Биоэквивалентность. Высокое качество генерика? Необходимо доказать

В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности — количеством лекарственного вещества, попадающего в системный кровоток, и скоростью этого процесса. В связи с этим возникло такое понятие, как «биоэквивалентность». Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой молярной дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность (WHO, 1994, 1996). В настоящее время оценку биоэквивалентности лекарственных средств (ЛС) считают одним из основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов, то есть ЛС, содержащих одно и то же активное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство.

Учитывая повышенные требования к проведению клинических исследований ЛС и в целях достижения гармонизации с международными правилами проведения клинических исследований ЛС, а также согласно директиве Совета Европейского экономического содружества по вопросам клинических исследований 75/318 ЕЭС и руководства Европейского Агентства по оценке ЛС, МЗ Украины внесены изменения и дополнения к Инструкции о проведении клинических испытаний ЛС и экспертизы материалов клинических испытаний. В приказе МЗ Украины № 355 от 25 сентября 2002 г. «О внесении изменений и дополнений к инструкции о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований» введены в нормативную базу такие понятия, как генерические ЛС, биодоступность и биоэквивалентность, особенности проведения клинических исследований ЛС с целью определения биоэквивалентности, а также определена процедура клинических исследований ЛС на здоровых добровольцах.

Прокомментировать этот документ корреспондент «Еженедельника АПТЕКА» попросил заместителя директора ГП «Государственный фармакологический центр» (ГФЦ) Виктора Чумака, руководителя сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств Государственного фармакологического центра Владимира Мальцева и ведущего научного сотрудника сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГП «Государственный фармакологический центр» Людмилу Ковтун.

Виктор Чумак: В условиях динамично развивающейся сферы обеспечения населения Украины ЛС ГФЦ МЗ Украины необходимо решить ряд проблем:

• поддерживать систему регистрации ЛС адекватной с требованиями сегодняшнего фармацевтического рынка;

• создавать прозрачные и предвиденные процедуры регистрации и требования к регистрационным документам.

Виктор Чумак, заместитель директора ГП «Государственный фармакологический центр» (ГФЦ)

Сдерживают этот процесс несколько факторов. Несмотря на то, что требования к регистрационным документам уже определены и опубликованы, ГФЦ постоянно сталкивается с проблемами некомплектности регистрационного досье на ЛС, представляемых на регистрацию. Это приводит к тому, что на этапе экспертизы ГФЦ вынужден неоднократно возвращать регистрационные документы на доработку, в связи с чем сроки регистрации затягиваются.

В целях улучшения доступа пациентов к лекарственным средствам ГФЦ вынужден посредством процедуры регистрации оказывать содействие созданию конкурентной среды для фармацевтических фирм, предлагающих доступные по ценам ЛС. В пределах правового поля ГФЦ оказывает содействие быстрейшему появлению на рынке доступных по цене аналогов ЛС, пользующихся повышенным спросом, через прием на регистрацию этих препаратов с регистрационным досье, которые в процессе регистрации дорабатываются.

Выполняя таким образом государственные функции по улучшению обеспечения населения Украины доступными ЛС, ГФЦ старается предотвратить другую крайность, после которой процесс выхода ЛС на фармрынок Украины становится неуправляемым, а именно некомплектность регистрационных документов и их неудовлетворительный научный уровень, что начинает восприниматься некоторыми заявителями как норма и создает иллюзию того, что производство наиболее наукоемкой продукции — лекарств — задача несложная. Это приводит к тому, что на фармацевтическом рынке Украины появляется большое количество субъектов с низким уровнем материально-технической базы, научно-технической документации и профессиональной подготовки кадров, предлагающих широкий ассортимент ЛС. Что касается профессионализма, то речь идет не о формальных признаках, поскольку сегодня не существует проблемы на коммерческой основе без отрыва от основной работы получить диплом фармацевта.

Такая ситуация приведет к тому, что фирмы, вкладывающие большие средства в производство, кадры и науку, не выдержат конкуренции и утратят интерес к рынку Украины. Это и иностранные, и такие отечественные компании, как ФФ «Дарница», ОАО «Фармак», НПЦ «Борщаговский ХФЗ», ОАО «Концерн «Стирол» и др. Последствия могут быть плачевными: развал научного потенциала Украины из-за его невостребованности; снижение научно-технического уровня отрасли; низкое качество ЛС в плане их эффективности и безопасности; дальнейшее ухудшение состояния здоровья народа.

