Фармаконадзор в ЕС: марафон, а не спринт в системе здравоохранения

Прогресс, достигнутый в области здравоохранения, был бы невозможен без лекарственных средств, а также деятельности специалистов в сфере научных исследований и разработок новых препаратов. Современные лекарственные средства позволяют изменить методику лечения заболеваний, однако, несмотря на всю их пользу, побочные реакции являются повсеместно распространенной (но во многих случаях поддающейся устранению) причиной ухудшения состояния, инвалидизации и даже смерти пациентов. Для того чтобы предотвратить или снизить вред, который может быть причинен больным, и таким образом улучшить состояние их здоровья, необходимо иметь механизм мониторинга безопасности лекарственных средств в процессе их клинического применения. На практике это означает наличие хорошо организованной системы фармаконадзора — совокупности мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленных на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения препаратов, предупреждение и защиту пациентов.

 

Сегодня, пройдя долгий путь становления, фармакологическая безопасность является динамично развивающейся сферой научно-практических медицинских знаний. Cлужба фармакологического надзора предусматривает возможность раннего выявления риска, связанного с приемом лекарственных средств, предупреждения побочных реакций, содействия специалистам здравоохранения и пациентам в проведении оптимальной оценки соотношения польза/риск в целях осуществления безопасной и эффективной фармакотерапии.

 

Европейская система фармаконадзора — это мощный отлаженный механизм. Благодаря открытости и доступности информации о деятельности европейских организаций по фармаконадзору нам предоставляется возможность использовать опыт, уже накопленный всеми странами — членами ЕС.

 

В ЕС в наблюдении за безопасностью применения лекарственных средств участвуют Еврокромиссия, Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA), а также владельцы торговых лицензий на препараты, реализуемые в странах ЕС. Государства — члены ЕС с помощью системы фармаконадзора оценивают всю информацию с научной точки зрения, рассматривают варианты минимизации рисков и их предотвращения, используют регуляторные воздействия, касающиеся торговой лицензии, по мере необходимости. Согласно новым правилам по фармаконадзору до 21 сентября 2013 г. страны — члены ЕС должны провести аудит национальных систем фармаконадзора. Затем эту процедуру необходимо будет повторять каждые 2 года.

 

Фармаконадзор в ЕС осуществляется согласно основным регуляторным актам: Постановлению Европейского Парламента и Совета Европы 726/2004 от 31 марта 2004 г. (Regulation № 726/2004 Of The European Parliament And Of The Council) (описывает полномочия и обязанности центральных регуляторных органов), а также Директиве Европейского Парламента и Совета Европы 2001/83/EС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных средств для человека» от 6 ноября 2001 г. (Directive 2001/83/EС Of The European Parliament And Of The Council) (содержит принципы деятельности национальных регуляторных органов и децентрализации европейской системы фармаконадзора). 15 декабря 2010 г. Европейский Парламент и Совет Европы приняли Директиву 2010/84/ЕС, вносящую изменения в Директиву 2001/83/ЕС. Эти изменения прежде всего коснулись реформирования системы фармаконадзора и преобразования разрозненных национальных мероприятий в единую обще­европейскую систему обеспечения надлежащего качества препаратов.

ЧТО НОВОГО В РЕГУЛИРОВАНИИ ФАРМАКОНАДЗОРА ЕС?

Для того чтобы лучше оценить возможные риски при применении препаратов, в июле 2012 г. представители EMA, регуляторных органов стран — членов ЕС и Еврокомиссии внесли изменения в законодательство по фармаконадзору, которое действует с 1995 г. Затем 27 октября 2012 г. были приняты поправки в законодательство по фармаконадзору ЕС в виде Директивы 2012/26/EС, вносящей изменения в Директиву 2001/83/ЕС. 14 ноября 2012 г. в официальном журнале ЕС опубликовано новое Постановление Европейского Парламента и Совета Европы № 1027/2012 (изменения к Постановлению 726/2004). Новая Директива должна быть реализована в национальных законодательствах стран — членов ЕС до 28 октября 2013 г., а положения нового Постановления будут обязательны к исполнению во всех странах ЕС с 5 июня 2013 г. Замечания по поводу возможных недостатков нового законодательства ЕМА принимало до 31 января 2013 г.

