Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжёлой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью

Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий, Н.Ю. Ханина

Качественная клиническая практика 2006;1:2-9

Кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ГОУ ВПО РГМУ, г. Москва

Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности, выживаемость пациентов и качество их жизни остаются неудовлетворительными. Кроме того, сердечная недостаточность является высокозатратной для общества, в первую очередь из-за повторных госпитализаций. Однажды возникнув, она неуклонно прогрессирует. Поэтому продолжается активный поиск новых подходов к профилактике и лечению сердечной недостаточности, в первую очередь с позиций эффективного противодействия нейрогормональной активации. Последняя в настоящее время признается ведущим механизмом прогрессирования заболевания. Ниже представлены некоторые новые подходы в лечении сердечной недостаточности, изучавшиеся в условиях клиники.

1.Ингибиторы ренина

Одним из путей подавления повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при хронической сердечной недостаточности (ХСН) является прямое ингибирование ренина. Благодаря высокой специфичности ренина в отношении только одного субстрата (ангиотензиноген), при этом можно ожидать, что побочные эффекты у такого препарата будут нечастыми [1].

Клинические испытания II фазы при ХСН проходит ингибитор ренина для приема внутрь алискирен.

В исследовании ученых из Университета Гумбольдта (Берлин, Германия) на экспериментальной модели продемонстрировано органопротективное действие алискирена у трансгенных крыс с артериальной гипертензией, не уступающее таковому антагонистов рецепторов ангиотензина II [2].

Французские авторы из Клинического центра им. Ж. Помпиду (Париж, Франция) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 здоровых добровольцев продемонстрировали выраженную и продолжительную блокаду образования ангиотензина II на уровне почек и надпочечников на фоне приема алискирена. Дополнительный прием антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана приводил к синергизму действия препаратов [3].

2.Селективные антагонисты альдостероновых рецепторов

Эплеренон – это селективный антагонист альдостероновых рецепторов. По фармакологическим эффектам он похож на спиронолактон, но при этом в силу большей избирательности действия он меньше влияет на рецепторы половых гормонов и реже вызывает связанную с этим действием гинекомастию.

В исследовании EPHESUS [4] было показано, что эплеренон снижает смертность у пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка и ХСН. В этом исследовании свыше 6000 пациентов были рандомизированы на эплеренон (целевая доза – 50 мг/день) или плацебо в дополнение к оптимальной фармакотерапии. За время наблюдения, которое в среднем составило 16 месяцев, произошло 478 смертей в группе эплеренона и 554 смерти – в группе плацебо (относительный риск 0,85; р = 0,008). В группе эплеренона также было ниже количество сердечно-сосудистых смертей или сердечно-сосудистых госпитализаций (относительный риск 0,87; р = 0,002). По безопасности применения эплеренон был сравним с плацебо.

3.Антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные и неселективные)

Пептидный гормон аргинин вазопрессин принимает через рецепторы 1-го подтипа (V1a) повышает периферическое сосудистое сопротивление, а 2-го (V2) – способствует задержке жидкости в организме. При хронической сердечной недостаточности оба эти механизма участвуют в ее патогенезе, а синтез вазопрессина хронически значительно повышен [5]. Вазопрессин при ХСН оказывает также негативное влияние на гемодинамику и способствует ремоделированию сердца. Селективные (толваптан, ликсиваптан – блокируют V2-рецепторы) и неселективный (кониваптан, блокирует V1 и V2-рецепторы) антагонисты рецепторов вазопрессина значительно увеличивают экскрецию жидкости из организма и осмолярность плазмы у пациентов с ХСН, уменьшают массу тела и симптомы застоя у таких пациентов.

Толваптан нормализует содержание натрия в сыворотке крови у пациентов с ХСН и гипонатриемией. Кониваптан значительно снижает давление заклинивания в легочных капиллярах, не изменяя при этом системное сосудистое сопротивление и сердечный выброс.

Таким образом, полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные по применению антагонистов рецепторов вазопрессина при ХСН являются обнадеживающими, хотя окончательные выводы о месте этих препаратов в лечении сердечной недостаточности можно будет сделать после завершения клинических исследований III фазы. По результатам исследования режимов дозирования толваптана, выполненного авторами из Университета Сент-Луиса (США), в исследовании III фазы была выбрана доза толваптана 30 мг один раз в день [6].

