Клинико-экономическое сравнение инсулина гларгин и инсулина премикс аспарт при сахарном диабете типа 2

М.В.Шестакова¹, Ю.Ш.Халимов², В.И.Новиков³, Д.Ю.Белоусов⁴, А.С.Колбин⁵ 

¹ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва;

²Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург;

³Государственная медицинская академия, Смоленск;

⁴Центр фармакоэкономических исследований, Москва;

⁵Государственный университет, Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Рис. 1. Схема исследования ЛАУРУС фармакоэкономика

Приемлемость измерений

Все измерения, используемые для оценки эффективности, переносимости и фармакоэкономического изучения являлись стандартными и общепринятыми.

Переменные эффективности

Первичная переменная

Динамика HbA1c в активной группе оценивалась от момента перевода с инсулина НПХ на инсулин гларгин с выверкой к изменениям в контрольной группе и по другим сопоставимым параметрам (возраст, пол и т.п. ….)

Вторичные переменные

Динамика глюкозы крови натощак; средние дозировки инсулинов во время исследования.

Переменные переносимости

Количество документированных гипогликемий за время наблюдения.

Переменные фармакоэкономической оценки

В качестве базовых показателей стоимости инсулинов использованы средневзвешенные цены аукционов по программе ОНЛС, проведенных в 2008 г. в Санкт-Петербурге, Архангельской, Тамбовской, Новосибирской, Белгородской, Иркутской, Калужской областях, Хабаровском, Приморском и Алтайском краях [11]. 

Стоимость госпитализации произведена из расчета средних тарифов государственных лечебных учреждений.

Стоимость тяжелой гипогликемии приведена по [13]

Рассчитаны показатели NNT (Number Needed to Treat), на основе которых определены прогнозные стоимостные значения инсулинотерапии.

Исследователь нес ответственность за все обоснованные шаги для гарантии надлежащего качества проведения исследования в плане этических аспектов, соблюдения протокола, полноту и валидность данных, описанных в ИРК.

Статистические методы

Статистический и аналитический планы

Статистические тесты выполнены с уровнем значимости не менее 95%

Демографические и другие исходные характеристики

Демографические и другие исходные характеристики представлены описательной статистикой по группам инсулинотерапии.

Для непрерывных данных сравнение групп терапии на исходном уровне выполнялось с использованием дисперсионной модели (ANOVA), либо непараметрических методов (в случае ненормального распределения данных).

Сравнение дискретных данных выполнялось с использованием критерия χ2.

Анализ первичных переменных эффективности

Для параметра HbA1c представлена описательная статистика по визитам и группам терапии. Сравнение изменения HbA1c между группами терапии произведено с использованием дисперсионной модели (ANOVA).

Выделены субгруппы по достижению целевого уровня HbA1c Дискретные величины, представляющие собой значения «норма» или «выше нормы» описаны по визитам и группам терапии. 

Уровень глюкозы плазмы крови натощак и средняя доза инсулина во время программы описывались и анализировались аналогично первичной переменной эффективности.

Анализ переносимости

Следующие переменные описаны по группам лечения:

• Количество документированных гипогликемий (тяжелых и умеренных) на пациента в месяц;

• Количество ночных гипогликемий.

• Выделение субгрупп по количеству гипогликемий в течение периода наблюдения

ПАЦИЕНТЫ В ПРОГРАММЕ

В программу было включено 200 пациентов. Данные 200 пациентов пригодны для оценки эффективности и безопасности.

Диспозиция

Распределение пациентов по группам терапии представлено в Таблица 1.

Таблица 1. Диспозиция. Анализируемая популяция

Демографические и другие исходные характеристики

В программу было включено 24/100 (24.0%) мужчин в группу «Лантус» и 32/100 (32.0%) в группу «НПХ». Женщин, соответственно было 76/100 (76.0%) и 68/100 (68.0%). Статистического различия между группами по полу включенных пациентов не выявлено (р=0.710), что свидетельствует об однородности групп и возможности их сравнительной оценки.

Средний возраст пациентов составил 57.76±8.3 лет в группе «Лантус» и 58.99±8.43 в группе «НПХ» (p>0.05).

