Прямые затраты ассоциированные с применением варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

Авторы: Белоусов Ю.Б.¹, Явелов И.С.², Белоусов Д.Ю.³, Афанасьева Е.В.³

1 – Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва
2 – ФГУ НИИ Физико-химической медицины Росздрава, г. Москва
3 – ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва

Редакционная версия опубликована в журнале "Рациональная фармакотерапия в кардиологии", №5, 2011 г. стр.561-566.

Резюме

Цель. Провести анализ структуры затрат, ассоциированных с подбором дозы варфарина и контролем международного нормализованного отношения (МНО) при терапии больных с фибрилляцией предсердий (ФП) в расчёте на 1 год лечения.

Материал и методы. Распространённость ФП была рассчитана на основе данных крупных популяционных исследований. Данные о затратах при оказании помощи в рамках программы обязательного медицинского страхования (ОМС) взяты из генерального тарифного соглашения на 2011 г. одного из субъектов России. Данные о стоимости медицинских услуг в амбулаторно-поликлинических отделениях лечебно-профилактических учреждений и в коммерческих лабораториях взяты с Интернет-сайтов соответствующих организаций. Затраты на приобретение портативного коагулометра и тест-полосок рассчитаны исходя из коммерческого предложения Интернет магазина. Проведён анализ затрат, ассоциированных с подбором дозы и контролем эффективности и безопасности терапии варфарином с применением анализа стоимости болезни.

Результаты. Теоретически около 539 тыс. чел. в РФ должны получать терапию варфарином и нуждаются в постоянном контроле МНО. В системе ОМС затраты на варфарин составляют менее 1% общих затрат, а прямые затраты на терапию и контроль составляют около 4 058,12 руб/человека в год. В условиях консультативных поликлиник, соответственно, 0,03% и 13 019,05 руб. При самоконтроле — 0,01-0,05% и от 40 405,00 (в первый год терапии) до — 7 404,98 руб (в последующие годы), соответственно.

Заключение. Независимо от способа контроля МНО, затраты на варфарин составляют менее 1% в структуре совокупных затрат на лечение ФП с контролем эффективности и безопасности проводимой терапии.

OBJECTIVE. To analyze the structure of expenses associated with warfarin dose adjustment and consequent international normalized ratio (INR) monitoring for effective stroke prevention in patients with atrial fibrillation.

METHODS. The present study was designed as cost of illness analysis. Expenses associated with INR monitoring and warfarin dose adjustment were calculated for four different circumstances: 1) for obligatory medical insurance system according the current general tariff agreement; 2) for patients managed in outpatient department of University hospital using prices for consultations and coagulation tests; 3) for those controlling INR in commercial laboratory using their price list; and 4) for self-monitored patients using costs for coagulomether and test strips purchasing.

RESULTS. Within the obligatory medical insurance system total expenses for warfarin management accounted for 4058 Roubles/person per year, but share of expenses for warfarin purchasing was less than 1 %; for patients treated in outpatient department of University clinic that estimated for 13019 Roubles/person per year and 0.03%; in the case of INR control in commercial laboratory – 18648 Roubles/person per year and 0.02%; and for self-moniroring – from 40405 Roubles/person per year (0.01%) in the first year (that includes the fee for coagulomether purchasing) to 7405 Roubles/person per year (0.05%) in consequent years respectively. 

CONCLUSIONS. Regardless the strategy of INR control, concomitant expenses associated with warfarin dose adjustment and subsequent efficiency and safety monitoring is more than 100-fold higher than the price of warfarin itself.

По данным аналитических исследований, проведённых ВОЗ, проблема цереброваскулярной патологии и инсульта является чрезвычайной по значимости медико-социальной проблемой в мире. Ситуация в России в целом отражает мировые тенденции. Ежегодно в России инсульт переносят более 450 тыс. пациентов, при этом наиболее распространёнными формами нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются ишемические формы инсульта, доля которых по данным популяционно-территориального регистра инсульта, в России достигает 80% [1]. Социально-экономическая значимость этой проблемы обусловлена высокой частотой инвалидизации после перенесённого инсульта. По данным Росстата число случаев инвалидности, причиной которых явился перенесённый инсульт, составляет 3,2 на 1000 населения [15].