Изменения, внесенные приказом МЗ Украины № 355 от 25 сентября 2002 г., — следующий шаг в плане предотвращения приведенных проблем. Они предусматривают нормативное обеспечение исследований относительно доказательства эффективности ЛС, представляемых на регистрацию, в частности биоэквивалентности. Определение порядка проведения клинических испытаний в соответствии со ст. 7 закона «О лекарственных средствах» во время разработки ЛС. Необходимо подчеркнуть, что положительное решение Научно-экспертного совета ГФЦ относительно результатов клинических испытаний не является рекомендацией к его регистрации. Регистрация регламентируется ст. 9 закона «О лекарственных средствах» и нуждается в комплекте документации с положительными экспертными выводами о доклинических, клинических исследованиях, наличии АНД, инструкции по медицинскому применению ЛС и т.п. Для отечественного производителя экспертиза этих документов осуществляется параллельно с этапами разработки ЛС. Во время регистрации будут учитываться положительные выводы экспертиз доклинических, клинических испытаний и т.п., что возможно благодаря существованию единого экспертного органа.

Приказ направлен на решение одной важной проблемы — происхождения образцов ЛС, предоставляемых для клинического испытания. Известно, что состав ЛС, включая вспомогательные вещества, и технология получения ЛС определяют его терапевтические свойства. Поэтому важно, чтобы в ходе доклинических и клинических исследований при оценке методов промышленного производства ЛС сравнивались сопоставимые препараты. Претворение в жизнь положения настоящего приказа создает для отечественных производителей прозрачную процедуру регистрации в плане определения ее сроков, а именно 90 дней, дает возможность планировать сроки внедрения в производство новых ЛС и своевременно заключать соответствующие соглашения.

Владимир Мальцев, руководитель сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств Государственного фармакологического центра

Владимир Мальцев: Существует непреложная патентная защита готовой лекарственной формы. Генерические ЛС получают «право на жизнь» только после окончания патентной защиты (например, в США срок патентной защиты составляет 17 лет) оригинального ЛС, но его химическая структура становится известной сразу после его выхода на рынок. Это означает, что после окончания срока патентной защиты любой производитель, имеющий химическую формулу лекарственного вещества, технологию производства и разрешение на производство (лицензию и т. п.), может производить аналог оригинального ЛС под другим названием.

Основная задача приказа № 355 заключается в определении подходов к проведению клинических исследований ЛС в целях установления биоэквивалентности. Это первый украинский документ, определяющий, что такое биоэквивалентность и биодоступность, особенности изучения биоэквивалентности у больных СПИДом и психически больных, особенности изучения биоэквивалентности противоопухолевых препаратов и т. п. Этот документ дает право заказывать проведение клинических исследований ЛС в целях установления его биоэквивалентности, ГФЦ — регламентировать определенные требования к проведению клинических испытаний, а исследователю — возможность осознания того, что он работает в правовом поле. С внедрением биоэквивалентности в практику клинических испытаний у пациента — потребителя ЛС появляется уверенность в качестве лекарственного препарата.

Биоэквивалентность — это сравнительная биодоступность оригинального и воспроизведенного ЛС. За основу берутся данные о препарате, биодоступность которого доказана, то есть способность всасываться, накапливаться и выводиться из организма. Определяя сравнительную биодоступность препарата, выводимого на рынок, исследователь может утверждать, что новое ЛС является аналогом оригинального препарата, поскольку его биодоступность такая же или же имеет незначительные отличия. Таким образом, два препарата считают биоэквивалентными, если у них схожие фармакокинетические показатели. Согласно регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992), эти показатели могут отличаться только в определенных пределах.

Изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, объектом исследования которых является человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляют те же требования, что и ко всем другим клиническим испытаниям. Изучение биоэквивалентности следует проводить в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP) в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых пациентов. ВОЗ рекомендует следующие подходы к отбору последних. Контингент должен быть максимально однородным. Чтобы уменьшить разброс получаемых данных, в исследовании должны участвовать здоровые добровольцы. Необходимо разработать и представить точные критерии включения в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы в исследовании участвовали мужчины и женщины (для женщин оценку риска нужно определять индивидуально, беременных необходимо предупреждать о возможном риске для плода). В исследование включают лиц в возрасте от 18 до 55 лет. Пригодность добровольцев к участию в исследовании должна быть подтверждена с помощью результатов стандартных лабораторных тестов, данных анамнеза и физического обследования. До и в процессе испытания нужно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата. Иногда в исследование целесообразно включать пациентов с какими-то заболеваниями, а не здоровых добровольцев. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое ЛС оказывает известные побочные действия и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, при изучении лекарственных препаратов, используемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфицированных).

Людмила Ковтун: Если при проведении клинических исследований в целях установления биоэквивалентности обнаруживается, что изучаемый препарат обладает большей биодоступностью по сравнению с референтным ЛС, то это не генерический препарат, а новое ЛС, изучать которое необходимо по всем параметрам и фазам клинического исследования. Это, например, во многом зависит не от активного вещества, а от наполнителей, которые могут ускорить или замедлить всасывание.

Необходимо отметить, что планировать и проводить исследование по определению биоэквивалентности должны специалисты различного профиля: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики, биостатистики. Все этапы исследования должны быть детально описаны, проанализированы и представлены в подробном отчете. Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованный вывод о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

Максим Плошенко
Фото Евгения Кривши

Источник: apteka.ua