.png)
Для усиления действия статина ниацин оказался эффективнее эзетимиба. Результаты испытания ARBITER 6–HALTS
- Новости /
-
2033
Терапия стандартными дозами статинов не полностью устраняет риск сердечно-сосудистых событий. Дальнейшее снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) с помощью высоких доз статинов дополнительно уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 16% [1]. Другим подходом в повышении эффективности липидснижающей терапии является комбинированная терапия, направленная либо на дополнительное снижение Хс-ЛПНП, либо на повышение холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП). В исследовании ARBITER 6–HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies) впервые было проведено непосредственное сравнение эффективности двух липидснижающих препаратов в комбинации со статинами – ниацина замедленного высвобождения и эзетимиба.
Методы и ход исследования.
Испытание ARBITER 6–HALTS было проспективным рандомизированным открытым исследованием с параллельными группами и маскированной оценкой конечных точек (дизайн PROBE). В 2006–2009 гг. в 2 центрах США отбирались пациенты в возрасте не моложе 30 лет, которые имели установленную коронарную болезнь сердца (КБС) или атеросклеротическое поражение периферических артерий (279 больных), или эквивалентные им факторы риска – сахарный диабет (38 больных), риск КБС по Фрамингемской шкале ≥ 20% (26 больных), индекс кальцификации коронарных артерий >200 для женщин и >400 для мужчин (20 больных). Кроме того, все участники должны были получать монотерапию статинами в стабильной дозировке и иметь уровни Хс-ЛПНП < 2,6 ммоль/л и Хс-ЛПВП < 1,3 ммоль/л у мужчин и < 1,4 ммоль/л у женщин.
Участники исследования рандомизировались на открытый прием ниацина (Abbott) и эзетимиба (Merck–Schering-Plough Pharmaceuticals) в дополнение к статину. Ниацин назначался в начальной дозе 500 мг на ночь, с еженедельным увеличением на 500 мг до максимально переносимой дозы, но не более 2000 мг в сутки. Эзетимиб применялся в дозе 10 мг в сутки.
Первичной конечной точкой исследования была межгрупповая разница в изменении толщины интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий через 14 месяцев терапии. Четыре вторичные конечные точки включали динамику уровней липидов крови, комбинацию основных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, реваскуляризаций миокарда, госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, смерть от КБС), частоту прекращения приема препарата исследования из-за нежелательных явлений, качество жизни, связанное с состоянием здоровья. Все клинические события утверждались независимым комитетом, неосведомленным относительно режима терапии участника.
Ультразвуковое исследование сонных артерий (13 MHz Micromaxx, Sonosite) выполнялось одним исследователем при включении, через 8 и 14 месяцев наблюдения. Для оценки выбирался дальний участок правой и левой общих сонных артерий на 1 см дистальнее места их отхождения. Имиджи выполнялись в передней и боковой проекциях. У каждого пациента отбирались 8 диастолических изображений (2 набора из 4 имиджей), которые оцифровывались и анализировались «ослепленным» специалистом с использованием автоматического анализатора границ измерений. В каждом случае измерялись средняя и максимальная ТИМ, не включавшая атеросклеротические бляшки при их наличии.
4 июня 2009 г. после промежуточного статистического анализа, выявившего преимущества ниацина и неожиданный парадоксальный эффект эзетимиба, наблюдательный комитет рекомендовал остановить исследование.
Результаты.
Из 363 участников 208 полностью завершили 14 месяцев исследования. Обе группы были сопоставимы по всем основным клинико-демографических и инструментальным признакам. Средний возраст популяции составил 65±11 лет, мужчины – 80%. 95% пациентов принимали симвастатин или аторвастатин в средней дозе 42±25 мг в сутки на протяжении 6±5 лет. Исходный уровень общего Хс составил 3,8±0,7 ммоль/л, Хс-ЛПНП – 2,1±0,6 ммоль/л, Хс-ЛПВП – 1,1±0,2 ммоль/л и триглицеридов – 2±1 ммоль/л; средняя и максимальная ТИМ – 0,8978±0,1516 и 1,0078±0,1653 мм соответственно.