Средняя длительность сахарного диабета 9.59±4.9 лет в группе «Лантус» и 9.87±5.4 в группе «НПХ» (p>0.05) 

Средняя масса тела пациентов исходно не различалась: в группе «Лантус» 90.05±21.23 кг и 85.56±15.52 кг в группе «НПХ». Спустя 6 месяцев инсулинотерапии она практически не изменилась.

Данные представлены в Таблица 2 и Таблица 3.

Таблица 2. Распределение больных по полу

Таблица 3. Характеристики по группам 

Показатели углеводного обмена

Данные по углеводному обмену за период программы представляют Таблица 4 и Таблица 5. 

На начало наблюдения значение HbA1C выше нормы наблюдалось у 87/97 (89.69%) пациентов группы «Лантус» и 92/96 (95,83%) пациентов группы «НПХ». После 6 месяцев лечения в группе «Лантус» показатель в пределах нормы был у 52/97 (53.61%) пациентов, тогда как в группе «НПХ» только у 14/96 (14.58%). Внутригрупповые изменения после 6 месяцев наблюдения были статистически достоверны, что указывает на то, что Лантус обладает большей клинической эффективностью по сравнению с инсулином НПХ (большее количество больных достигли компенсации СД 2 при применении Лантуса, чем НПХ). 

В абсолютных цифрах, на исходном уровне значение HbA1C в группе «Лантус» составляло 8.87±1.7%, в группе «НПХ» – 9.30±1.56 (различия статистически недостоверны). После 6 месяцев терапии, изменение параметра в группе «Лантус» составило -1.8±1.43%, а в группе «НПХ» -1.04±1.07%, изменения были статистически значимыми внутри групп. Также наблюдались статистически достоверные различия между группами по средним величинам HbA1C на конец наблюдения (р<0.001). Эти данные подтверждают, что Лантус более эффективно, в сравнении с НПХ, влияет на углеводный обмен.

На начало наблюдения уровень глюкозы в крови натощак выше нормы наблюдался у 83/100 (83.0%) пациентов группы «Лантус» и 98/100 (98.0%) пациентов группы «НПХ». После 6 месяцев инсулинотерапии, в группе «Лантус» показатель нормализовался у 58/100 (58.0%) пациентов, тогда как в группе «НПХ» только у 17/100 (17.0%). Внутригрупповые изменения, как и различия между группами, были статистически значимыми, что указывает на более эффективное влияние Лантуса по сравнению с НПХ на углеводный обмен.

В абсолютных цифрах, на исходном уровне значение глюкозы кровы в группе «Лантус» составляло 8.67±2.43 ммоль/л, в группе «НПХ» – 9.67±2.47 ммоль/л (р=0.86). После 6 месяцев терапии, изменение параметра в группе «Лантус» составило -2.47±2.28 ммоль/л, а в группе «НПХ» -1.92±1.75 ммоль/л (р<0.008).

Таблица 4. Параметры углеводного обмена

Примечание: * Достоверность различий между группами после 6 месяцев наблюдения 

 Примечание: * Достоверность различий внутри группы

Оценка суточной дозы базального инсулина в ходе программы по группам терапии приведена в Таблица 6.

До начала терапии, в группе «Лантус» доза базального инсулина составляла 31.08±14.83 МЕ, а в группе «НПХ» – 32.11±12.55 МЕ. Спустя 6 месяцев лечения доза базального инсулина незначительно увеличилась в группах «Лантус» и «НПХ», и составила 32.93±13.83 МЕ и 34.05±12.76 МЕ соответственно.

Таблица 6. Средние дозы базального инсулина (МЕ/сут)

Примечание: * достоверность различий внутри группы

Проведенный анализ в субгруппах показывает, что в группе «Лантус» средний уровень HbA1C у тех, кто не достиг нормы, был достоверно ниже, чем в группе «НПХ» (таблица 7). При этом средняя суточная дозировка Лантуса в субгруппе не достигших нормы по HbA1C, была закономерно ниже, чем у тех, у кого этот показатель нормализовался.  В то же время, различий в дозировках инсулина НПХ между соответствующими субгруппами больных не выявлено, что указывает на вариабельность эффекта данного инсулина. Дозы инсулинов в субгруппах нормального уровня HbA1C были практически одинаковы, однако, количество больных, достигших компенсации, как уже отмечалось выше, было достоверно больше в группе «Лантус».

