Пострегистрационное клиническое (интервенционное) исследование (post-authorization clinical trial) – это клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие. Так же их иногда называют IV фазой клинических исследований.

Целями пострегистрационных исследований являются оценка безопасности и действенности (efficacy) лекарственного препарата.

Различие между III и IV фазой клинических исследований не всегда очевидно. Многие исследователи, проводящие клинические исследования сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции, называют свои сравнительные исследования III фазой исследований, независимо от наличия регистрации препарата. Тяжёлые больные (например, СПИДом или поздними стадиями злокачественных новообразований) иногда могут получить препарат ещё до его регистрации. Такие процедуры должны использоваться для проведения клинических исследований, решающих научные проблемы. Несмотря на то, что они проводятся до регистрации нового препарата, имеют много общего с клиническими исследованиями IV фазы. Новые препараты для лечения угрожающих жизни заболеваний также могут регистрироваться по ускоренной процедуре регистрации, в которой разрешение на применение выдаётся на основании ограниченного количества данных при условии получения в дальнейшем дополнительных данных в рандомизированных контролируемых исследованиях. Эти последующие исследования, хотя и проводятся после регистрации нового препарата, имеют много общего с исследованиями в рамках III фазы испытаний. В действительности, этот процесс ускоренной регистрации по сути ближе к процедуре регистрации противоопухолевых препаратов, которая осуществляется на основании результатов II фазы исследований, а III фаза проводится для установления лучшей стандартной терапии после выхода препарата на фармацевтический рынок.

 

Цели IV фазы клинических исследований

Вообще говоря, клинические исследования IV фазы предназначены для расширения знаний о действенности лекарственного препарата и подтверждения его безопасности при применении после регистрации в более широкой популяции больных, получающих обычное медицинское лечение.

Изучение действенности. Хотя эффективность препарата устанавливается в I-III фазах испытаний с участием ограниченного количества больных, после поступления в продажу его действенность в более крупной популяции остаётся неизвестной. В таблице 1 кратко определяются понятия действия, активности, эффекта и эффективности препарата.

 

Таблица 1

Основные задачи разных типов исследований

Показатели	Задачи	Тип исследования
Действие	Биологическое влияние препарата на целевую систему	Доклинические и начальные клинические исследования (I-II фазы)
Активность	Клиническое действие препарата в строго определенной группе больных	Клинические исследования (II-III фазы)
Действенность	Общая эффективность препарата в большой популяции	Поздние клинические исследования (IV фаза)

 

В III фазе клинических исследований, проводимых с целью регистрации препарата, обычно участвует тщательно отобранная группа больных, и их результаты не переносятся автоматически на население в целом. И наоборот, клинические исследования IV фазы включают более широкую группу больных, лучше отражающую реальности клинической практики. Особый случай – это пожилые больные, которых обычно исключают из III фазы клинических исследований, но которые потребляют примерно 25% всех лекарств. 

Другой целью IV фазы является изучение относительной значимости новых препаратов по сравнению с уже имеющимися. Как указано в таблице 1, роль I-III фаз испытаний заключается в подтверждении биологического действия и клинической активности препарата, поэтому его необходимо сравнивать с плацебо или с нелечеными больными. Наоборот, клинические исследования IV фазы предназначены для подтверждения эффекта, поэтому его нужно сравнивать с альтернативными средствами лечения рассматриваемого заболевания. 

Третьей целью IV фазы является проверка предположений и вопросов, которые не могут быть изучены до регистрации препарата из-за малого количества больных и ограниченного времени до подачи заявки на регистрацию. К таким вопросам относятся: 

• долгосрочное благоприятное или неблагоприятное действие; 
• влияние на дополнительные показатели; 
• оптимизация способа применения; 
• комбинация с другими препаратами; 
• влияние сопутствующего лечения или поддерживающей терапии.

