Клинико-экономический анализ оригинального левофлоксацина при туберкулёзе

Опубликовано: Белоусов Д.Ю., Гучев И.А.  Клинико-экономический анализ оригинального левофлоксацина при туберкулёзе. // Качественная клиническая практика, 2012 г., №1, стр. 15-20

PDF версия статьи: (загрузить)

Туберкулёз представляет сегодня одну из самых серьезных мировых проблем вследствие высокой распространенности, несмотря на интенсивные меры профилактики и лечения. Во многом очередную волну заболевания поднимает распространяющаяся ВИЧ-инфекция, при которой туберкулёз является практически 100%-ной оппортунистической инфекцией. По оценкам ВОЗ ежегодно заболевает туберкулёзом не менее 8 млн. человек, а 2 млн. человек умирает от этой болезни, лидируя среди всех инфекционных заболеваний по параметру смертности [1]. Российская Федерация включена в число 22 стран, несущих наибольшее бремя заболевания, поскольку при относительно невысоком показателе заболеваемости (77,4 чел. на 100 тыс. населения) абсолютное число больных велико и по оценкам 2010 г. составляет 109 904 чел., а всего на диспансерном учете стоят более четверти миллиона человек (табл. 1) [2]. Наиболее тяжёлая ситуация в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Именно поэтому предпринимаются неординарные меры для уменьшения прессинга заболевания, в том числе, финансовые, направленные на повышение его выявления, качества лечения и реабилитации больных туберкулёзом. В федеральном бюджете на 2012 год и плановый период 2013 и 2014 годов на мероприятия по борьбе с туберкулёзом определено 2,822 млрд. руб., в том числе 2,22 млрд. руб на лекарственные препараты [3].

Таблица 1. Заболеваемость и контингенты больных активным туберкулёзом с впервые установленным диагнозом в Российской Федерации

Особую проблему представляет лекарственно-устойчивый туберкулёз, обусловленный резистентностью микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам (ПТП). Из-за отсутствия эффекта у таких больных фаза бактериовыделения затягивается, а окружающие подвергаются высокому риску заражения, даже в случае напряжённого противотуберкулёзного иммунитета. По данным Центрального НИИ туберкулёза РАМН, у каждого второго пациента с впервые выявленным туберкулёзом лёгких из мокроты выделяли резистентные микобактерии, при этом в одной трети случаев неэффективными были сразу 3 противотуберкулёзных препарата [4]. При хроническом течении заболевания резистентность микобактерий определяется у 90% больных.

По классификации ВОЗ выделяют следующие виды резистентности возбудителя туберкулёза [5]:

• монорезистентные штаммы (к одному ПТП);
• полирезистентные штаммы (к 2 и более ПТП, за исключением сочетания изониазид - рифампицин);
• множественно лекарственно-резистентные, как минимум, к сочетанию изониазид – рифампицин).

Формирование приобретённой резистентности к ПТП – главная причина неэффективной химиотерапии, что существенным образом сказывается на выборе режимов фармакотерапии и отражает их многообразие. Рецидивы туберкулёза лёгких в подавляющем большинстве случаев обусловлены резистентностью микобактерий к ПТП, нередко формирование хронических и неизлечимых форм и летальных исходов [6]. Кроме того, у таких больных имеет место более частое присоединение неспецифической патогенной бронхолёгочной инфекции, что значительно утяжеляет клиническую картину, требует дополнительного назначения антибиотиков, ухудшает переносимость лечения и не гарантирует благоприятного прогноза на выздоровление, особенно у молодых и пожилых больных [7]. Поэтому рационально применять антибиотики, обладающие одновременно активностью в отношении возбудителя туберкулёза, в том числе и резистентных, и наиболее часто присоединяющихся к процессу неспецифических возбудителей. К таким препаратам относятся фторхинолоны последнего поколения, эффективно дополняющие комбинации ПТП узконаправленного действия [8].

Основным достоинством фторхинолонов является иной механизм воздействия на микобактерии, чем у традиционных ПТП, что обеспечивает бактерицидный эффект, в том числе и на резистентные штаммы. Фторхинолоны ингибируют хромосомную и плазмидную ДНК-гиразу, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК, что вызывает деспирализацию ДНК микробной клетки и ведет к гибели бактерии. Эффект распространяется как на вне-, так и внутриклеточно локализованные формы возбудителя.