В настоящее время установлено, что у пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного НМК достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. Общий риск повторного инсульта в первые два года после перенесённого эпизода НМК составляет от 4 до 14%, причём в течение первого месяца повторный ишемический инсульт развивается у 2-3% выживших; в первый год – у 10-16%, затем – около 5% ежегодно. Аналогичному риску подвержены и пациенты, перенёсшие транзиторные ишемические атаки (ТИА). В первый год после перенесённых ТИА абсолютный риск инсульта составляет около 12% в популяционных исследованиях и 7% в больничных сериях, относительный риск в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без ТИА [4].

Очевидно, что профилактика является краеугольным камнем в системе мер по снижению случаев развития инсульта и улучшению здоровья населения. В последние годы многое сделано для развития профилактики на популяционном уровне (пропаганда здорового образа жизни и повышение уровня жизни населения), однако, наиболее эффективным методом остаётся проведение индивидуальной профилактики, направленной на модификацию регулируемых факторов риска.

Разработка и внедрение эффективной программы профилактики инсульта является междисциплинарной проблемой, решение которой возможно только в рамках тесного сотрудничества специалистов разного профиля: неврологов, кардиологов, терапевтов и других. Особенно актуален междисциплинарный подход в организации и проведении первичной профилактики, поскольку пациенты с факторами риска, такими как артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, дислипидемия, сахарный диабет, курение и другие, долгое время наблюдаются, терапевтами, врачами общей практики, кардиологами, эндокринологами, и только после развития сосудистой катастрофы, становятся пациентами неврологов, сталкивающимися уже с последствиями сосудистой катастрофы.

Фибрилляция предсердий (ФП) – это наиболее распространённый вид нарушений сердечного ритма. По данным Фрамингеймского исследования у ¼ человек в возрасте ≥ 40 лет на протяжении жизни разовьётся ФП [24]. Распространённость ФП значительно возрастает в старших возрастных группах, так, если в среднем в популяции распространённость ФП составляет около 0,95%, то в возрастной группе старше 60 лет распространённость увеличивается до 3,8%, а в группе старше 80 лет составляет уже 9,0% [11].

ФП не только ухудшает качество жизни больных, способствует снижению толерантности к физической нагрузке, приводит к возникновению/ухудшению течения сердечной недостаточности, но и примерно в 5 раз увеличивает риск развития ишемического инсульта [27]. Кардиоэмболические инсульты составляют около 22% всех случаев инфаркта мозга [2]. Инсульт на фоне ФП характеризуется более высокими показателями смертности и заболеваемости, удлинением длительности пребывания в больнице и более значительной инвалидизацией, чем инсульт у больных без ФП. У больных с ФП кардиоэмболический инсульт вызывает окклюзию крупных церебральных артерий и более тяжёлый (обширный) инфаркт, чем у больных без ФП. Кроме того, при наличии ФП, значительно более вероятно повреждение коры головного мозга, т.е. той части мозга, которая непосредственно отвечает за сознание и играет существенно важную роль для перцепции, памяти, мышления, умственной способности и интеллекта [22]. Кроме того, вероятность смертельного исхода ишемического инсульта при ФП почти вдвое выше, чем в её отсутствие [23].

Наиболее распространённым способом медикаментозной профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, является применение антагонистов витамина К (АВК), наиболее распространённым представителем данной группы является варфарин. Доказательства эффективности препаратов этой группы в первичной профилактике сосудистых событий у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений получены в целом ряде контролируемых исследований (BAATAF, SPINAF, AFASAK, CAFA). Было проведено также несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований, определивших тактику антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенёсших ишемический инсульт, в которых было продемонстрировано превосходство АВК перед ацетилсалициловой кислотой [АСК] (EFAT, SPAF-II, SPAF-III). По данным мета-анализа перечисленных клинических исследований терапия АВК приводила к снижению риска развития повторного фатального или нефатального церебрального инсульта на 61% [3].