За 14 месяцев исследования Хс-ЛПНП снизился на 0,5±0,5 ммоль/л (19,2%) в группе эзетимиба и на 0,3±0,6 ммоль/л в группе ниацина (р=0,01). Напротив, Хс-ЛПВП увеличился на 0,2±0,2 ммоль/л (18,4%) в группе ниацина и снизился на 0,1±0,1 ммоль/л в группе эзетимиба (р<0,001). Уровень триглицеридов уменьшился в обеих группах.
Ниацин оказался эффективнее эзетимиба в отношении динамики ТИМ через 8 и 14 месяцев. Через 8 месяцев средняя ТИМ в группе ниацина уменьшилась на 0,0102±0,0030 мм (р=0,001 в сравнении с исходной), в группе эзетимиба, напротив, увеличилась на 0,0014±0,0020 мм (р=0,48 в сравнении с исходной; между группами р=0,001). В эти же сроки максимальная ТИМ уменьшилась в обеих группах: в группе ниацина – на 0,0128±0,0043 мм (р=0,004 в сравнении с исходной), в группе эзетимиба – на 0,0028±0,0031 мм (р=0,38 в сравнении с исходной; между группами р=0,057). Через 14 месяцев средняя ТИМ в группе ниацина уменьшилась на 0,0142±0,0041 мм (р=0,001 в сравнении с исходной), в группе эзетимиба – на 0,0007±0,0035 мм (р=0,84 в сравнении с исходной; между группами р=0,01); максимальная ТИМ – на 0,0181±0,0050 мм (р<0,001) и 0,0009±0,0039 мм (р=0,81) соответственно (между группами р=0,006). В отличие от терапии эзетимибом применение ниацина сопровождалось прогрессирующим уменьшением средней ТИМ в сроки от 8 до 14 месяцев (р=0,02). Более того, при вторичном анализе в группе эзетимиба неожиданно выявлена отрицательная связь между степенью снижения Хс-ЛПНП и ТИМ (r=-0,31; р<0,001), т.е. у больных с большим снижением Хс-ЛПНП отмечалось увеличение ТИМ. Такой корреляции в группе ниацина не обнаружено (r=-0,01; р=0,92). Основные сердечно-сосудистые события, хотя и были нечастыми, реже отмечались при терапии ниацином: 2 случая из 160 больных против 9 из 165 больных в группе эзетимиба (1% против 5% соответственно; р=0,04).
Целевой дозы ниацина 2000 мг/сут достигли 75% пациентов. 1500 мг/сут принимали 3%, 1000 мг/сут – 12% и 500 мг/сут – 10% участников группы ниацина. Частота выбывания из исследования между группами не различалась: 9% в группе эзетимиба против 15% в группе ниацина (р=0,09). Нежелательные лекарственные явления, приведшие к отмене препаратов исследования, также были сопоставимы: 3 случая в группе эзетимиба против 17 случаев в группе ниацина (р=0,12), несмотря на то, что при терапии ниацином «приливы» отмечали 36% пациентов.
Выводы.
У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском при Хс-ЛПНП < 2,6 ммоль/л и Хс-ЛПВП < 1,3–1,4 ммоль/л комбинированная липидснижающая терапия статином и ниацином замедленного высвобождения оказалась эффективнее комбинации статина и эзетимиба. Добавление ниацина к статину приводило к регрессии ТИМ сонных артерий – суррогатного показателя атеросклероза и меньшему числу основных сердечно-сосудистых событий. Напротив, на фоне терапии эзетимибом выявлена неожиданная связь между снижением уровня Хс-ЛПНП и прогрессированием атеросклероза по данным ТИМ.
Неблагоприятное действие эзетимиба, по мнению исследователей, связано с неизвестным биологическим эффектом препарата. Поэтому до окончательного выяснения его клинической эффективности применение данного липидснижающего средства следует ограничить.
Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ et al. Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness. N Engl J Med. November 15, 2009. [Epub ahead of print]
Источник: medmir.com