Фармакоэкономический анализ применения дорипенема в терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии в сравнении с меропенемом и имипенемом

Ю.Б. Белоусов¹, В.В. Омельяновский¹, Д.Ю. Белоусов²

¹ — Кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО РГМУ,
г. Москва
² — ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва

Качественная клиническая практика, №3, 2008, - с. 85-89 

Введение

Нозокомиальные инфекции представляют собой серьезную проблему современного здравоохранения. Несмотря на прогресс в лечении этих заболеваний, частота их возникновения, летальность от них и стоимость терапии продолжают возрастать [1]. Одной из ведущих нозокомиальных инфекций является вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), которая присутствует приблизительно у 8-28% пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [4].

Показано, что ВАП связана с высоким риском смертности, особенно среди пациентов с сопутствующей бактериемией и пациентов, инфицированных резистентными патогенами. Смертность вследствие ВАП у пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ) составляет от 24 % до 76 % [4]. Исследование ВАП, вызванной P. aeruginosa, показало, что уровень смертности составляет 38 %, что значительно выше, чем средний уровень смертности при ВАП, вызванной другими патогенами [7].

Одной из основных причин неэффективности антибактериальной терапии и роста расходов на лечение ВАП является распространение антибиотикорезистентности. Проблема появления и распространения антибиотикорезистентных возбудителей в стационарах является причиной необходимости поиска и разработки новых высокоэффективных антибактериальных препаратов, которые:

• обладают широким спектром эффективности в отношении большинства возбудителей, в том числе в отношении P.aeruginosa;

• способны преодолеть различные механизмы резистентности и сохраняют эффективность при наличии полирезистентных штаммов возбудителей;

• имеют благоприятные фармакокинетические параметры и профиль безопасности.

Препаратом, который удовлетворяет перечисленным критериям, является новый антибиотик дорипенем - карбапенем для инъекций широкого спектра действия, эффективный при лечении множества грамположительных и грамотрицательных инфекций, включая инфекции, вызванные P. aeruginosa. Дорипенем показан к применению при осложненных интраабдоминальных инфекциях, осложненных инфекциях мочевыделительной системы (оИМС) и нозокомиальной пневмонии (НП), включая ВАП.

Целью работы являлась оценка фармакоэкономической целесообразности применения дорипенема в сравнении с меропенемом и имипенемом при лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии в условиях отечественной системы здравоохранения.

Методология

Анализировалась фармакоэкономическая целесообразность применения дорипенема в терапии ВАП в сравнении с препаратами класса карбапенемов меропенемом («Меронем», фирмы «Астра Зенека») и имипенемом/циластатином («Тиенам», фирмы «Мерк Шарп и Доум»).

Методика анализа эффективности. Был проведен поиск исследований эффективности дорипенема, меропенема и имипенема/циластатина при лечении ВАП в базах данных Medline, Pubmed, Cоchrane Library, Clinical Trials. Было найдено прямое сравнительное исследование эффективности и безопасности дорипенема и имипенема/циластатина DORI-10 [5,12], которое легло в основу  фармакоэкономического исследования дорипенема и имипенема/циластатина. С целью проведения сравнительного фармакоэкономического анализа  дорипенема и меропенема были использованы данные исследования  DORI-10 [5,12] и Merrem [14]. Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности дорипенема и меропенема найдено не было.

Фармакэкономический анализ был проведен с использованием метода минимизации затрат.

Методика оценки затрат. Поскольку фармакоэкономическое исследование было проведено с точки зрения плательщика (стационара), то производился учет только прямых затрат на лечение ВАП:

•        затрат на антибактериальную терапию:

                  o       на стартовую антибактериальную терапию

                  o       на сопутствующую антибактериальную терапию[1]

•        затрат на госпитализацию:

                 o       пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ) с проведением искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или без ИВЛ

                 o       пребывание в общей палате

 (I) Затраты на стартовую антибактериальную терапию рассчитывались путем умножения среднего количества дней на терапии исследуемым препаратом на среднее количество доз в день и стоимость дозы используемого препарата (Рис. 1).

Рис.1.

 Оценка стоимости исследуемой терапии

(II) Стоимость сопутствующей терапии (амикацин и ванкомицин) рассчитывались для каждой терапевтической группы отдельно путем умножения процента пациентов, получавших каждый вид терапии на среднюю продолжительность терапии, среднее количество доз в сутки и стоимость терапии за 1 дозу, после чего стоимость всех видов терапии складывалась. (III) Стоимость госпитализации рассчитывалась путем расчета среднего количества дней, проведенных в общей палате и ОИТ. Расчетные суточные затраты на пребывание в каждом отделении умножались на среднее количество дней, проведенных там, и складывались.Для расчета стоимости терапии каждым из исследуемых препаратов использовались данные, приведенные в Таблице 1 [5,12,14].

Tаблица 1.