Таким образом, одним из ведущих модифицируемых факторов риска развития инсульта является ФП. В соответствии с рекомендациями по антитромботической терапии при ФП у больных с отсутствием факторов риска, учитываемых в шкале CHADS2, рекомендуется проведение профилактики АСК в дозе 75-325 мг/сутки, при наличии одного среднего фактора риска (1 балл по шкале CHADS2) в качестве профилактики может быть назначен как АСК, так и АВК. При наличии одного фактора высокого риска, или 2-х и более факторов среднего риска, что соответствует 2-м баллам по шкале CHADS2 показана профилактика с использованием АВК [10]. Доля пациентов, которым по данным эпидемиологических исследований необходима профилактика с использованием АВК составляет 87,56% [25]. Этот показатель может оказаться ещё выше, если для выявления показаний к профилактическому назначению АВК будет использоваться новая, более точная шкала стратификации риска инсульта у больных с ФП CHA2DS2-VASc [8]

Однако терапия АВК требует значительных усилий, как со стороны пациента, так и со стороны врача. Установлено, что больные существенно различаются по чувствительности к АВК. Чувствительность зависит от многих факторов, включающих пол, возраст, расу, массу тела, сопутствующие заболевания, содержание витамина К в пище, а также многочисленные лекарственные взаимодействия. Кроме этого чувствительность может быть предопределена генетически. Так, значительное повышение чувствительности к варфарину выявлено у носителей отдельных полиморфизмов гена, кодирующего фермент CYP2C9, частота которых в популяции достигает 30% [3], отдельных полиморфизмов гена, VCORC1.

Немаловажным фактором, определяющим эффективность проводимой профилактики является время, в течение которого в течение которого на фоне приёма АВК международное нормализованное отношение (МНО) пребывает в терапевтическом диапазоне от 2 до 3). Недостаточный антикоагулянтный эффект МНО<2,0, повышает риск ишемического инсульта, а избыточный МНО>3,0 может привести к кровотечениям, включая внутричерепные (рис. 1) [10].

Рис. 1. Связь между величиной антикоагулянтного эффекта (МНО) и риском ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния [10]

При снижении МНО ниже 2,0 риск инсульта быстро нарастает. Обследование 74 больных с ФП, госпитализированных по поводу ишемического инсульта на фоне приёма АВК, показало, что по сравнению с риском инсульта при МНО=2,0 его вероятность при МНО=1,7 – удваивается, при МНО=1,5 – утраивается, а при МНО=1,3 – увеличивается в шесть раз (рис. 2) [20].

Рис. 2. Увеличение риска инсульта при низких значениях МНО [20]

Высокие значения МНО повышают риск развития осложнений в виде кровотечений, несмотря на низкую частоту внутричерепного кровоизлияния (обычно между 0,1-0,6%), его относительная вероятность увеличивается с возрастом и повышением интенсивности антикоагулянтной терапии. Особенно заметно повышение риска проявляется у больных при МНО≥3,5 (рис. 3) [9].

Рис. 3. Относительная вероятность внутричерепного кровоизлияния в зависимости от значения МНО [9]

Многие факторы, ассоциированные с терапией АВК, включая неудобство для пациентов, клинические риски сопутствующие данному виду профилактики, экономические затраты, ассоциированные с подбором дозы и необходимостью постоянного контроля МНО на фоне проводимой терапии как правило недооценивается администраторами здравоохранения. Поэтому существует необходимость оценить прямые медицинские затраты, связанные с приёмом варфарина.

Цель исследования

Целью настоящего исследования являлось проведение анализа структуры затрат, ассоциированных с подбором дозы при терапии варфарином больных с фибрилляцией предсердий в расчёте на 1 год лечения.

Задачи исследования

В задачи исследования входило проведение анализа прямых затрат ассоциированных с подбором дозы и контролем эффективности и безопасности проведения профилактики варфарином, включая затраты на препарат и контроль МНО в условиях:

• консультативной поликлиники;
• коммерческой лаборатории;
• дома, с использованием портативного коагулометра.

Материалы и методы

В исследовании был проведён анализ затрат, ассоциированных с подбором дозы и контролем эффективности и безопасности терапии варфарином с применением анализа стоимости болезни (Cost-of-illness / CoI).

Учитывая отсутствие достоверных данных о заболеваемости, распространённость ФП была рассчитана на основе данных крупных популяционных исследований [11].

Данные о затратах при оказании помощи в рамках программы ОМС, использованные в расчётах соответствуют генеральному тарифному соглашению на 2011 год одного из субъектов российской федерации [18].