4.Антагонисты рецепторов эндотелина (селективные и неселективные)

Эндотелиновая система играет важную роль в патогенезе ХСН, поэтому антагонисты эндотелиновых рецепторов (ЕТА и ЕТB ) следует рассматривать в качестве возможной терапевтической перспективы [7]. Существуют неселективные антагонисты ЕТ рецепторов (1-е поколение: босентан, тезосентан) и селективные антагонисты ЕТА рецепторов (2-е поколение: амбрисентан, атрасентан, дарусентан, ситаксентан).

Для оценки влияния антагониста эндотелиновых рецепторов босентана на заболеваемость и смертность при ХСН выполнено исследование III фазы ENABLE [8]. 1613 пациентов с симптомами ХСН III – IV ФК по NYHA (последних было примерно 10%) были рандомизированы на босентан в дозе 125 мг 2 раза в день или плацебо в дополнение к терапии диуретиками, бета-адреноблокаторами, ИАПФ и др. лекарствами. Средняя величина фракции выброса левого желудочка составляла 25%. У 2/3 пациентов была ХСН ишемической этиологии и у 1/3 – неишемическая кардиомиопатия. Средняя продолжительность лечения составляла 18 мес. (для некоторых пациентов – до 30 мес.).

В отношении первичной конечной точки, а именно, времени до смерти или госпитализации из-за ХСН, между босентаном и плацебо не было значимых различий. В то же время частота повышения уровня печеночных ферментов выше 3 норм (основная конечная точка для определения безопасности) составила в группе босентана 9,5% против 2,7% в группе плацебо.

В исследовании REACH терапия больных ХСН босентаном в суточной дозе 1000 мг в течение 6 мес. снижала частоту госпитализаций в связи с ХСН и смертность, однако отмечалась высокая частота гепатотоксичности. В связи с этим в исследовании III фазы REACH II изучаются эффективность и безопасность при ХСН босентана в суточной дозе 250 мг [9].

5.Мозговой натрийуретический пептид

Натрийуретический пептид (НУП) оказывает вазодилатирующее, диуретическое и натрийуретическое действие, тормозит процессы клеточного роста и препятствует развитию фиброза. При ХСН из-за короткой продолжительности жизни НУП эти эффекты подавляются [10].

Существует два подхода к усилению действия НУП: применение НУП и противодействие его разрушению.

Несиритид – это структурный аналог эндогенного мозгового НУП человека, который получают генноинженерным путем. Его применение одобрено в настоящее время для лечения острой сердечной недостаточности (ОСН) [11]. Продемонстрировано, что через 3 часа препарат улучшал как гемодинамику, так и симптоматику у пациентов с ОСН по сравнению с нитроглицерином. Из побочных эффектов отмечено развитие гипотонии.

Таким образом, несиритид является новым препаратом первой линии для лечения острой сердечной недостаточности.

6.Ингибиторы вазопептидаз

Поскольку у пациентов с ХСН отмечается дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных систем в пользу первых, рациональным подходом представляется одновременное снижение активации эндогенных вазоконстрикторных систем (например, ингибирование АПФ) и ингибирование распада факторов вазодилатации (например, путем ингибирования нейтральной эндопептидазы) одновременно. Таким препаратом с двойным механизмом действия является омапатрилат. В ранних исследованиях было показано улучшение толерантности к нагрузке у пациентов с ХСН под влиянием омапатрилата [12]. В этом исследовании также отмечалась тенденция к снижению смертности и заболеваемости при применении омапатрилата, однако исследованию недоставало статистической мощности в отношении количества клинических исходов. В исследовании OVERTURE [13], специально спланированном для оценки соотношения "польза/риск", не удалось показать преимущества омапатрилата перед эналаприлом в отношении снижения общей смертности или госпитализации вследствие ХСН.

Среди других новых подходов к лечению ХСН можно выделить селективные антагонисты аденозиновых А₁ рецепторов (адентри), иммуномодуляторы (талидомид), частичные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, этомоксир), ингибиторы фосфодиэстеразы III типа (эноксимон, тоборинон), агонисты дофаминовых рецепторов (ноломирола гидрохлорид), сенсибилизаторы к ионам кальция (левосимендан), ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол и оксипуринол, активный метаболит аллопуринола), ингибиторы синусового узла (ивабрадин), стимуляторы эритропоэза (эритропоэтин), учитывая важное клиническое и прогностическое значение анемии у больных с ХСН, комбинированный вазодилататор (бидил) для лечения ХСН у афроамериканцев и трансплантация миобластов в сердце. Дальше мы остановимся более подробно на сенситизаторе к ионам кальция левосимендане.

