Clinical Trials in Small Populations (CHMP/EWP/83561/05) European Medicines Agency URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003615.pdf (дата обращения: 10.04.2014). 
20 . Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products // European Medicines Agency URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003987.pdf (дата обращения: 10.04.2014). 
21 . Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Krumholz HM, Ross JS. JAMA. 2014 Jan 22-29, 311(4): 368-77. doi: 10.1001/jama.2013.282034. 
22 . Margaret A. Hamburg. Why FDA Supports a Flexible Approach to Drug Development. FDAvoice. URL:     http://blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/2014/02/why-fda-supports-a-flexible-approach-to-drug-development/ (дата обращения: 10.04.2014). 
23 . 105th U.S. Congress (April 23, 1997). H.R.1411: Food and Drug Administration Regulatory Modernization Act of 1997. U.S. House of Representative Bill Summary & Status (in English). Library of Congress THOMAS. Дата обращения: 10.04.2014. 
24 . Vioxx: an unequal partnership between safety and efficacy. The Lancet, 364(9442): 1287-1288. 
25 . Only just the beginning of the end of hepatitis C. The Lancet, 383(9914): 281. 
26 . Kris V. Kowdley, Eric Lawitz, Fred Poordad et al. N Engl J Med, 2014, 370: 222-232. 
27 . T. Jake Liang and Marc G. Ghany. N Engl J Med, 2014, 370: 1-5. 
28 . Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Writing Group for the Women's Health Initiative, Investigators (Jul 17, 2002). Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 288 (3): 321–333. 
29 . FDA Science and Mission at Risk Report of the Subcommittee on Science and Technology // U.S. Food and Drug Administration. URL: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4329b_02_01_fda%20report%20on%20science%20and%20technology.pdf (дата обращения: 10.04.2014). 
30 . The European Medicines Agency code of conduct // Европейское агентство по лекарственным средствам. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004924.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
31 . Career opportunities at the European Medicines Agency. Европейское агентство по лекарственным средствам. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Brochure/2011/03/WC500104230.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
32 . Regulation No 31 (EEC), 11 (EAEC), laying down the Staff Regulations of Officials and the Conditions of Employment of Other Servants of the European Economic Community and the European Atomic Energy Community. Official Journal of the European Union. URL: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:01962R0031-20140101&rid=1 (дата обращения: 14.04.2014). 
33 . Регламент работы Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения. Европейское агентство по лекарственным средствам. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004628.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
34 . Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Снегирева А.А., Адонин В.К. Введение в европейское законодательство о лекарственных средствах. Биологические лекарственные средства. Ремедиум, 2013, 9: 49-54. 
35 . Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0001:0033:EN:PDF (дата обращения: 28.03.2014). 
36 . Remsima : EPAR - Public assessment report. Европейское агентство по лекарственным средствам. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002576/WC500151486.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
37 . European Parliament legislative resolution of 2 April 2014 on the proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. Европейский Парламент. URL:     http://www.europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?pubRef=-//EP//TEXT+TA+P7-TA-2014-0273+0+DOC+XML+V0//EN&language=EN (дата обращения: 14.04.2014). 
38 . Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. United States Food and Drug Administration. URL:     http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/UCM216146.pdf (дата обращения: 08.04.2014). 
39 . Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (Draft Guidance). Food and Drug Administration. URL:     http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf (дата обращения: 08.04.2014). 
40 . Similar biological medicinal products (2005). Европейское агентство по лекарственным средствам. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
41 . Similar biological medicinal products (2013) [Draft Guideline] // Европейское агентство по лекарственным средствам. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/05/WC500142978.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
42 . European Medicines Agency Guidance for Companies requesting Scientific Advice and Protocol Assistance. Европейское агентство по лекарственным средствам. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004089.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
43 . Guidance for Industry Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants // U.S. FDA. 2009. URL:     http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM153222.pdf (дата обращения: 14.04.2014). 
44 . Апресян Р.Г. Золотое правило. Этика: новые старые проблемы. К шестидесятилетию Абдусалама Абдулкеримовича Гусейнова. Отв. ред. Р. Г. Апресян. М.: Гардарики, 1999. 25. 
45 . Hecht A. A long reach back to assure drug quality -- Drug Efficacy Study Implementation program. FDA Consumer., 1984, 18. 
46 . Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года. Утверждена приказом Минпромторга России от «23» октября 2009 г. №956. — 70 с. URL: http://pharma2020.ru/ (дата обращения: 14.04.2014). 
47 . Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года. Утверждена Председателем Правительства Российской Федерации 24 апреля 2012 г., №1853 п-П8. 

Журнал "Ремедиум" № 6 (2014)
Файл:  Загрузить  (145 кбайт)  

Источник: remedium.ru