Данные о затратах при оказании помощи в амбулаторно-консультативных отделениях [17] лечебно-профилактических учреждениях и в коммерческих лабораториях [16] размещены на интернет-сайтах соответствующих организаций. Затраты на приобретение портативного коагулометра [13] и тест-полосок, при проведении самоконтроля рассчитаны исходя из коммерческого предложения интернет магазина [19].

Оценка эффективности проводимой профилактики не входила в задачи исследования.

Результаты исследования

Оценка распространённости ФП проводилась на основе данных о населении РФ по данным Росстата с использованием популяционных коэффициентов для соответствующих возрастных групп. Дополнительно был проведён анализ распространённости ФП с учётом региона проживания (в городской или сельской местности).

Из данных, представленных в табл. 1, очевидно, что более 70% случаев ФП приходится на лиц пенсионного возраста – социально наименее защищённую категорию пациентов. Среди женщин, учитывая большую среднюю продолжительность жизни, около 87% случаев приходится на женщин старше 60 лет, а в сельской местности доля женщин старшей возрастной группы составляет более 90%. В сельской местности, учитывая популяционную структуру РФ проживает около 26-27%, пациентов, страдающих ФП.

Таблица 1. Распространённость фибрилляции предсердий в РФ (оценочные данные)

Примечание. м/ж – мужчин и женщин; м – мужчины; ж – женщины; ФП – фибрилляция предсердий.

Доля пациентов, которым показано проведение профилактики путём назначения антикоагулянтов составляет 87,56% [25], в тоже время, по данным регистров и эпидемиологических исследований, профилактику антикоагулянтами получает в среднем лишь 45,66%, т.е. больше половины пациентов, которым показаны АВК по разным причинам не принимают их [25].

Таким образом, по оценочным данным около 539 тыс. человек в РФ теоретически должны получать терапию АВК и нуждаются в постоянном контроле МНО (табл. 2). Дополнительно хотелось бы отметить, что по данным аналитических компаний IMS и Фармэксперт в 2010 году в России было продано около 108,5 млн. упаковок варфарина, при этом, если сделать допущение о том, что весь проданный варфарин был назначен для профилактики инсульта при ФП, то общее число пациентов, реально получающих терапию варфарином не превышает 153 000 человек. Однако принимая во внимание ограниченные возможности аналитических исследований, дальнейшие расчеты были произведены для оценочной популяции 539 тыс. чел.

Таблица 2. Потребность и потребление антикоагулянтов в РФ

Если для городских жителей – это проблема в доступности поликлиники, то для жителей сельской местности проблема гораздо глубже. Типовой табель оснащения фельдшерско-акушерских пунктов (ФАП), являющихся основным звеном оказания медицинской помощи сельскому населению был утверждён ещё в 1991 г. [5]. В соответствии с данными требованиями оснащение ФАП не предусматривает возможности осуществления контроля коагулологических параметров. Таким образом, около 25% пациентов с ФП (сельских жителей) не имеют возможности осуществления надлежащего контроля эффективности и безопасности проводимой терапии варфарином.

Затраты на варфарин. При оценке затрат на терапию варфарином, а он входит в перечень ЖНВЛП, расчёт совокупных среднегодовых затрат был произведён с учётом среднегодового количества пациентов, которые получают терапию им, на основании зарегистрированных предельных отпускных цен по региону Москва [14]. Стоимость общей дневной дозы в нашем анализе была принята за 3,85 руб./сут. Полученные данные представлены в табл. 3.

Затраты на контроль МНО, в условиях ОМС был произведён с учётом среднего количества измерений в течение года, связанных с подбором дозы и контролем эффективности и безопасности варфарина. По данным ретроспективного эпидемиологического исследования проведённого в Швеции было подсчитано, что в период подбора дозы в течение первых 3-х месяцев терапии частота контроля МНО составляет около 12,38 раз на 1 пациента, далее после завершения периода титрации частота контроля МНО составляет около 1,35 на 1 пациента в течение 1 месяца (т.е. в среднем 24,53 раза в год) [7]. По данным, полученным при анализе Британской системы здравоохранения эта цифра составляет порядка 23,2 на 1 пациента в год, именно этот показатель мы использовали в дальнейших расчётах.

Дополнительно к затратам на проведение анализа в структуре затрат на контроль МНО у пациентов перенёсших инсульт (доля таких пациентов по данным эпидемиологических исследований составляет около 8,9%) [11] были учтены затраты на патронаж медсестрой, т.к. эти пациенты в силу перенесённого заболевания как правило ограничены в передвижении, а посещение поликлиники без посторонней помощи для них крайне затруднительно или невозможно.