Согласно классификации А.Varro, J.Papp (1995 г.) левосимендан (наряду с пимобенданом, сульфамазолом, адибенданом) относится к классу негликозидных кардиотонических средств – "сенситизаторам кальция". Левосимендан – единственный представитель этого класса, одобренный на сегодняшний день для клинического использования и рекомендованный более чем в 30 странах для недлительного лечения острой сердечной недостаточности и декомпенсации тяжелой ХСН.

Большинство использующихся в клинической практике кардиотонических средств обеспечивают положительный инотропный эффект, увеличивая внутриклеточное содержания кальция и цАМФ, например, путем угнетения фосфодиэстеразы (милринон) или за счет стимуляции β-рецепторов (допамин, добутамин). При этом существенно возрастают энергетические затраты кардиомиоцитов, страдает диастолическая функция миокарда, что в условиях хронической сердечной недостаточности приводит к росту фатальных аритмий и увеличению смертности больных.

Тем более интересен альтернативный механизм действия левосимендана. Препарат не повышает концентрацию кальция в клетке, а увеличивает чувствительность к нему сократительных белков кардиомиоцита [14]. Левосимендан стабилизирует активную кальцийиндуцированную конформацию тропонина С-белка, запускающего каскад сокращения миофибрилл. Благодаря этому в конечном итоге продлевается связь миозиновых мостиков с актином и, как следствие, возрастает сила сокращения. Сократительный аппарат кардиомиоцита сенситизирован только в систолу; в диастолу, когда концентрация кальция снижается, левосимендан диссоциирует с сердечного тропонина С, и процесс расслабления миокарда не нарушается [15]. Более того, усиление инотропной функции не сопровождается существенным ростом потребности кардиомиоцита в кислороде [14, 16].

Еще одно положительное свойство левосимендана – способность открывать калиевые каналы гладких мышц сосудистой стенки, преимущественно АТФ-зависимые. В результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов (табл. 1) [14, 17, 18].

Таблица 1. Гемодинамические эффекты левосимендана.

Особого внимания заслуживает кардиопротективный потенциал левосимендана, в основе которого, как считают на сегодняшний день, лежит его способность активировать митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцита. Активация этих каналов рассматривается как возможный механизм противодействия пероксид-индуцированной гибели кардиомиоцитов в момент острой ишемии [19, 20]. В эксперименте именно блокада АТФ – зависимых калиевых каналов митохондрий препятствовала кардиозащитному действию левосимендана [19].

Согласно ряду исследований, у больных тяжелой ХСН левосимендан проявляет свойства нейрогормонального модулятора, а также обладает противовоспалительной активностью. В частности, препарат снижает плазменный уровень натрийуретического пептида, эндотелина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) [21-23]. Известно, что повышенная продукция провоспалительных цитокинов, вследствие их цитотоксического и отрицательного инотропного действия, способствует прогрессированию сердечной недостаточности [22, 23].

Следовательно, модуляция левосименданом провоспалительного и нейрогормонального путей прогрессирования сердечной недостаточности может рассматриваться как дополнительный механизм защиты миокарда и играть определенную роль в способности левосимендана снижать смертность и заболеваемость больных ХСН.

Фармакокинетика. Левосимендан обладает линейной фармакокинетикой и дозозависимым эффектом. Это значительно упрощает врачу подбор адекватной дозы препарата. Препарат обладает достаточно высокой биодоступностью при пероральном приеме, которая составляет 85%, он быстро распределяется и быстро элиминируется, обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (97-98 %). Период полувыведения левосимендана – около 60 минут, клиренс у больных с сердечной недостаточностью составляет 2,6-3,8 мл/мин•кг [24].

Левосимендан метаболизируется в печени путем конъюгации с глутатионом. Небольшое количество препарата выводится с мочой и калом в неизмененном виде.

Большинство метаболитов левосимендана неактивны, однако 5% препарата превращается в активный метаболит OR – 1896. Период полувыведения этого метаболита достигает 75-80 ч, он может определяться в крови в течение двух недель после окончания 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана [24-26]. OR – 1896 выводится в неизмененном виде с мочой и, в меньшей степени, с калом.

Ферментные системы цитохрома Р-450 не участвуют в биотрансформации левосимендана и его метаболитов, поэтому при нарушении функции печени образование и выведение метаболитов существенно не меняются.

При ХСН III-IV функционального класса наблюдается линейная зависимость объема распределения и клиренса от веса тела [26].

При почечной недостаточности незначительно снижается элиминация метаболитов.