Среди фторхинолонов особое место занимает левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин позиционируется как препарат выбора для второй группы препаратов, в которой и представлены фторхинолоны [9]. Важным свойством левофлоксацина является в два раза большая активность в отношении микобактерий и лучшая переносимость в сравнении с офлоксацином [10]. Кроме того, большой объем распределения в организме, высокий уровень пенетрации в различные ткани (лёгочную, мышечную, печёночную и др.) делает его одним из препаратов эффективного выбора при туберкулёзе, в том числе и при параканкрозной пневмонии. Особое внимание в связи с длительным лечением мультирезистентного туберкулёза уделяется вопросам переносимости лекарственной терапии. В сравнении с офлоксацином, левофлоксацин значительно реже оказывает негативное действие на систему органов пищеварения, мышцы и ЦНС, в сравнении с моксифлоксацином – на ЦНС и кожу [11]. Эффективность левофлоксацина при мультирезистентом туберкулёзе, оценённая более чем за 6 летний период постоянного наблюдения у больных с тяжёлым распадом лёгочной ткани, составляет не менее 78% [12].

В отечественной практике левофлоксацин при множественно устойчивом туберкулёзе в сравнении с другими режимами химиотерапии был изучен в Центральном НИИ туберкулёза РАМН [13]. В одной из групп больных (группа 1, 40 чел.) активным лёгочным туберкулёзом с бактериовыделением в качестве средств для лечения лекарственно-устойчивого варианта болезни применялись левофлоксацин (Таваник, Санофи Винтроп Индустрия, Франция) в дозе 500 мг в сутки, амикацин из расчета 16 мг/кг/сутки, пиразинамид 25 мг/кг/сутки, этамбутол – 20 мг/кг/сутки, протионамид – 10 мг/кг на протяжении 6 месяцев. В группе 2 (40 чел.), сопоставимой с группой 1 по демографическим, клиническим характеристикам больные вместо левофлоксацина и амикацина получали капреомицин из расчёта 16 мг/кг и циклосерин по 10 мг/кг/сутки. Остальные компоненты лечения были такими же, как в группе 1, одинаковыми были также их дозировки. Использованные амикацин, капреомицин, циклосерин, пиразинамид, этамбутол и протионамид были различных производителей.

Эффективность лечения проанализирована по прекращению бактериовыделения методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды через 3 и 6 мес., а также по динамике инфильтративных и деструктивных изменений в лёгких через 6 мес. интенсивной фазы химиотерапии. К концу шестого месяца химиотерапии закрытие каверн в легких было у большего количества больных в группе 1, чем в группе 2 (у 17 из 40 больных и у 9 из 40 больных соответственно, p<0,05). Прекращение бактериовыделения было отмечено у 95% больных группы 1, где применялся левофлоксацин, в сравнении с 77,5% больных из группы 2, прекративших выделять микобактерии через 6 мес. (табл. 2). Обращает на себя внимание, что уже через 3 мес. в группе 1 было значительно большее количество больных без бактериовыделения, чем в группе 2 (в 2 раза). Средняя продолжительность госпитализации до получения положительного результата в группе 1 (с левофлоксацином) была 3,7±1,2 мес., в группе 2 – 4,6±1,5 мес. Немаловажно, что у больных группы 1 при лечении в динамике сбора мокроты и определения чувствительности микобактерий формирования вторичной лекарственной устойчивости к левофлоксацину не выявлено. Снижение абсолютного риска (ARR) сохранения бактериовыделения через 6 мес. при применении режима 1 (с левофлоксацином) по сравнению с режимом 2 составило 17,5%, а относительного (RRR) – 18,4%. Те же параметры, оцененные на более раннем этапе – через 3 мес. терапии – показывают AAR 37,5%, a RRR 51,7%. Отношение шансов (OR) при 95%-ном уровне достоверности составило 0,18 (доверительный интервал 0,03-0,90), что подтверждает существенно большую эффективность режима 1 перед режимом 2 через 6 мес.

Таблица 2. Частота и сроки прекращения бактериовыделения по результатам микроскопии мокроты

Примечание: * p<0,05 между группами 1 и 2

Существенных различий в частоте нежелательных лекарственных реакций (клинически и лабораторно) по группам не выявлено – в группе 1 такие реакции были у 22 чел., в группе 2 – у 21 чел. Основные нежелательные эффекты – головные боли, нарушения сна и аппетита, тошнота, боли в животе, повышение уровня трансаминаз – с примерно равной частотой встречались как в той, так и в другой группе.