Проведенный анализ в субгруппах показывает, что в группе «Лантус» средний уровень глюкозы крови натощак у тех, кто не достиг нормы, был достоверно ниже, чем в группе «НПХ» (таблица 8). При этом средняя суточная дозировка Лантуса в субгруппе не достигших нормы по ГКН, была закономерно несколько ниже, чем у тех, у кого этот показатель нормализовался. В то же время, имелись не вполне объяснимые различия в дозировках инсулина НПХ между соответствующими субгруппами – в субгруппе «норма» дозировка была ниже, чем у тех, у кого уровень ГКН был выше, что указывает на то, что НПХ, в отличие от Лантуса, не обеспечивает стабильного временного эффекта на углеводный обмен.

ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ

Группы инсулинотерапии статистически не различались по количеству госпитализаций, 6/100 (6.0%) в группе «Лантус» против 10/100 (10.0%) в группе «НПХ» (р=0.299) 

В группе «Лантус» наблюдалось существенно меньшее количество эпизодов гипогликемии (документированной симптоматической, ночной) за период наблюдения (Таблица 9)

В группе «Лантус» у 13/100 (13.0%) пациентов был зарегистрировано по 1-2 эпизода гипогликемии, у 3/100 (3.0%) – 3-4 эпизода. В то же время в группе «НПХ» у 19/100 (19.0%) пациентов было зарегистрировано 1-2 эпизода (р<0.191 между группами «Лантус» и НПХ) и у 14/100 (14.0%) пациентов было зарегистрировано 3-4 эпизода (р<0.003 по сравнению с группой «Лантус»). Только в группе НПХ отмечена высокая частота гипогликемий 5 и более. Совокупность вышеприведенных данных убедительно свидетельствуют о более высоком профиле переносимости у инсулина гларгина по сравнению с инсулином НПХ. Иными словами, управлять дозировкой (титровать дозировку) Лантуса легче в сравнение с процессом титрования дозировки при использовании инсулина НПХ, что может способствовать лучшему комплаенсу при проведении инсулинотерапии Лантусом.

Таблица 10. Переменные переносимости за 6 месяцев наблюдения 

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Утилитарная стоимость Лантуса (стоимость за эквивалентное количество МЕ и за 1 МЕ) выше, чем инсулина НПХ на 218% (табл. 11). Средние дозировки инсулинов в группах практически не различались, что отразилось на разнице в стоимости среднесуточной дозы и стоимости лечения в течение 6 месяцев – превышение расходов на Лантус в 3 раза. 

Для эффективной инсулинотерапии необходимо использовать по 1 игле и одной тест-полоске для определения уровня глюкозы в крови в группе «Лантус» и по 2 иглы и по 2 тест-полоски в группе «НПХ».

Общая стоимость инсулинотерапии, определенная как сумма стоимостей инсулинов, игл и тест полосок на 6 месяцев, составила для группы «Лантус» 15 636.6 руб/пациент, для группы «НПХ» - 11 719.8 руб./пациент, что на 25% меньше.

Рассчитанное количество дней госпитализации на 1 больного составило – для группы «Лантус» - 0.73 дня в течение 6 мес, для группы «НПХ» - в 2 раза больше, что отразилось на стоимости, которая для группы «Лантус» была ниже на 98%.

Число дней нетрудоспособности на 1 больного было больше в группе «НПХ» - на 67%, на столько же выше были затраты на выплату по листку нетрудоспособности в этой группе по сравнению с группой «Лантус».

Недополучение общественного продукта считалось соответствующим дням нетрудоспособности, поэтому соотношение между группами сохранялось справедливым для вышеприведенного параметра. 

Общая стоимость (ОС), включавшая в себя стоимости собственно инсулинотерапии, игл для нее, тест-полосок для контроля за дозировкой инсулина, стоимости тяжелой гипогликемии, выплат по нетрудоспособности и недополучения общественно полезного продукта, была выше в группе «Лантус». Однако, разница между группами стала меньше из-за более высокой стоимости в группе «НПХ» всего, что не связано непосредственно со стоимостью инсулина.