Таким образом, при патологических состояниях фармакокинетика препарата существенно не изменяется, а следовательно, не нужна и коррекция его дозы в этих случаях, что повышает безопасность и удобство его применения у таких больных.

В клинических исследованиях значимых взаимодействий левосимендана с варфарином, дигоксином, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами (в том числе карведилолом), мочегонными, антагонистами кальция (фелодипином) и нитратами не выявлено [24, 27, 28].

Современные представления о практическом использовании левосимендана сложились на основании результатов ряда сравнительных клинических исследований.

Впервые безопасность и эффективность левосимендана у больных с острой сердечной недостаточностью продемонстрировало российско-прибалтийское исследование RUSSLAN (Randomised study on Safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure due to an Acute myocardial infarction), включившее более 500 больных с острым инфарктом миокарда, осложнившимся левожелудочковой недостаточностью [29]. Внутривенная 6-часовая инфузия левосимендана в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин хорошо переносилась и приводила к уменьшению симптомов (одышки, слабости). В указанных дозах левосимендан не повышал частоту развития клинически значимой артериальной гипотонии и ишемии миокарда; при этом достоверно снижалась смертность. Это снижение смертности, достигнутое в первые две недели после начала лечения, сохранялось и в дальнейшем – на протяжении 6 месяцев наблюдения.

Западноевропейское исследование LIDO (Levosimendan infusion versus Dobutamine), в которое было включено более 200 пациентов, показало, что 24-часовая инфузия левосимендана приводит к улучшению параметров гемодинамики у больных с тяжелой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и низким сердечным выбросом [30, 31]. В исследовании LIDO было продемонстрировано достоверное преимущество левосимендана перед добутамином в отношении действия на параметры гемодинамики.

Что касается аспектов безопасности, то в группе левосимендана достоверно реже наблюдались нарушения ритма, стенокардия и безболевая ишемия миокарда. Вместе с тем, имелась тенденция к более частому возникновению эпизодов артериальной гипотонии, преимущественно бессимптомной, и незначительно, но достоверно снижался уровень калия. Немаловажно, что одновременное использование β-адреноблокаторов не ослабляло гемодинамического действия левосимендана, тогда как влияние добутамина на сердечный выброс и давление заклинивания легочной артерии на фоне применения β-адреноблокаторов снижалось. В течение 31-х суток в группе левосимендана общая смертность была достоверно ниже, чем в группе добутамина, и этот эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток. Кроме того, после введения левосимендана достоверно реже отмечались повторные госпитализации.

Дополнительное свидетельство положительного влияния левосимендана на выживаемость больных с декомпенсацией тяжелой хронической сердечной недостаточности получено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CASINO (the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output Heart Failure study) [32]. Изначально планировалось включение в это исследование 600 больных с ХСН IV функционального класса по NYHA и фракцией фракцией выброса левого желудочка менее 35%. Однако по решению Комитета по безопасности исследование прекращено досрочно, после включения 299 больных, ввиду очевидного преимущества левосимендана.

Таким образом, левосимендан помогает больным пережить самый тяжелый период в течении хронической сердечной недостаточности – период декомпенсации.

В целом, рандомизированные контролируемые клинические исследования с левосименданом продемонстрировали хорошую переносимость препарата, его способность значительно увеличивать сердечный выброс и снижать давление заклинивания легочных капилляров, вызывать другие положительные гемодинамические эффекты в условиях сердечной недостаточности.

Лечение левосименданом ассоциируется также со значительным улучшением клинических симптомов [33] Более того, результаты трех крупных исследований свидетельствуют о лучшей 6-месячной выживаемости среди пациентов, которым проводилось лечение левосименданом, по сравнению с больными, получавшими добутамин или плацебо [33].

Однако рекомендовать рутинное использование левосимендана всем больным с хронической сердечной недостаточностью можно в том случае, если будут получены доказательства благоприятного влияния длительного приема левосимендана на отдаленный прогноз у таких больных.

Вероятно, в ближайшем будущем станет актуальным вопрос о расширении показаний к применению левосимендана.

Перспективным направлением представляется изучение возможностей левосимендана при острой дисфункции миокарда, не связанной с ИБС. В частности, уже сегодня появляются сообщения о возможной пользе левосимендана при сепсис-индуцированной дисфункции миокарда, которая отчасти обусловлена снижением чувствительности сократительных белков кардиомиоцита к кальцию [34,35].

В последнее время накапливается положительный опыт практического применения левосимендана у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным кардиогенным шоком, а также у пациентов с дисфункцией миокарда после хирургического вмешательства на сердце [18, 36-38]. Отдельный интерес представляет использование левосимендана в предоперационном периоде у пациентов с высоким операционным риском и/или с исходно сниженной систолической функцией миокарда [39].