 

Новые законодательные акты направлены на защиту здоровья населения путем укрепления существующей общеевропейской системы мониторинга безопасности лекарственных средств и соотношения польза/риск и дают регуляторным органам ряд усовершенствованных инструментов для обеспечения безопасности пациентов при приеме препаратов. Новое законодательство также призвано повысить эффективность функционирования системы обеспечения качества лекарственных средств в интересах всех заинтересованных сторон.

 

Кроме того, Еврокомиссия порекомендовала странам — членам ЕС имплементировать в национальные законодательства Постановление 520/2012 от 19.06.2012 г. (Commission Implementing Regulation № 520/2012), касающееся действий в сфере фармаконадзора и требований к операционным деталям в отношении некоторых аспектов фармаконадзора на уровне участников рынка, национальных регуляторных органов и ЕМА.

 

Важным событием 2012 г. стал релиз EMA модулей Надлежащей практики фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice — GVP). Модули GVP заменили руководство «Фармаконадзор. Лекарственные препараты для человека» (Volume 9А. Pharmacovigilance. Medicinal Products for Human Use). 16 модулей GVP — это перечень мер, предназначенных для поддержки деятельности системы фармаконадзора ЕС.

 

Нормативные акты GVР, которые распространяются на владельцев торговых лицензий на лекарственные средства и национальные регуляторные органы стран — членов ЕС, направлены на повышение безопасности пациентов путем повышения эффективности мониторинга побочных реакций препаратов на всей территории ЕС. ЕМА контролирует исполнение положений GVP в странах — членах ЕС.

 

Каждый модуль после разработки был вынесен на общественное обсуждение. Их окончательные варианты были подготовлены с учетом замечаний, полученных в ходе консультаций с общественностью. GVP-модули приведены в соответствие с распоряжениями национальных регуляторных органов по введению в действие законодательства Еврокомиссии.

 

Финальная версия модулей GVP по исследованию безопасности лекарственных средств содержит ссылку на руководство по методологическим стандартам фармакоэпидемиологии (Guide on methodological standards in pharmacoepidemiology), которое опубликовано на сайте Европейской сети центров по фармакоэпидемиологии и фармаконадзору (European Network of Centers for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance — ENCePP). ENCePP включает научно-исследовательские центры, центры медицинской помощи, медицинские базы данных, электронные реестры, европейские сети центров фармакоэпидемиологии и фармаконадзора из 18 стран Европы. По состоянию на декабрь 2012 г. количество центров фармакоэпидемиологии и фармаконадзора в ENCePP составило 115, а их сетей — 17. В руководстве можно найти методические указания для опытных и молодых исследователей в сфере фармакоэпидемиологии и фармаконадзора. По каждой рассматриваемой теме после вступительного обзора дается прямая ссылка на согласованные на международном уровне рекомендации и ключевые моменты из руководств, опубликованных статей и учебников.

 

1 января 2013 г. вступила в силу Директива Европейского Парламента 2011/62/EU, цель которой — предупреждение реализации фальсифицированных лекарственных средств путем введения гармонизированных на уровне ЕС мер контроля и безопасности. По мнению специалистов, это упростит идентификацию и верификацию фальсифицированных препаратов. Новые меры предусматривают обязательное наличие идентификационных отметок на внешней упаковке препаратов. Кроме того, этим документом предусмотрена обязанность производителей и дистрибьюторов сообщать о возможной фальсификации препаратов.