Для всех групп пациентов в структуру затрат были включены затраты на консультацию врача по тарифу ОМС, в случае, если уровень МНО выходит за пределы терапевтических значений, что в среднем за год составляет порядка 32% случаев контроля [21].

По результатам анализа, очевидно, что даже в системе ОМС, затраты на варфарин составляют менее 1% в структуре затрат, ассоциированных с подбором дозы и контролем МНО на фоне терапии варфарином. Оценочные среднегодовые прямые затраты на терапию и контроль в расчёте на 1 пациента составляют около 4 058,12 руб. (таб. 3).

Таблица 3. Контроль МНО в условиях ОМС

Примечание. муж/жен – мужчин и женщин.

Затраты на контроль МНО в условиях консультативной поликлиники. Для городского населения дополнительно был произведён расчёт затрат на контроль МНО в условиях консультативных поликлиник диагностических центров ведущих специализированных клиник [17]. При данном способе контроля МНО – доля затраты на варфарин в общей структуре затрат сокращается до 0,03%, при этом оценочные среднегодовые прямые затраты на 1 пациента составляют порядка 13 019,05 руб. (табл. 4).

Таблица 4. Контроль МНО в условиях консультативной поликлиники

Примечание. муж/жен – мужчин и женщин.

Затраты на контроль МНО в домашних условиях с использованием услуг коммерческой лаборатории. При способе контроля МНО в коммерческих лабораториях, с выездом медицинской сестры на дом для забора крови [16] для пациентов, ограниченных в передвижении, с консультацией врача консультативной поликлиники в случае отклонения от нормы, доля затрат на варфарин в структуре затрат составит 0,02%. При этом оценочные среднегодовые затраты на 1 пациента составляют около 18 648,46 руб. (табл. 5).

Таблица 5. Затраты на контроль МНО в консультативной поликлинике с использованием услуг коммерческой лаборатории на дому

Примечание. муж/жен – мужчин и женщин.

Затраты на контроль МНО в домашних условиях с использованием портативного коагулометра. При использовании системы самоконтроля уровня МНО с применением портативных коагулометров (типа CoaguChek XS), отражающий результат в одной из трёх единиц измерения: МНО, % по Квику или секундах, доля затрат на варфарин в структуре затрат составит около 0,01% в первый год лечения и порядка 0,05% в последующий. Оценочные среднегодовые затраты в расчёте на одного пациента составят около 40 405,00 руб. в первый год лечения (с учётом затрат на приобретение коагулометра), и порядка около 7 404,98 руб. в последующий (табл. 6).

Таблица 6. Затраты на контроль МНО с использованием портативного коагулометра

Основные выводы

Таким образом, не зависимо от способа контроля МНО, затраты на варфарин составляют менее 1% в структуре совокупных затрат на лечение ФП, а также контроль эффективности и безопасности проводимой терапии.

На первый взгляд внедрение системы самоконтроля МНО, могло бы решить проблему подбора дозы варфарина, а также контроля эффективности и безопасности проводимой терапии, но необходимо помнить о том, что на показатель МНО у конкретного больного оказывают влияние целый ряд факторов:

• изменения в питании и образе жизни;
• изменения в состоянии здоровья;
• изменения в привычках курения;
• изменения в потреблении алкоголя;
• приём лекарств, взаимодействующих с АВК.

Обсуждение

Многочисленные безрецептурные, растительные и широко используемые препараты, отпускаемые по рецепту, такие как антибиотики, антидепрессанты, препараты, снижающие уровень холестерина, и НПВС, способны взаимодействовать с АВК и, таким образом, содействовать повышению или снижению МНО. Описаны случаи лекарственного взаимодействия с более чем 125 лекарственными препаратами. Эти препараты не следует принимать одновременно с АВК, а в случаях, когда этого избежать нельзя, необходим тщательный врачебный мониторинг [12].

В крупном исследовании в США были проанализированы аптечные рецепты 134833 больных, длительное время принимавших варфарин. Выяснилось, что в 81,6% случаев этим пациентам одновременно был назначен, по меньшей мере, один лекарственный препарат, способный взаимодействовать с АВК (рис. 4) [26].