Особого внимания заслуживает возможность одновременного использования левосимендана и β-адреноблокаторов. Как известно, отрицательное инотропное действие и ряд возможных нежелательных эффектов ограничивают применение β-адреноблокаторов у больных с инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью. Между тем, именно эта категория больных крайне нуждается в профилактике аритмий и улучшении прогноза. В настоящее время левосимендан – единственное положительное инотропное средство, позволяющее применять в данной ситуации β-адреноблокаторы, причем без взаимного ослабления действия [38].

Еще одна категория больных, потенциально нуждающихся в β-блокаторах и, возможно, в левосимендане – успешно реанимированные после остановки сердца. Одно из современных направлений экспериментальных исследований-изучение совместного использования левосимендана и β-адреноблокаторов в условиях фибрилляции желудочков. В эксперименте введение пропранолола в момент фибрилляции желудочков позволяло снизить энергию и количество необходимых для дефибрилляции разрядов, а также способствовало снижению постреанимационных нарушений ритма. Последующая инфузия левосимендана улучшала сократительную способность миокарда [40]. В последнее время в литературе появились описания случаев эффективного применения левосимендана после успешной реанимации людей [41].

Дополнительным преимуществом левосимендана перед другими инотропными агентами является отсутствие у него негативного влияния на диастолическую функцию левого желудочка. Более того, согласно результатам одного из недавно выполненных плацебоконтролируемых исследований, у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью левосимендан не только не ухудшал расслабление миокарда, а даже улучшал параметры трансмитрального диастолического кровотока [21].

В последнее время появляются сообщения о способности левосимендана повышать толерантность больных ХСН к физической нагрузке. Так, в одном из небольших исследований на фоне приема левосимендана наблюдалась положительная корреляционная связь между улучшением систолической функции миокарда (которая оценивалась по параметрам тканевой допплерографии) и улучшением результатов теста с 6-минутной ходьбой [42].

В целом, возможности левосимендана заслуживают пристального внимания, дальнейшего изучения и всесторонней оценки.

Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжёлой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.

В российских фармакоэкономических расчётах, основанных на результатах исследования LIDO (больные с декомпенсированной тяжёлой ХСН – III-IV ФК по NYHA с ФВ ЛЖ <35%), у пациентов в группе левосимендана за 6 мес. лечения в среднем были более высокие затраты, чем у пациентов, получавших добутамин. Стоимость лечения на одного пациента составила 73 115 руб. (2565$ США) в сравнении с 8 985 руб. (312$ США) на добутамине. Дополнительные затраты (разница – 64 130 руб. или 2250$ США) были связаны с более высокой ценой на левосимендан. Другие затраты были схожими в обеих группах (добутамин и левосимендан). Основной источник затрат в группе добутамина это стоимость госпитализации, в группе левосимендана – стоимость его самого [43].

Лечение левосименданом привело к увеличению ожидаемой дополнительной продолжительности жизни с ежегодным 3% дисконтированием равную 0,35 добавленных лет. В РФ это даёт инкрементальный (добавленный) показатель "затраты/эффективность" (ICER) 183 228 руб. (6 429 $ США) за одно предотвращённое событие (смерть от любых причин). Так как стоимость госпитализации и сопутствующей терапии не влияет на затраты, то такой ICER обусловлен стоимостью самого левосимендана. Анализ чувствительности показал надёжность полученных данных [43].

Таким образом, инвестиции в левосимендан принесут больным с декомпенсированной ХСН дополнительных 905 дней жизни, спасут 11 человек из 100 от смерти [43].

В фармакоэкономическом анализе левосимендана расчёт затрат на терапию тяжёлой декомпенсации ХСН производился за 6-ти месячный период терапии в исследовании LIDO [44] и были учтены все предотвращённые события (смерть от любых причин). Оказалось, что "ведущие" затраты лечения – это стоимости первичной и последующей госпитализаций, а также сопутствующего лечения. Хотя при применении левосимендана больные жили дольше и, соответственно, риск их госпитализации был выше, чем при применении добутамина, это не сопровождалось реальным увеличением частоты госпитализации и связанных с этим затрат [43].