БАЗА ДАННЫХ О ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Ст. 102 Директивы 2001/83/EС гласит, что государства — члены ЕС должны принимать все необходимые меры для предоставления пациентами, врачами, фармацевтами и другими специалистами здравоохранения сообщений о предполагаемых побочных реакциях в национальные компетентные органы. Согласно изменениям к Директиве для решения этих задач при необходимости могут быть привлечены организации, представляющие потребителей, пациентов и медицинских работников.

 

Роль пациентов и медицинских работников, которые предоставляют информацию по поводу возможных побочных реакций при применении лекарственных средств, является важной для работы системы фармаконадзора ЕС. При этом тот факт, что специалисты удовлетворены фактическими данными, подтверждающими безопасность лекарственного средства, сам по себе еще недостаточен. Столь же важно восприятие общественностью рисков, которые связаны с применением препарата. Потому значительные ресурсы стран — членов ЕС направляются на создание прозрачных механизмов информирования широкой общественности о возможных рисках применения лекарственных средств. Благодаря внедрению новых принципов европейской политики в сфере фармаконадзора предполагается обеспечить более тесную корреляцию между оценкой безопасности и изданием соответствующих регуляторных актов.

 

Регуляторные акты по фармаконадзору предусматривают усовершенствование аналитической обработки полученной информации для лучшего понимания возможных рисков при приеме препаратов. В течение 2012 г. ЕМА инвестировало средства в новые информационные технологии, в частности в сфере хранения и использования информации из периодически обновляемых отчетов по безопасности лекарственных средств (Periodic Safety Update Reports — PSUR). PSUR должны включать научно обоснованную оценку соотношения польза/риск препарата.

 

Меры, направленные на уменьшение количества случаев неблагоприятных реакций при приеме препаратов, предусматривают обязательный сбор информации о предполагаемых случаях таковых и ее последующее размещение в Европейской информационной системе по управлению сообщениями о безопасности препаратов в рамках фармаконадзора «EudraVigilance».

 

Информация, поступающая в базу данных «EudraVigilance», включает отчеты медицинских специалистов и сообщения пациентов о предполагаемых побочных реакциях при применении лекарственных средств, получивших торговую лицензию в ЕС, которые собираются как на этапе, предшествующем их одобрению, так и после официального выведения таковых на рынок. «EudraVigilance» начала работу в декабре 2001 г. С тех пор она значительно расширилась. Сообщения из «EudraVigilance» поступают на сайт Европейской базы данных отчетов о подозреваемых побочных реакциях лекарственных средств, которая включает информацию о 650 препаратах и активных веществах, имеющих торговую лицензию в государствах — членах ЕС. Информация на сайте представлена в виде единого отчета о лекарственном средстве или активном веществе. Каждый доклад состоит из сообщений о побочных реакциях, переданных «EudraVigilance» из стран — членов ЕС, а также владельцами торговых лицензий на тот или иной препарат.

 

Большинство данных в «EudraVigilance» анализируются ежемесячно, а список лекарственных средств, получивших торговую лицензию в ЕС, обновляется 1 раз в 3 мес. Каждый веб-отчет в базе данных состоит из таких таблиц: число отдельных случаев по группам реакций, число отдельных случаев для отобранной группы реакции, число отдельных случаев для отобранной реакции, благодаря которым пользователи группируют отчеты о предполагаемых побочных реакциях при применении препаратов. Информация в «EudraVigilance» доступна для всех пользователей, зарегистрированных через веб-интерфейс EVWEB.

 

Пользователи могут группировать отчеты и сообщения о предполагаемых побочных реакциях при применении лекарственных средств по нескольким критериям, включая возраст и пол пациентов, тип побочных реакций и их исход. В будущем этот список расширится. Сегодня 16 стран — членов ЕС имеют необходимые инструменты для сбора информации о случаях предполагаемых неблагоприятных реакций при приеме препаратов. В ближайшее время они появятся во всех 27 странах ЕС.