Сравнительный фармакоэкономический анализ упрощён за счёт того, что расходы на общие для двух групп препараты – пиразинамид, протионамид и этамбутол – могут не приниматься во внимание. Поэтому оценка произведена для комбинации левофлоксацин + амикацин для группы 1 в сравнении с комбинацией капреомицин + циклосерин для группы 2 (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный фармакоэкономический анализ различных режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких

Примечание: * без затрат на госпитализацию

Для расчетов стоимости Таваника взята максимальная цена упаковки таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 500 мг №5 в аптечной сети с использованием калькулятора на ЖНВЛП с учётом всех надбавок по г. Москва [14]. Поскольку амикацин, капреомицин и циклосерин производятся различными фармацевтическими компаниями, произведено определение средневзвешенной цены за упаковку также с использованием этого калькулятора. Далее был произведён расчёт стоимости дня лечения по группам, с добавлением средней стоимости госпитализации из расчёта 1 360,8 руб. за койко-день [15]. В результате вычислений оказалось, что режим 2 стоит дороже режима 1 почти в 1,6 раза. К тому же режим 1 с использованием левофлоксацина достоверно эффективнее режима 2, поэтому произведён подсчёт показателя «стоимость/эффективность» по формуле:

CER = прямые затраты / эффективность, где

CER – показатель «стоимость/эффективность» (cost-effective ratio);

прямые затраты – стоимость лекарственных препаратов на 6 мес. на 100 больных;

эффективность – количество больных (в %), у которых прекратилось бактериовыделение после 6 мес. фармакотерапии.

Показатель CER лучше при использовании режима с левофлоксацином, чем режима без него, почти вдвое. Таким образом, большей эффективности при лекарственно-устойчивом туберкулёзе лёгких можно достичь меньшими затратами, используя левофлоксацин в сочетании с амикацином, в сравнении с режимом капреомицин + циклосерин. Эффективность затрат, определенная как отношение стоимости фармакотерапии у тех, у кого бактериовыделение закончилось через 6 мес., к стоимости таковой у тех, у кого подобный эффект отсутствовал, выше при режиме 1. Как показывает анализ, оба режима являются экономически эффективными с точки зрения вложений в здоровье. Тем не менее, вследствие более высокой эффективности режима с левофлоксацином, экономическая отдача при использовании режима 1 выше, чем режима 2.

Определение параметра NNT (Number Needed to Treat), интерпретируемого как количество больных, которое надо пролечить режимом 2, чтобы получить такой же результат по прекращению бактериовыделения у одного больного на режиме 1, произведено по формуле:

NNT = 1 / АAR, где

АAR – уменьшение абсолютного риска при сравнении режима 1 с режимом 2

Параметр NNT для режима 2 через 6 мес. в 5,7 раз выше, чем для режима 1, а это означает, что расчётная эффективность режима с левофлоксацином значительно выше, чем режима без него, что влияет на прогнозные экономические значения, разница в которых становится ещё более заметной в пользу режима с левофлоксацином.

Ещё одним немаловажным аргументом в пользу включения левофлоксацина в схемы лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких следует считать обнаружение у таких больных неспецифической бронхо-лёгочной инфекции почти в трети случаев, особенно у больных с ВИЧ [16]. Большинство таких неспецифических патогенов чувствительно к левофлоксацину, что делает возможным эффективное лечение, как туберкулёза, так и сопровождающих его неспецифических инфекционных процессов. Опасения, что широкое применение левофлоксацина при внебольничной пневмонии в эпидемически неблагоприятных по туберкулёзу очагах может привести к формированию устойчивости микобактерий к этому фторхинолону, не находят своего подтверждения [17].

Фторхинолоны, в первую очередь левофлоксацин, также могут использоваться в индивидуальных режимах химиотерапии у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями, при которых некоторые основные ПТП не показаны. Так, например, у больных с патологией печени в остром периоде заболевания не показан рифампицин, тогда как фторхинолоны не имеют противопоказаний. Это касается также больных с ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, сопутствующими заболеваниями нервной и сердечно-сосудистой системы, больных с наркоманией и алкоголизмом, а также больных пожилого и старческого возраста, у которых применение изониазида вызывает большое число нежелательных реакций [18]. В современных эпидемиологических условиях при значительном росте первичной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулёза и утяжелении клинических форм впервые выявленного туберкулёза лёгких в Российской Федерации режим химиотерапии с фторхинолонами (IIб режим согласно Приказа МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г.) должен являться основным стандартным режимом у впервые выявленных и больных с рецидивом заболевания, до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности [19]. Основная роль в эффективности IIб режима по Приказу МЗ отводится именно фторхинолонам и их синергидным действием с другими ПТП, в то время как режим I по Приказу МЗ, при котором предусматривается применение только старых ПТП, постепенно теряет свою эффективность в нашей стране, даже у больных с чувствительными формами микобактерий. Эксперты предупреждают, что применение режима I (без фторхинолонов) может нанести урон и так непростой эпидемиологической ситуации и привести к распространению неизлечимых форм туберкулёза [20].