Затраты на предотвращённые события – это мера измерения показателя "затраты/эффективности" (ICER), который довольно трудно интерпретировать. Даже если он является клинически значимым, достаточно нелегко сделать сравнение с другими исследованиями, т.к. определение события может отличаться от исследования к исследованию. Широкое внедрение анализов "затраты/эффективность" новых вмешательств для принятия решения о финансировании этих вмешательств страховыми и/или государственными структурами привело к тому, что подходы для определения порогового уровня показателя ICER были рекомендованы и комиссией по макроэкономике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В соответствии с её предложением, показатель ICER признаётся приемлемым, если он не превышает величину ВВП, рассчитанную на душу населения более чем в 3 раза, то вмешательство должно признаваться затратно-эффективным и одобряться для его внедрения и финансирования. В остальных случаях (превышение показателем ICER более 3-х значений ВВП на душу населения) вмешательство считается неоправданным с экономической точки зрения, даже при наличии убедительных данных об его клинической эффективности и безопасности [45]. В России ВВП на душу населения составил в 2004 г. в среднем 93,4 тыс. руб. [46]. То есть, 3 х 93,4 тыс. руб. = 280,2 тыс. руб. (или 9 832 $ США), а ICER для левосимендана всего 183 228 руб. (6 429 $ США). Соответственно, левосимендан свободно укладывается в рекомендации комиссии по макроэкономике ВОЗ [43].

Сегодня также широко распространено мнение о том, что "очень привлекательным" является увеличение затрат не более чем на 20 000$ США за один добавленный год жизни [47]. При фармакоэкономическом анализе исследования LIDO затраты на один добавленный год жизни при применении левосимендана составили 15 872$ США. Соответственно, применение левосимендана укладывается в диапазон "благоприятного" соотношения "стоимость/эффективность" на один добавленный год жизни [43].

Левосимендан дешевле и эффективнее по показателю ICER среди таких методов лечения как пересадка сердца больным старше 50 лет с терминальной стадией заболеваний сердца; реваскуляризацией нескольких коронарных артерий; применением тканевого активатора плазминогена (альтеплаза) по сравнению со стрептокиназой в исследовании GUSTO; имплантацией кардиовертеров-дефибрилляторов для профилактики внезапной сердечно-сосудистой смерти по сравнению с антиаритмической терапией (табл. 2) [48-54].

Таблица 2. Инкрементальные показатели "затраты/эффективность" (ICER) для разных лечебных стратегий.

При сравнении результатов исследования LIDO с другими сердечно-сосудистыми стратегиями лечения, левосимендан продемонстрировал большее количество предотвращённых событий (смерти) по сравнению с иАПФ, статинами, клопидогрелем и имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами широко использующимися в клинической практике (табл. 3).

Таблица 3. Клинические преимущества левосимендана по сравнению с другими методами лечения.

Не исключено, что мы недооценили истинные затраты при применении левосимендана. Увеличение срока выживаемости больных и ухудшение их состояния после окончания 6-месячного срока наблюдения в исследовании LIDO [44] могло увеличивать затраты. В клинических условиях больные с повторными обострениями сердечной недостаточности вполне могут снова получать левосимендан. Хотя это может увеличивать затраты, это также может усиливать благоприятное влияние препарата на выживаемость больных [43].

Не исключено также, что мы недооценили истинные затраты при применении добутамина [43]. Неблагоприятные побочные явления могут требовать дополнительного контроля состояния больного, и, соответственно, дополнительных затрат [43]. Больные, получавшие добутамин, по сравнению с левосименданом чаще имели стенокардию, боль в груди и ишемию миокарда (р=0,01), аритмию или брадикардию/тахикардию (р=0,02) [43, 44].

С другой стороны, мы могли переоценить стоимость применения инотропных средств, т.к. брали в расчёт стоимость препаратов во флаконах, а не в мг, полагая, что неиспользуемый препарат уничтожался. В реальной клинической практике этого может и не быть [43].

Необходимость выполнения Протокола исследования LIDO могла увеличить затраты выше значений, характерных для реальной клинической практики. Однако мы использовали консервативные оценки затрат, связанных с госпитализацией больных, так как для всех дней пребывания в отделении реанимации и терапии использовали стоимость койко-дня пребывания в кардиологическом отделении [43].

Выводы. Для РФ актуально использование левосимендана у декомпенсированных пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью и низким сердечным выбросом, поскольку он обладает жизнеспасающими свойствами и фармакоэкономически оправдан [43].

Таким образом, полученные на сегодняшний день данные позволяют считать левосимендан препаратом первой линии в лечении больных с синдромом острой сердечной недостаточности, а также в период тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности [23, 33].