Некоторые считают, что самой важной целью IV фазы является внедрение нового препарата в повседневную клиническую практику. Часто в основе этого лежит чисто коммерческая задача. Действительно, некоторые лекарственные препараты могут недостаточно широко применяться, если врачи не убеждены в их преимуществах. Так некоторые крупные исследования хорошо известных препаратов были проведены с единственной целью – убедить скептически настроенных врачей применять их. Ярким примером таких исследований является крупномасштабное исследование применения стрептокиназы и аспирина при остром инфаркте миокарда, которое было проведено после того, как данные о благоприятном эффекте стрептокиназы были получены в перекрёстном анализе нескольких ранее проведённых исследований. Несмотря на имеющиеся данные, стрептокиназа рутинно не применялась, и некоторые эксперты даже считали её опасной. Такая ситуация встречается нередко, так же, как и противоположная ситуация, когда клинические эксперты продолжают рекомендовать неэффективный или потенциально опасный препарат.

 

Маркетинговая цель не должна использоваться при проведении пострегистрационный клинических исследований IV фазы.

 

Изучение безопасности. I-III фазы клинических исследований дают скорее предварительные данные, чем подтверждение безопасности препарата. Частые или ожидаемые нежелательные реакции (НР) в них хорошо документируются, а редкие или непредвиденные нежелательные реакции (ННР) могут быть выявлены только при лечении большого количества больных. 

Простое правило гласит, что если N больных получили лечение, и какой-либо НР не обнаружено, то частота этой НР меньше 3/N с вероятностью 95%. Поэтому для исключения с разумной достоверностью того, что какая-то НР происходит с частотой 1/1000, лечение должны получить 3000 больных. К моменту регистрации нового препарата такого количества больных почти никогда не набирается. 

Клинические исследования IV фазы предоставляют идеальные условия для изучения безопасности нового лекарственного препарата. Поскольку они имеют соответствующий контроль и тщательно мониторируются, то такие исследования дают более точные данные о безопасности, чем любой метод регистрации спонтанных сообщений о НР (сигналы, описания клинических случаев, скрининг литературы и т.д.). В частности, при расчёте истинной частоты той или иной НР лекарственного препарата числитель (количество больных, получивших лечение) бывает точно известен в проспективном исследовании, но неизвестен или приблизительно известен в других ситуациях (например, если аппроксимируется количество реализованных доз препарата). 

 

Схема исследования

Рандомизация. Самым важным аспектом клинических исследований IV фазы является то, что они должны проводиться по строгим принципам статистического анализа. Это не означает автоматически, что они должны быть рандомизированными, но вопрос о рандомизации следует серьёзно рассмотреть во всех случаях, когда она этически оправдана. Правильно рандомизированные исследования достаточного масштаба редко оказываются неспособными дать надёжный и определённый ответ на поставленный вопрос, даже если они очень простые. Публикация их результатов может оказать существенное влияние на медицинскую практику. Наоборот, не рандомизированные исследования, например, с применением вопросников, редко дают надёжный ответ, даже если они очень сложные. Тем не менее, на практике проводится большое количество не рандомизированных клинических исследований IV фазы с единственной целью – дать возможность врачам получить опыт применения препарата. Хотя такая цель может быть желательной, она относится не к клиническим исследованиям, это маркетинговые исследования – то есть направленные на получение информации о рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке.

Необходимо чётко различать исследования, направленные в основном на оценку эффективности, и исследования по фармаконадзору, направленные исключительно на контроль безопасности. Рандомизация может проводиться при обоих типах исследований, но в последнем случае её роль меньше.

Большое количество субъектов. Одной из целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата, применяемого в реальной клинической практике. Это означает, что количество субъектов таких исследований должно быть достаточно большим, чтобы дать ответы на интересующие вопросы с разумной определённостью. В действительности, эффективность новых препаратов в клинических исследованиях IV фазы может быть ниже, чем в III фазе, из-за того, что в IV фазе могут участвовать больные, менее чувствительные к препарату, условия лечения больных могут контролироваться менее строго, могут участвовать менее опытные исследователи и т.д. Объём выборки в клинических исследованиях IV фазы IV должен учитывать все эти аспекты.

Зачастую необходимое количество больных для ответа на поставленный вопрос, трудно найти в одной стране, имеющимся количеством исследователей или с имеющимся бюджетом исследования. Такая ситуация может потребовать упрощения некоторых аспектов исследования, но она никогда не должна быть причиной выбора неоптимальной схемы исследования. 

 

Небольшое рандомизированное исследование лучше, чем не рандомизированное или отсутствие исследования вообще.