Рис. 4. Доля больных, принимавших варфарин одновременно с лекарствами с известной способностью к взаимодействию с ним [26]

Кроме того, 64,8% больных были выписаны сопутствующие препараты с известной способностью повышать МНО и почти половине из них было назначено два и более таких лекарственных препаратов в дополнение к варфарину (рис. 5) [21].

Рис. 5. Доля больных, принимающих варфарин и несколько препаратов с известной способностью повышать МНО [21]

Ввиду возможного лекарственного взаимодействия эксперты американской коллегии торакальных врачей рекомендуют в случаях, когда больному, принимающему АВК, дополнительно назначается или отменяется какое-либо лекарство, пищевая добавка или растительный препарат, проверять МНО чаще, чем 1 раз в 4 недели [6].

Заключение

В заключении, принимая во внимание результаты данного исследования и приведённую дополнительно информацию необходимо сказать о том, что при принятии административных решений об организации оказания медицинской помощи в виде проведения профилактики ивалидизирующих заболеваний, затраты, а так же критерии доступности медицинской помощи необходимо оценивать не изолированно в отношении отдельно взятых факторов, например обеспечение лекарственными средствами, а комплексно, в частности в случае профилактики инсульта немаловажным фактором является возможность осуществления контроля эффективности и безопасности.

В ближайшее время в России появятся новые возможности в проведении медикаментозной профилактики инсульта при ФП, поскольку появляются пероральные антикоагулянты нового поколения, доказавшие свои преимущества по сравнению с АВК, без необходимости проведения лабораторного контроля, что определённо будет способствовать увеличению доступности для жителей удалённых местностей, а так же позволит снизить нагрузку на медицинский персонал.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России. // Consilium medicum том 5 №5, 2003 г.
2. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Сосудистая катастрофа.// Consilium medicum (Справочник поликлинического врача) том 5 №2, 2007
3. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией М.: ООО «Медицинское информационное агентство» 2007. – 144.
4. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Пряникова Н.А., Мешкова К.С. Вторичная профилактика инсульта. // Consilium medicum том 8 №12, 2006 г.
5. Типовой табель оснащения фельдшерско-акушерских пунктов утверждён Министерством здравоохранения СССР 16.01.1991 г. N 03-14/2-14
6. Ansell J., Hirsh J., Hylek E., Jacobson A., Crowther M., Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 160S-198S.
7. Björholt I., Andersson S., Nilsson G., Krakau I. The cost of monitoring warfarin in patients with chronic atrial fibrillation in primary care in Sweden. BMC Family Practice 2007;8:6
8. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H., et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
9. Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M., et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004; 141(10): 745-52.
10. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030.
11. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001;285:2370-2375.
12. Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R., McDonald H., Douketis J.D., Crowther M., Wells P.S. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005; 165(10): 1095-106.
13. http://coaguchek.ru/
14. http://grls.rosminzdrav.ru/
15. http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat/rosstatsite/main/population/healthcare/#
16. http://www.invitro.ru/
17. http://www.mma.ru/clinicalcenter
18. http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338
19. http://www.test-poloska.ru/catalog/teststripes/
20. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335(8): 540-6.
21. Jones M., McEwan P., Morgan L-l.C., Peters J.R., Goodfellow J., Currie C.J. Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population Heart 2005;91:472–477. doi: 10.1136/hrt.2004.042465
22. Jørgensen H.S., Nakayama H., Reith J., Raaschou H.O., Olsen T.S. Acute stroke with atrial fibrillation. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1996; 27(10): 1765-9.
23. Lin H.J., Wolf P.A., Kelly-Hayes M., Beiser A.S., Kase C.S., Benjamin E.J., D'Agostino R.B. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996; 27(10): 1760-4
24. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P., et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110:1042-1046.
25. Rowan B.S., Bailey D.N., Bublitz C.E., Anderson R.J. Trends in anticoagulation for atrial fibrillation in the U.S. An analysis of the National Ambulatory medical care survey database. J Am Coll Cardiol 2007;49:1561-5
26. Wittkowsky A.K., Boccuzzi S.J., Wogen J., Wygant G., Patel P., Hauch O. Frequency of concurrent use of warfarin with potentially interacting drugs. Pharmacotherapy 2004; 24(12): 1668-74.
27. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988.