 

8 января 2013 г. EMA опубликовало обновленную 4-ю версию документа относительно требований к отчетности о репортировании об индивидуальном случае, связанном с безопасностью лекарственного средства (Individual case safety report(s) — ICSRs), согласно которому владельцы торговых лицензий на лекарственные средства должны предоставлять ЕМА информацию о случаях выявления неблагоприятных реакций при приеме препарата в срок 15 и 90 дней — когда такие нежелательные явления классифицируются как серьезные побочные реакции и побочные реакции соответственно.

 

Сегодня сообщения о возможных побочных реакциях при приеме препаратов принимаются от организаций и/или учреждений, ответственных за безопасность пациентов в конкретном государстве — члене ЕС. Однако в планах на ближайшее будущее — предоставить эту возможность пациентам из всех стран — членов ЕС. Некоторые организации пациентов уже получили от регуляторных органов своих стран предложение принять участие в сборе упомянутой выше информации и обеспечении ее доступности для больных. В Великобритании, Дании и Нидерландах существуют базы данных, в которые сообщения о неблагоприятных реакциях лекарственных средств могут вносить сами пациенты. По мнению специалистов ЕМА, больные не всегда чувствуют себя комфортно или же просто не могут сообщить врачу о некоторых побочных явлениях, таких как эректильная дисфункция, психологические проблемы и т.д. Прямые сообщения от пациентов (Direct Patient Reporting) в ЕС считаются более информативными и являются ключевым аспектом для формирования прозрачной системы безопасности потребителей при приеме лекарственных средств.

ОЦЕНКА И МИНИМИЗАЦИЯ РИСКОВ

При оценке эффективности лекарственных средств есть определенный компромисс между пользой от их приема и потенциальным вредом, который они могут причинить. Последний можно свести к минимуму, следуя указаниям по рациональному применению препаратов, а также учитывая ожидания и тревоги пациентов при принятии терапевтических решений. Это позволит улучшить общественное здравоохранение, укрепить доверие пациентов к лекарственным средствам, которые они применяют, и, следовательно, — к системе здравоохранения в целом.

 

Одним из наиболее важных моментов нового законодательства является создание Фармакологического комитета по оценке рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) в целях быстрого реагирования на потребности здравоохранения в отношении устранения факторов риска, связанных с применением лекарственных средств. Его основные задачи — выявление, оценка и минимизация рисков, коммуникации относительно риска возникновения побочных реакций, анализ результатов постмаркетинговых исследований и аудит в сфере фармаконадзора. Так, благодаря обязательным исследованиям по безопасности и эффективности лекарственных средств в постмаркетинговый период улучшен процесс сбора ключевой информации.

 

Также PRAC должен предоставлять регуляторным органам необходимую информацию для изменения рекомендаций, касающихся применения препаратов, доводить до сведения практикующих врачей современные данные о безопасности фармакотерапии.

 

В рамках своих полномочий PRAC дает рекомендации Комитету по медицинской продукции для применения у людей (Committee for Medicinal Products for Human Use — CMPH) — это одно из подразделений ЕМА, которое отвечает за подготовку экспертных мнений относительно медицинской продукции. Кроме того, PRAC проводит экспертизы в узкоспециализированных сферах: безопасность лекарственных средств, которые принимают женщины, кормящие грудью; утилизация лекарственных средств; фармакобезопасность биологических средств и вакцин и т.д.

 

Важным фактом после обновления законодательства в сфере фармаконадзора ЕС стало определение роли и ответственности лиц, участвующих в мониторинге эффективности и безопасности лекарственных средств в ЕС, а также повышение согласованности их действий. Это сделало процесс принятия решений в ЕС более надежным и быстрым. Публикация вопросов и протоколов, вынесенных на рассмотрение комитета PRAC, а также возможность проведения общественных слушаний способствуют усовершенствованию процесса обмена информацией и делает процедуру принятия решений более прозрачной.