Критическая разница в эффективности двух сравниваемых режимов – «Лантус» компенсация 53.61% в течение 6 мес, «НПХ» компенсация только 14.48% - привела к достоверным различиям в показателе «стоимость-эффективность», отражающем стоимость 1% компенсации. Для группы «Лантус» он составил 314.35 руб., для группы «НПХ» - 953.43 руб., что 3.03 раза выше (p<0.001). Этот фундаментальный показатель неопровержимо свидетельствует в пользу большей экономичности инсулина Лантус по сравнению с инсулином НПХ в данном исследовании.

Большая экономическая эффективность Лантуса по сравнению с инсулином НПХ подтверждается показателем оправданности расходов, параметром прироста затрат и прогнозной стоимости программ по 100%-ной компенсации СД 2.

Показатель оправданности расходов отражает то, насколько средства, затраченные на инсулинотерапию (включая стоимость препарата, игл и тест-полосок) приносят материальные выгоды с учетом стоимости одного процента эффективности. 

Формула расчета: ПОР = СИ : СER,

где ПОР – показатель оправданности расходов;

СИ – стоимость инсулинотерапии;

CER – cost-effectiveness ratio, коэффициент «стоимость-эффективность»

Интерпретация: чем выше параметр, тем более оправданными являются расходы на препарат.

Рассчитанный показатель оправданности расходов для рассматриваемых инсулинов составил – для Лантуса 37.15, а для НПХ – только 12.29, что свидетельствует о том, что расходы на Лантус более экономически оправданны в сравнение с НПХ.

Параметр прироста затрат позволяет оценить, какую долю в общей структуре расходов занимает собственно фармакотерапия, а какая доля приходится на затраты, не связанные непосредственно с таковой (дополнительные стоимости вследствие меньшей эффективности – на лечение осложнений, коррекцию побочных эффектов терапии и т.п.).

Параметр прироста затрат определяется по формуле:

ППЗ = ОС : СИ,

где ППЗ – параметр прироста затрат;

ОС – общая стоимость;

СИ – стоимость инсулинотерапии.

Параметр прироста затрат на фармакотерапию интерпретирован следующим образом: в той группе, где он меньше, основные затраты осуществляются на фармакотерапию, а удельная стоимость всех остальных событий вследствие большей эффективности препарата, меньше. Чем меньше показатель, тем более экономичным является препарат. При расчете этого показателя прирост затрат на Лантус оказался всего 7.78% в сравнении с НПХ – 18.61% (p<0.05). Это означает, что в расходах на инсулинотерапию Лантусом только 7.78% приходится на дополнительные траты, в то время как почти 20% средств, отпускаемых на НПХ, тратятся побочно на результаты его меньшей эффективности.

Показатель эффективности затрат определен как отношение стоимости инсулинотерапии у достигших компенсации к стоимости таковой у тех, кто ее не достиг.

Для 52 больных группы «Лантус», достигших целевых значений, стоимость инсулинотерапии была меньше, чем для тех, кто в этой группе компенсации не достиг. Показатель эффективности затрат для Лантуса составил 1.08, что интерпретировано как то, что на каждый вложенный в компенсацию Лантусом рубль возможно получение экономической отдачи в 8 коп. В то же время, вложение в инсулин НПХ представляется убыточным, поскольку производимые затраты не способствуют достижению компенсации, о чем свидетельствует параметр эффективности затрат в 0.16. Это означает, что на каждый вложенный в компенсацию инсулином НПХ рубль возникают убытки в 84 коп.

Параметр NNT отражает количество больных, которых следует получить по данной методике, чтобы достичь (или избежать) одного события. В данном случае параметр NNT рассматривался как количество больных, которых надо пролечить Лантусом или инсулином НПХ в течение 6 мес для того, чтобы достичь 100%-ной компенсации СД 2. 