Литература

1. Stanton A. Therapeutic potential of rennin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3: 389-94.
2. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human rennin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005 Sep; 46: 569-76.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption. J Am Soc Nephrol 2004 Dec; 15: 3126-33.
4. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and survival study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Engl J Med 2003; 348: 1309-1321.
5. Lee C.R., Watkins M.L., Patterson J.H. et al. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J 2003; 146: 9-18.
6. Hauptman P.J., Zimmer C., Udelson J. et al. Comparison of two doses and dosing regimens of tolvaptan in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2005 Nov; 46: 609-14.
7. Spieker L.E., Mitrovic V., Noll G. et al. Acute hemodynamic and neurohumoral effects of selective ETa receptor blockade in patients with congestive heart failure: ET 003 Investigators. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1745-52.
8. Cheng J.W. Bosentan. Heart Dis 2003; 5: 161-9.
9. Ono K., Matsumori A. Endothelin antagonism with bosentan: current status and future perspectives. Cardiovascular Drug Review 2002; 20: 1-18.
10. Levin E.R., Kalman J., Samson W.K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328.
11. Bettencourt P. Brain natriuretic peptide (nesiritide) in the treatment of heart failure. Cardiovascular Drug Review 2002; 20: 27-36.
12. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomized trial. Lancet 2000; 356:1774.
13. Packer M., Califf R.M., Constam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106: 920-6.
14. Gheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A. Pharmacology of new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005 Sep 19;96(6A):68G-73G.
15. Haikala H., Nissinen E.,Etemadzadeh E. et all. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaction. J Cardiovasc Pharmacol
16. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Miocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clinical Pharmacology and Terapeutics 2000; 68: 522-531.
17. Kaheinen P., Polessello P., Levijoki J., Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium cannels. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 367-374.
18. Alvarez J., Taboada M., Rodriguez J. et al. Hemodynamic effects of levosimendan following cardiac surgery. Rev Esp Anestesiol Reanim 2005 Aug-Sep;52(7):389-94.
19. Maytin M., Colucci W.S. Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005 Sep 19;96(6A):26G-31G.
20. Papp Z., Csapo K., Pollesello P. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc Drug Rev 2005 Spring; 23 (1):71-98.
21. Parissis J.T., Panou F., Farmakis D. et al. Effects of levosimendan on markers of left ventricular diastolic function and neurohormonal activation in patients with advanced heart failure. Am J Cardiol 2005 Aug 1;96(3):423-6.
22. Avgeropoulou C., Andreadou I., Markantonis-Kyroudis S. et al. The Ca2+-sensitizer levosimendan improves oxidative damage, BNP and pro-inflammatory cytokine levels in patients with advanced decompensated heart failure in comparison to dobutamine. Eur J Heart Fail 2005 Aug;7(5):882-7.
23. Paraskevaidis I.A., Parissis J.T., Th Kremastinos D. Anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure: a novel mechanism of drug-induced improvement in contractile performance of the failing heart. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005 Jul; 3(3): 243-7.
24. Kivikko M., Antila S., Eha J. et al. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin. Pharmacol 2002; 42:43-51.
25. Kivikko M., Lehtonen L. Levosimendan: a new inodilatory drug for the treatment of decompensated heart failure. Curr Pharm Des 2005;11(4):435-55.
26. Poder P., Eha J., Sundberg S. еt al. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Oral Levosimendan and Its Metabolites in Patients With Severe Congestive Heart Failure: A Dosing Interval Study. J Clin Pharmacol October 1, 2004; 44(10): 1143 - 1150.
27. Poder P., Eha J., Antila S. еt al. Pharmacodynamic interactions of levosimendan and felodipine in patients with coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 2003 Sep-Nov; 17(5-6):451-8.
28. Antila S., Eha J., Heinpalu M. еt al. Haemodynamic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and captopril. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 49(6): 451-8.
29. Moiseyev V.S. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sencitezer, Levosimendan, in patients with LVF due to an acute myocardial infarction. RUSSLAN. Eur Heart J 2002; 23: 1422-32.
30. Follath F. Levosimendan in patients with low-output heart failure: lessons from the LIDO trial. Ital Heart J. 2003 May;4 Suppl 2:34S-38S.