 

На ежемесячных заседаниях члены PRAC могут принимать решение об инициировании процедуры оценки безопасности (referral procedures for safety reasons) конкретного лекарственного средства или класса таковых. Правовой основой для ее проведения являются ст. 29 (4), 30, 32, 35, 36 Директивы 2001/83/EC, а также ст. 5 (11), 6 (12), 6 (13) Постановления ЕС 1084/2003 (Regulation (EC) 1084/2003).

 

PRAC запрашивает проведение процедуры при возникновении у его членов обеспокоенности относительно безопасности и соотношения риск/польза препарата, а также в случае разногласий между государствами — членами ЕС, касающихся применения препаратов либо их класса. ЕМА должно публично объявить о начале процедуры с помощью Европейского лекарственного веб-портала. Параллельно с этим государства — члены ЕС могут публично объявить о начале процедуры на их национальных лекарственных веб-порталах. В течение недели PRAC направляет в CMPH или Координационную группу по взаимному признанию и децентрализованным процедурам (Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — CMDh) запрос относительно получения экспертного мнения по поводу лекарственного средства или их класса. Согласно новому законодательству по фармаконадзору ЕС специалисты CMPH и CMDh должны рассмотреть такой запрос на ближайшем заседании и не позднее чем через 30 дней направить свое экспертное мнение на рассмотрение Еврокомиссии.

 

Первое пленарное заседание PRAC состоялось 19–20 июля 2012 г. За время его существования рассмотрено ряд актуальных вопросов о возможных неблагоприятных реакциях при приеме препаратов. 30–31 ноября 2012 г. на совещании PRAC было принято решение по запросу ЕМА от имени ЕС провести научную оценку ряда лекарственных средств, содержащих диклофенак. Причиной принятия такого решения стала обеспокоенность регуляторных органов ЕС относительно риска развития кардиоваскулярных осложнений при приеме неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов. PRAC изучает имеющуюся информацию, от которой может зависеть переоценка соотношения польза/риск при применении препаратов, содержащих диклофенак. Подобные процедуры были инициированы относительно кодеина, гидроксиэтилкрахмала, тетразепама.

 

На заседании PRAC 7–10 января 2013 г. обсуждался вопрос приостановления применения комбинированных препаратов для контроля уровня холестерина и триглицеридов в крови, содержащих никотиновую кислоту и ларопипрант. С 19 декабря 2012 г. PRAC оценивало результаты долгосрочного исследования «HPS2-THRIVE» с участием 25 тыс. пациентов, которые принимали никотиновую кислоту, ларопипрант в комбинации со статинами или только статины. У испытуемых, принимавших никотиновую кислоту, ларопипрант в комбинации со статинами, были отмечены такие побочные реакции, как развитие сердечно-сосудистых заболеваний, желудочно-кишечные кровотечения, миопатия. PRAC направило свои рекомендации CHMP, который на заседании 14–17 января 2013 г. подтвердил решение о приостановлении применения комбинированных препаратов, содержащих никотиновую кислоту и ларопипрант. Данное решение направлено в Еврокомиссию для имплементации в странах — членах ЕС.

ОБЩЕСТВЕННЫЕ КОНСУЛЬТАЦИИ

Актуальные вопросы, касающиеся безопасности применения лекарственных средств, Еврокомиссия решает, учитывая общественное мнение. С целью оптимизации сотрудничества между представителями регуляторных органов, производителями и пациентами для изучения риска безопасности препаратов проводятся общественные консультации.

 

Так, в ноябре 2012 г. Еврокомиссия вынесла на общественное обсуждение ряд актуальных вопросов, среди которых было предложение ввести обязательную маркировку (специальный черный символ, дизайн которого планируется разработать до 2 июля 2013 г.) на вторичной упаковке и листке-вкладыше к препарату, подлежащему постмаркетинговому мониторингу безопасности. Это станет важным элементом коммуникации регуляторных органов, медицинских, фармацевтических работников и пациентов. Кроме того, этот символ будет указывать на повышенное внимание к побочным реакциям лекарственного средства. Особенно актуально это для препаратов, которые уже допущены на рынок, однако существуют сомнения относительно их невыявленных побочных реакций.