Внутривенная форма левофлоксацина используется в схемах ступенчатой (вначале парентерально, затем – внутрь) антибактериальной терапии ослабленных больных в комплексных схемах лечения туберкулёза, в том числе и лекарственно-устойчивого.

Заключение

Левофлоксацин (Таваник) является важным компонентом комплексного лечения туберкулёза лёгких, в том числе лекарственно-устойчивого, поскольку обеспечивает подавление бактериовыделения у большинства больных.

Применение левофлоксацина совместно с амикацином в комплексных схемах терапии лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких имеет клинические и экономические преимущества перед капреомицином и циклосерином.

Включение левофлоксацина в современные схемы лечения туберкулёза даёт отчётливый экономический эффект по сравнению с традиционными препаратами, поскольку обеспечение более надежной эрадикации, а, следовательно, прерывание цепочки передачи инфекции, потенциально дает существенную социально-экономическую отдачу.

Ограничения

Клинико-экономическая экспертиза проведена для оригинального левофлоксацина (Таваник) и не может быть автоматически перенесена на его воспроизведённые копии.

Литература

1. Перельман М.И. Туберкулёз в Российской Федерации. – Лекарственный менеджмент во фтизиатрии. – М.: РЦ Фармединфо. – 2009. – 240 с.
2. Социально значимые заболевания населения России в 2010 году (статистические материалы) – МЗ и СР РФ, 2011 http://ru58.fmbaros.ru/2504/news/item/5018%20по%20состоянию%20на%2021.02.2012)
3. http://www.minzdravsoc.ru/health/prevention/37%20по%20состоянию%20на%2021.02.2012
4. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулёз легких // Мед вестник. – 2003. - №15. – С.10
5. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: 2010 global report on surveillance and response. Geneva: World Health Organization, 2010.
6. Lee J., Lim H.J., Cho Y.J. et al. Recurrence after successful treatment among patients with multidrug-resistant tuberculosis // Int J Tuberc Lung Dis. 2011; 15(10):1331-1333.
7. Schaaf H.S., Collins A., Bekker A., Davies P.D. Tuberculosis at extremes of age // Respirology. 2010;15(5):747-763.
8. Pranger A.D., Alffenaar J.W., Aarnoutse R.E. Fluoroquinolones, the cornerstone of treatment of drug-resistant tuberculosis: a pharmacokinetic and pharmacodynamic approach // Curr Pharm Des. 2011;17(27):2900-2930.
9. Caminero J.A., Sotgiu G., Zumla A., Migliori G.B. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis // Lancet Infect Dis. 2010;10(9):621-629.
10. Levofloxacin // Tuberculosis. – 2008;88(2) 119–121.
11. Tomé A.M., Filipe A. Quinolones: review of psychiatric and neurological adverse reactions // Drug Saf. - 2011;34(6):465-488.
12. Lee J., Lee C.H., Kim D.K. et al. Retrospective comparison of levofloxacin and moxifloxacin on multidrug-resistant tuberculosis treatment outcomes // Korean J Intern Med. 2011;26(2):153-159.
13. Мишин В.Ю., Пунга В.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Клинико-экономическая оценка лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких // Качественная клиническая практика. – 2004; 3:39-52.
14. http://www.pharmvestnik.ru/calculator.html по состоянию на 29 февраля 2012 г.
15. Министерство Здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Постановление Правительства №782 от 04.10.2010. Программа государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на 2011 г.
16. Pérez C., García P., Calvo M. et al. Etiology of pneumonia in chilean HIV-infected adult patients // Rev Chilena Infectol. 2011;28(4):343-348.
17. Shen G.H., Tsao T.C., Kao S.J. et al. Does empirical treatment of community-acquired pneumonia with fluoroquinolones delay tuberculosis treatment and result in fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis? Controversies and solutions. // Int J Antimicrob Agents. 2012;39(3):201-205.
18. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулёза легких. М.: МИА, 2007, 248с.
19. Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулёзом легких на основе принципов доказательной медицины // Consilium Medicum. 2008;10 (3): 20-25.
20. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Мишина А.В. Эффективность различных методов введения противотуберкулёзных препаратов во IIб режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом легких с позиций медицины доказательств // Практическая медицина. 2011;51:63-67.