31. Cleland J.G., Takala A., Apajasalo еt al. Intravenous levosimendan treatment is cost-effective compared with dobutamine in severe low-output heart failure: an analysis based on the international LIDO trial. Eur J Heart Fail 2003 Jan;5(1):101-8.
32. Cleland J.G., Ghosh J., Freemantle N. еt al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail 2004 Jun;6(4):501-8.
33. Mebazaa A., Barraud D., Welschbillig S. Randomized clinical trials with levosimendan. Am J Cardiol 2005 Sep 19;96(6A):74G-79G.
34. Faivre V., Kaskos H., Callebert J. et al.Cardiac and Renal Effects of Levosimendan, Arginine Vasopressin, and Norepinephrine in Lipopolysaccharide-treated Rabbits.Anesthesiology 2005 Sep;103(3):514-521.
35. Morelli A., De Castro S., Teboul J.L. et all. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med 2005 May;31(5):638-44.
36. Follath F., Franco F., Cardoso J.S. European experience on the practical use of levosimendan in patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005 Sep 19;96(6A):80G-5G.
37. Garcia-Gonzalez M.J., Dominguez-Rodriguez A., Ferrer-Hita J.J. Utility of levosimendan, a new calcium sensitizing agent, in the treatment of cardiogenic shock due to myocardial stunning in patients with ST-elevation myocardial infarction: a series of cases. J Clin Pharmacol 2005 Jun;45(6):704-8.
38. Zobel C., Reuter H., Schwinger R.H. Treatment of cardiogenic shock with the Ca2+ sensitizer levosimendan. Med Klin (Munich) 2004 Dec 15;99(12):742-6.
39. Siirila-Waris K., Suojaranta-Ylinen R., Harjola V.P. Levosimendan in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005 Jun;19(3):345-9.
40. Wang J., Weil M.H., Tang W. et al. Levosimendan improves postresuscitation myocardial dysfunction after beta-adrenergic blockade.J Lab Clin Med. 2005 Sep;146(3):179-83.
41. Verre M., Bossio F., Durante M. et al. Use of levosimendan after cardiac arrest by ventricular fibrillation: a case report. Clin Ter 2005 May-Jun;156(3):111-4.
42. Kasikcioglu H.A., Unal S., Tartan Z. et al. Effects of levosimendan on left ventricular functional remodeling and exercise intolerance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005 Jul-Aug; 33(4):397-405.
43. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Григорьев В.Ю., Бекетов А.С., Медников О.И. Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжёлой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность, №1 2006 г. стр. том 7, №1 (35), 2006, стр.32-38.
44. Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomized, doubleblind study. Lancet 2002;360(9328):196–202.
45. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva: WHO, 2001
46. Госкомстат РФ, 2001-2004 гг., www.gks.ru
47. Willens HJ, Chakko S, Simmons J, Kessler KM. Cost-effectiveness in clinical cardiology. Part 1: coronary artery disease and congestive heart failure. Chest 1996;109:1359 –69.
48. Ардашев А.В., Желяков Е.Г. Применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов для профилактики внезапной сердечной смерти //Российский кардиологический журнал, 2004 г., №3 стр.35-41
49. Cleland JGF. Health economic consequences of the pharmacological treatment of heart failure. Eur Heart J 1998;19(Suppl P):P32 –P39.
50. Delea TE, Vera-Llonch M, Richner RE, Fowler MB, Oster G. Cost effectiveness of carvedilol for heart failure. Am J Cardiol 1999;83:890 –6.
51. Ekman M, Zethraeus N, Jonsson B. Cost effectiveness of bisoprolol in the treatment of chronic congestive heart failure in Sweden: analysis using data from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II trial. PharmacoEconomics 2001;19:901 – 16.
52. Gregory D, Udelson JE, Konstam MA. Economic impact of beta blockade in heart failure. Am J Med 2001;110(Suppl 7A):74S–80S.
53. Mark DB, Hlatky MA, Califf RM, et al. Cost effectiveness of thrombolytictherapy with tissue plasminogen activator as compared with streptokinase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1995;332:1418 –24.
54. Tengs TO, Adams ME, Pliskin JS, et al. Five-hundred lifesaving interventions and their cost-effectiveness. Risk Anal 1995;15:369 –90.
55. Nainggolan L. CASINO results: should docs gamble on Levosimendan. www.theHeart.org.
56. Моисеев В.С., Poder P., Андреев Н.А., Руда М.Я., Голиков А.П., Лазебник Л.Б., Кобалава Ж.Д., Lehtonen L., Laine Т., Nieminen М., Lie К. от имени участников исследования RUSSLAN. Безопасность и эффективность Левосимендана у больных левожелудочковой недостаточностью при остром инфаркте миокарда. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (RUSSLAN) // Клин. фармакол. тер., 2004, 13 (4), стр. 32-38.
57. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators, Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001. 345(7): p. 494-502.
58. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000, 342: 145–153.
59. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349–1357