 

Для изменения маркировки своей продукции, то есть печати новых упаковок и листков-вкладышей, фармацевтическим компаниям потребуется определенное время. Потому необходимо найти баланс между интересами здравоохранения и возможностями субъектов рынка. В связи с этим Еврокомиссия попросила субъектов хозяйствования сообщить, сколько времени потребуется для подготовки, а также печати упаковок и листков-вкладышей с новой маркировкой. Комментарии по этому поводу принимались до 10 января 2013 г.

МЕЖДУНАРОДНЫЙ МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ

Безопасность лекарственных средств зависит от национальных систем, которые контролируют их разработку и качество, сообщают об опасных последствиях и предоставляют точную информацию для безопасного применения препаратов. Международный обмен информацией о побочных реакциях повышает безопасность этой продукции в разных странах и может способствовать принятию свое­временных решений для защиты пациентов в случае возникновения проблем.

 

ВОЗ повышает глобальную безопасность препаратов в рамках Международной программы по мониторингу лекарственных средств (WHO Programme on International Drug Monitoring) (далее — программа), которая действует с 1968 г. ВОЗ и регуляторные органы стран — членов ЕС прилагают совместные усилия для выявления возможной связи между применением какого-либо препарата и побочными реакциями. Для этого ВОЗ создала систему регулярного обмена информацией между странами — участницами программы с помощью сети уполномоченных сотрудников по информации. Благодаря этому обеспечивается оперативная передача национальным органам здравоохранения новых данных о побочных реакциях препаратов.

 

11–14 ноября 2012 г. в Бразилии проведена 35-я Ежегодная встреча представителей национальных центров фармаконадзора стран, которые принимают участие в программе. Подобные мероприятия способствуют регулярному обмену информацией относительно безопасности и эффективности лекарственных средств, в том числе посредством сотрудников национальных информационных служб. Национальные органы здравоохранения имеют возможность незамедлительно получать новую информацию о побочных реакциях препаратов.

 

Участники упомянутого выше мероприятия имели возможность обсудить актуальные вопросы, связанные с имплементацией нового законодательства по фармаконадзору ЕС. Также были рассмотрены новые методы анализа сигнальной информации, коммуникации в сфере фармаконадзора и возможности привлечения средств массовой информации к работе служб фармаконадзора с целью повышения информированности пациентов и специалистов здравоохранения о возможных осложнениях фармакотерапии.

 

Не менее важными вопросами оказались оценка мер профилактики неблагоприятных побочных реакций, обусловленных медицинскими ошибками, а также возможности использования метода «мониторинг событий в группах пациентов» (cohort event monitoring — СЕМ) в работе национальных систем фармаконадзора. Организаторы встречи продемонстрировали работу программы CEM–flow, предназначенной для внесения, анализа и графического отображения данных о неблагоприятных побочных реакций. Участники мероприятия имели возможность обсудить вопросы безопасности средств традиционной медицины, лекарственных трав и эфирных масел, а также новые подходы в управлении рисками.

 

Новое законодательство по фармаконадзору ЕС внедряется после детального изучения­ всех актуальных вопросов, возникших при принятии каждого регуляторного акта, проводятся обязательные консультации и разъяснения, как с производителями лекарственных средств, так и с потребителями и специалистами здравоохранения.

 

В 2013 г. ожидаются результаты плодо­творной работы в сфере обновления законодательства по фармаконадзору. ЕМА продолжает разрабатывать проекты новых директив. Один из них, касающийся развития фармацевтической промышленности в педиатрии, 4 января 2013 г. вынесен на общественное обсуждение. Комментарии к нему принимаются до 31 марта 2013 г.

 

Внесение изменений в законодательство по фармаконадзору ЕС можно сравнить с марафонским забегом, конечный пункт которого — создание эффективной системы мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственных средств, предупреждение их возникновения и защиту пациентов.