Количество медицинских ресурсов, использованных в моделях

- 

В качестве источников информации о затратах были использованы следующие данные:

•        стоимость меропенема, имипенема/циластатина, амикацина и ванкомицина – цена на препараты у дистрибьютора Протек; цены госпитальных закупок в некоторых регионах;

•        стоимость дорипенема – цена на препарат у дистрибьютора Биотэк;

•        стоимость госпитализации в общей палате и ОИТ рассчитана на основании тарифов ОМС.

 Поскольку существуют большие различия в ценах на лекарственные препараты, а также стоимости госпитализации в регионах, нами также была построена модель в программе Excel, которая позволяет сравнить фармакоэкономические преимущества дорипенема, меропенема и имипенема/циластатина в условиях системы здравоохранения отдельно взятого региона.

Результаты
Расчет результатов моделей проводился  с использованием программы MS Excel и на основании следующих основных предположений:

•        модель строилась для популяции пациентов численностью 100 человек;

•        пациенты принимали дорипенем в дозировке 500 мг каждые 8 ч;

•        пациенты принимали имипенем в дозировке 500 мг каждые 6 ч или 1 г каждые 8 ч;

•        на основании мнении экспертов было принято, что приблизительно равные доли пациентов (по 50%) получают имипенем в дозировке 500 мг каждые 6 ч или 1 г каждые 8 ч;

•        для подсчета средневзвешенной стоимости имипенема между двумя дозировками вероятность получения каждой дозы умножалась на стоимость данной дозы, после чего значения складывались;

•        пациенты принимали меропенем в дозировке 1000 мг каждые 8 ч;

•        режим дозирования амикацина составил 7,5 мг/кг каждые 12 часов. Таким образом, суточная доза амикацина для пациента весом 75 кг составит 1125 мг;

•        поскольку в публикациях исследований не содержалось информации о режиме дозирования ванкомицина, рекомендованная средняя суточная доза взята из инструкции по применению ванкомицина – 1 г каждые 12 часов;

•        длительность госпитализации в отношении каждого стационара рассчитывались по данным публикаций.

На основании данных о режиме применения препаратов и стоимости упаковки рассчитана среднесуточная стоимость лечения дорипенемом и меропенемом (таблица 2). Необходимо отметить, что стоимость упаковки антибактериальных препаратов различалась в зависимости от региональных особенностей, поэтому для целей дальнейшего анализа была использована минимальная и максимальная стоимость упаковки.

  Таблица 2.

 Стоимость закупки антибактериальных препаратов и среднесуточная стоимость лечения

По результатам анализа минимизации затрат было показано, что дорипенем обладает рядом фармакоэкономических преимуществ в сравнении с меропенемом (таблица 3).

Таблица 3.

Результаты модели фармакоэкономической эффективности дорипенема в сравнении с меропенемом и имипенемом/циластатином

Результаты проведенного сравнительного фармакоэкономического анализа дорипенема, имипенема/циластатина и меропенема показывают, что  применение дорипенема является фармакоэкономически обоснованным в условиях российской системы здравоохранения.

Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом:

•        В зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в группе дорипенема от 1,2 до 1,4 раза ниже, чем затраты на лечение пациентов в группе меропенема, что выражается в экономии от 1,7 до 3,5 млн.  руб. на 100 пролеченных пациентов;

•        Проведенный анализ показал, что препарат дорипенем обладает устойчивыми фармакоэкономическими преимуществами перед меропенемом, независимо от региональных различий стоимости меропенема;

•        Экономия на лечение пациентов дорипенемом обусловлена разницей в затратах на следующие статьи расходов:

                 o       применение дорипенема позволяет сократить затраты на закупку основных антибактериальных препаратов в 1,4-1,9 раза, что выражается в экономии от 1,3 до 3,1 млн. руб. на 100 пролеченных пациентов;

                 o       применение дорипенема позволяет сократить расходы на госпитализацию пациентов на 9,2% за счет сокращения длительности госпитализации, что составляет 481 841 руб. в расчете на 100 пациентов.

Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с имипенемом/циластатином:

•        При проведении анализа с использованием цен госпитальных закупок некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения ВАП дорипенемом незначительно выше стоимости лечения имипенемом/циластатином. Однако полученные данные в значительной степени зависят от стоимости имипенема. В частности, в тех регионах, где стоимость имипенема составляла 800 рублей/упаковку, применение дорипенема является менее затратным за счет более низкой стоимости сопутствующей антибактериальной терапии и госпитализации и практически сопоставимой стоимости основной антибактериальной терапии.

•        Возможная дополнительная стоимость лечения дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином в размере около 4300 руб. на одного пациента является обоснованной в виду высокой клинической эффективности дорипенема и низкой степени развития резистентности к лечению.

 Обсуждение и выводы

•        Методом минимизации затрат проведена сравнительная фармакоэкономическая оценка применения дорипенема, меропенема и имипенема/циластатина при ВАП.

•        Результаты исследования показывают, что по сравнению с меропенемом применение дорипенема при лечении ВАП является фармакоэкономически эффективным за счет более низкой стоимости основной антибактериальной терапии и затрат на госпитализацию. Данный эффект является устойчивым независимо от региональных различий стоимости упаковки меропенема.