NNT для Лантуса составил 1 : 0,52 = 1.86

NNT для инсулина НПХ составил 1 : 0,14 = 6.85 (таблица 12)

Прогнозная стоимость компенсации в течение 6 мес для Лантуса составила чуть более 29 тыс. руб., для инсулина НПХ достижение подобной же эффективности потребует более 80 тыс. руб., что свидетельствует о неоспоримых экономических прогнозных преимуществах Лантуса перед инсулином НПХ.

* Включает стоимость инсулинов, игл и тест-полосок

** Общая стоимость складывается из стоимости инсулинотерапии, игл, госпитализации, тест-полосок, нетрудоспособности, недополучения общественного продукта, тяжелой гипогликемии

*** Отношение стоимости инсулинотерапии к параметру «стоимость-эффективность»

**** Отношение общей стоимости к стоимости инсулинотерапии

Таблица 12. Сравнение прогнозных экономических значений инсулинотерапии для 100%-ного горизонта эффективности.

ВЫВОДЫ

Лантус обладает большей клинической эффективностью по сравнению с инсулином НПХ и обеспечивает более стабильное влияние на углеводный обмен, поскольку после 6 месяцев лечения в практически одинаковой с инсулином НПХ суточной дозировке он нормализовал HbA1c у 53.61% больных в сравнении с 14.58% при использовании НПХ (p<0.001). Редукция HbA1c за 6 месяцев составила у получавших Лантус в среднем 1.8±1.43%, а в группе получавших инсулин НПХ -1.04±1.07% (p<0.001). Нормализация уровня глюкозы крови натощак была получена на Лантусе у большего, чем на инсулине НПХ, количества больных - 58% и 17% соответственно (p<0.001).

Переносимость Лантуса достоверно лучше, чем инсулина НПХ, поскольку частота документированных гипогликемий была 16% и 46% соответственно (р=0.022). Кроме того, количество больных с 3-4 эпизодами гипогликемий в течение периода наблюдения была выше в группе, получавшей инсулин НПХ, чем Лантус (14% и 3% соответственно, р=0.003), а 5 и более эпизодов гипогликемий встретились только в группе инсулина НПХ (13% всех гипогликемий). Титрование дозировки инсулина НПХ осуществляется значительно сложнее, чем Лантуса. Количество дней госпитализации и число дней нетрудоспособности в группе получавших Лантус были меньше, чем у тех, кто получал инсулин НПХ.

Лантус имеет отчетливые экономические преимущества по сравнению с инсулином НПХ:

- параметр «стоимость-эффективность» для Лантуса 314.35 руб., для инсулина НПХ 953.43 руб. (p<0.001). Эти показатели отражают меньшую эффективность инсулина НПХ по достижению целевых значений углеводного обмена, большую частоту госпитализаций, большее количество дней нетрудоспособности и недополучение общественного продукта;

- показатель оправданности расходов, отражающий материальные выгоды при отнесении расходов на стоимость одного процента эффективности, выше для Лантуса в сравнении с НПХ в 3 раза (37.15 и 12.29 соответственно);

- Лантус, в сравнении с инсулином НПХ, имеет меньший параметр прироста затрат, отражающий структуру затрат на собственно фармакотерапию и дополнительные траты, возникающие на лечение последствий неэффективного воздействия препаратов, - 7.78% и 18.61% соответственно;

- Лантус имеет лучший, в сравнении с инсулином НПХ, показатель эффективности затрат, отражающий отношение стоимости успешного лечения к неудаче фармакотерапии – 1.08 и 0.16 соответственно. На каждый вложенный в терапию Лантусом рубль возможно получение экономической отдачи в 8 копеек в течение полугода, в то время как лечение инсулином НПХ убыточно на 84 коп. с каждого вложенного в него рубля;

- для достижения 1 прогнозного случая компенсации СД 2 необходимо использовать только 1.86 курса Лантуса, в то время как для достижения той же цели необходимо 6.85 курсов инсулина НПХ (параметр NNT 1.86 и 6.85 соответственно), что с учетом стоимости инсулинотерапии в группах находит отражение в превышении стоимости достижения результата по 1 прогнозной компенсации в группе инсулина НПХ перед группой Лантуса более чем в 50 тыс. руб.