 

Для объединения результатов нескольких исследований, каждое из которых по отдельности слишком мало для получения ответа на интересующий вопрос, может проводиться перекрёстный анализ. Иногда крупномасштабное исследование трудно провести по практическим (а не по научным) соображением; в этом случае лучше всего будет провести несколько мелких исследований того же вопроса, и запланировать проспективный перекрёстный анализ получаемых результатов.

Широкие критерии включения. Одной из основных целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата в широкой популяции больных. Это означает, что критерии включения больных в такие исследования более свободные, чем в III фазе. Как правило, строгие критерии пригодны для клинических исследований III фазы, а широкие критерии – для IV фазы. Из клинических исследований IV фазы не следует исключать никаких больных, за исключением случаев появления проблем с безопасностью препарата или при наличии надёжных оснований для отбора определённой субпопуляции больных. Решение о включении больного в клиническое исследование IV фазы лучше всего оставить на усмотрение лечащего врача, а не определять длинным списком критериев включения и исключения. В конечном итоге, единственным необходимым критерием «пригодности» является то, что врач должен быть не уверен в благоприятном эффекте любого из изучаемых лекарств. 

Активный контроль и исследования эквивалентности. Для получения разрешения на применение многие новые препараты необходимо сравнивать с плацебо, даже если для данного заболевания уже существуют другие средства лечения. Однако задача заключается не в том, чтобы показать, что препарат оказывает такое же действие, как плацебо, а в том, чтобы доказать превосходство препарата перед имеющимися средствами лечения. Поэтому важное значение имеют клинические исследования IV фазы с «активным контролем», которые не требуются для регистрации препарата, но важны для медицинской практики. 

Когда в исследованиях используется активный контроль, часто бывает интересно доказать, что препарат обладает такой же (а не более высокой) эффективностью, чем контроль, и в этом случае исследования называются исследованиями эквивалентности (или эквивалентности с активным контролем). Такие исследования необходимы в тех случаях, когда новый препарат вряд ли будет более эффективен, чем стандартная терапия, но может иметь лучшие показатели безопасности или более практичен в применении или более дёшев, и поэтому может заменить стандартные препараты в повседневной клинической практике. Исследования эквивалентности таких новых препаратов в рамках IV фазы тоже имеют большое значение. 

 

Требования Надлежащей клинической практики

Пострегистрационные клинические исследования IV фазы подпадают под действие правил Надлежащей клинической практики (GCP).

Основные понятия 

• Действенность (efficacy) – эффект лекарственного средства, выявляемый в рандомизированных клинических испытаниях, чаще на предрегистрационном этапе жизненного цикла лекарства. 
• Жизненный цикл лекарственного средства (drug life cycle) – концепция, которая описывает разработку, исследование и сбыт лекарственного средства в виде основных последовательных стадий: выделение/синтез, доклинические исследования, разрешение на клинические исследования, клинические исследования, регистрация, производство, оптовая реализация, розничная реализация, применение.
• Пострегистрационные исследования безопасности (Post Authorization Safety Studies / PASS / ПРИБ) – это подгруппа фармаконадзорных исследований, изучающих частоту уже известных нежелательных явлений и так называемых «невыявленных» редких нежелательных явлений после получения регистрационного удостоверения.
• Пострегистрационное клиническое исследование  (Post Authorization Clinical Trial) – это клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.
• Рандомизированное клиническое исследование (Randomized Clinical Trial / RCT / РКИ) – проспективное контролируемое интервенционное клиническое исследование, обязательным компонентом которого является рандомизация. РКИ относится к экспериментальным дизайнам, в отличие от обсервационных исследований. Чаще проводится на предрегистрационном этапе жизненного цикла лекарства.
• Эффективность (effectiveness) – показатель того, насколько то или иное медицинское вмешательство выполняет свою задачу будучи примененным в обычных условиях. Как правило, эффективность лекарственных средств оказывается существенно ниже его заявленной действенности.

 

Российское и международное законодательство, подзаконные акты и стандарты фарминдустрии

1. Федеральный закон №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
2. Национальный стандарт РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP), утвержденным приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст.
3. Приказ Минздрава РФ №200н от 01.04.2016 «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
4. Решение №79 Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза от 03.11.2016.
5. Решение №87 Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза от 03 ноября 2016 г.
6. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6R2). November 2016.
7. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.