•        Применение дорипенема в сравнении с имипенемом/циластатином является клинически и фармакоэкономически обоснованным независимо от региональных различий стоимости упаковки имипенема:

                    о       В случае более низкой стоимости упаковки имипенема дополнительная стоимость лечения при применении дорипенема минимальна и обосновывается низким риском развития резистентности к лечению дорипенемом;

                   о         В случае более высокой стоимости упаковки имипенема применение имипенема/циластатина по сравнению с дорипенемом приводит к дополнительным затратам на сопутствующую антибактериальную терапию и госпитализацию пациентов. 

•        Таким образом, показанные фармакоэкономические преимущества дорипенема по отношению к меропенему и имипенему позволяют сделать заключение о том, что включение дорипенема в формулярные перечни является фармакоэкономически обоснованным.

Литература:

1.      Министерство здравоохранения Российской Федерации. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Пособие для врачей. 2002 г.

2.      Яковлев С.В., Рудакова А.В. Модельные фармакоэкономические исследования в антимикробной химиотерапии: методология проведения и необходимость учета дополнительных факторов. Клиническая фармакология и терапия, №13 (2) – 2004

3.      Brink A.J., Feldman C., Grolman D.C., Muckart D., Pretorius J., et al. (2004) Appropriate use of the carbapenems. S Afr Med J. 94(10 Pt 2): 857-861.

4.      Chastre J., Fagon J.Y. (2002) Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 165(7): 867-903.

5.      Chastre J., Wunderink R., Lee M., Prokocimer P., Kaniga K., Friedland I. Safety and efficacy of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: A multicenter, randomized, study. Crit Care Med. In press

6.      Crouch Brewer S., Wunderink R.G., et al. (1996) Ventilator-associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Chest. 109(4): 1019-1029.

7.      Fritsche T.R., Stilwell M.G., Jones R.N. (2005) Antimicrobial activity of doripenem (S-4661): a global surveillance report (2003). Clin Microbiol Infect. 11(12): 974-984.

8.      Jones R.N., Huynh H.K., Biedenbach D.J., Fritsche T.R., Sader H.S. (2004b) Doripenem (S-4661), a novel carbapenem: comparative activity against contemporary pathogens including bactericidal action and preliminary in vitro methods evaluations. J Antimicrob Chemother. 54(1): 144-154.

9.      Kollef M.H. (2000) Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis. 31 Suppl 4, S131-S138.

10.  Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. (1999) Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 115(2): 462-474.

11.  Kollef M.H., Shorr A., Tabak Y.P., Gupta V., Liu L.Z., et al. (2005) Epidemiology and outcomes of health-care-associated pneumonia: results from a large US database of culture-positive pneumonia. Chest. 128(6): 3854-3862.

12.  Merchant S., Gast C., Nathwani D., Lee M., Quintana A., Ketter N., Friedland I., Ingham M. Hospital Resource Utilization with Doripenem vs Imipenem in the Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia. In Press Clinical Therapeutics 2008.

13.  Mushtaq S., Ge Y., Livermore D.M. (2004) Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents Chemother. 48(8): 3086-3092.

14.  Summary of results “Multicenter Nonrandomized trial of Intravenous Merrem for the Treatment of Hospital-Acquired Pneumonia”

15.  Paramythiotou E., Lucet J.C., Timsit J.F., Vanjak D., Paugam-Burtz C., et al. (2004) Acquisition of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in patients in intensive care units: role of antibiotics with antipseudomonal activity. Clin Infect Dis. 38(5): 670-677.

16.  Rello J., Ollendorf D.A., Oster G., Vera-Llonch M., Bellm L., et al. (2002) Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database. Chest. 122(6): 2115-2121.

17.  Sakyo S., Tanimoto K., Fujimoto S., Ike Y. (1997) Carbapenem-induced resistance in Pseudomonas aeruginosa Clinical strains to Carbapenems Including S-4661, Meropenem and Imipenem. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, Ontario, Canada.

 18.  Wunderink R.G. (2005) Nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia. Proc Am Thorac Soc. 2(5): 440-444.

19.  Zhanel G.G., Simor A.E., Vercaigne L., Mandell L., the Canadian Carbapenem Discussion Group. (1998) Imipenem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. Can J Infect Dis. 9(4): 215-228.

20.  Zhanel G.G., Wiebe R., Dilay L., Thomson K., Rubinstein E., et al. (2007) Comparative review of the carbapenems. Drugs. 67(7): 1027-1052.    

________________________________________
[1] Примечание: в связи с отсутствием данных в публикации по исследованию Merrem было условно принято, что пациенты в группе меропенема не получали сопутствующую антибактериальную терапию (амикацин, ванкомицин), в отличие от пациентов в группе дорипенема. Вследствие этого затраты на сопутствующую терапию в группе меропенема были приняты равными нулю.

Источник: Качественная клиническая практика № 3 2008