Экономика нефропротекции при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2-го типа

Журнал "Кардиология" №12, 2008 стр. 14 - 19

Белоусов Ю.Б.¹, Шестакова М.В.², Белоусов Д.Ю.³

¹ - зав. кафедрой клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, г. Москва

² - директор Института Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития РФ, г. Москва 

³ - руководитель Центра фармакоэкономических исследований, г. Москва 

На основе результатов крупных контролируемых исследований ирбесартана, валсартана и амлодипина (PRIME и MARVAL) проведено марковское моделирование их фармакоэкономических показателей при артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией в расчете на 8-летнюю перспективу. Определены затраты и эффективность с учетом дополнительных лет жизни, исходов сопутствующих заболеваний и осложнений, рассчитаны коэффициенты затраты/эффективность (CER) для каждого препарата. Установлено, что наиболее экономичным препаратом является ирбесартан — за счет задержки развития терминальных фаз нефропатии, сердечно-сосудистых заболеваний. Применение ирбесартана по сравнению с валсартаном экономит в среднем 565 300 руб. на 100 больных в год. Показатель CER у ирбесартана ниже (оптимальный), чем у валсартана, на 26,5%, чем у амлодипина — на 37,4%. Стоимость года сохраненной жизни для ирбесартана 12 716 руб., для валсартана — 16 432 руб., для амлодипина — 18 325 руб. Результаты фармакоэкономического сравнительного моделирования 8-летней перспективы экономической эффективности ирбесартана, валсартана и амлодипина свидетельствуют о финансовых выгодах применения ирбесартана.

Economics of Nephroprotection in Arterial Hypertension and Type 2 Diabetes MellitusYu.B. Belousov, M.V. Shestakova, D.Yu. Belousov

Based on results of large-scale controlled trials of irbesartan (I), valsartan (V) and amlodipine (A) (PRIME and MARVAL) we carried out the Markov’s modeling of their pharmacoeconomic parameters in arterial hypertension (AH) combined with diabetes mellitus type 2 (DM 2) and microalbuminuria (MAU) projected for 8-years perspective. Cost and efficacy was evaluated taking into account years of life gained and outcomes of concomitant diseases and complications. Indexes of cost/efficacy (C/E) were calculated for each drug. Among investigated drugs I appeared to be the most economic at the account of retardation of development of terminal nephropathy and cardiovascular diseases. The use of I compared with V could save 565300 rub/100 patients/year. C/E of I was 26.5 and 37.4% lower that those of V and A, respectively. Costs of year of life saved was 12716, 16432, and 18325 for I, V, and A, respectively. Comparative pharmacoeconomic modeling of 8-year economic perspectives of I, V and A demonstrated financial benefits of I.

Введение 

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) является комплексной проблемой, решаемой на стыке кардиологии, диабетологии, нефрологии и других клинических дисциплин. Это связано с частой ассоциацией СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), что значительно ухудшает их прогноз. Например, смертность у больных СД типа 2 без инфаркта миокарда в анамнезе сопоставима с таковой у больных перенесенным инфарктом миокарда, не страдающих сахарным диабетом [1]. Серьезной проблемой, решение которой возможно только на основе объединения усилий кардиологов, диабетологов и терапевтов, является артериальная гипертензия (АГ), вовлеченная в порочный круг прогрессирования почечных изменений. Борьба с сердечно-сосудистыми факторами риска, среди которых АГ и дислипидемии, у больных с СД 2 имеет не меньшее значение, чем контроль гликемии, для обеспечения меньшей скорости прогрессирования осложнений СД. Среди диабетических осложнений наиболее серьезен прогноз при нефропатии - одной из главных причин терминальной почечной недостаточности, требующей диализа или пересадки почки. Диабетическая нефропатия сопровождается почти 9-кратным увеличением сердечно-сосудистой смертности, что указывает на ее социальную значимость [2]. 

Ранним симптомом нефропатии служит микроальбуминурия (МАУ), она предшествует протеинурии (т.е. явному поражению почек – диабетической нерфопатии (ДН)) и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [3]. МАУ считают маркером генерализованного поражения эндотелия, что характерно для АГ, гипергликемии, гиперинсулинемии, наблюдающихся при СД 2 [4]. Снижение экскреции альбумина с мочой предотвращает прогрессирующее поражение почек и дает кардиопротективный эффект [5]. Конечно, это возможно только при условии оптимальной коррекции АД, что наряду с контролем гликемии является компонентом современной стратегии нефропротекции при СД 2. Адекватные сахароснижающая и антигипертензивная фармакотерапии задерживают развитие и прогрессирование ДН. 

Учитывая неблагоприятное влияние ангиотензина II на функцию эндотелия и состояние сосудов, наиболее эффективным нефропротективными средствами считаются блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, повышение концентрации ангиотензина II в крови и непосредственно в тканях почек приводит к комплексу последствий, в том числе повышению системного АД, внутриклубочковой гипертонии, нарушению проницаемости почечного фильтра и увеличению протеинурии [6]. Этот эндогенный пептид подавляет синтез оксида азота, активирует синтез альдостерона и эндотелина, играющих роль в повышении АД и развитии нефросклероза [7]. В процесс вовлекается снижение экскреции натрия, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена с развитием склонности к тромбозам, гиперлипидемия с образованием в мезангии и почечном интерстиции липидных депозитов, что обусловливает нарушение функций клубочков [8]. 

В последние 5-10 лет антагонисты АТ1-рецепторов (сартаны) активно применяются с целью коррекции АД и занимают ведущие позиции в международных и отечественных рекомендациях по лечению больных с гипертонией, Стандарты  медицинской помощи больным сахарным диабетом [9; 10; 24; 25]. Отличительной чертой сартанов является высокая селективность действия, надежный контроль АД и полиорганное протективное действие, в том числе на почки. В многочисленных контролируемых исследованиях убедительно продемонстрированы такие эффекты ирбесартана, лозартана [11, 12]. Сформировалось устойчивое мнение, что сартаны должны входить в программы общедоступной лечебной помощи больным с АГ и СД, однако их реальное воплощение тормозится из-за стоимостных аспектов. 

Упрощенное понимание фармакоэкономики по рыночному принципу «дорого-дешево» приводит к недооценке реальных экономических перспектив фармакотерапии. Фармакоэкономика оценивает стоимостный эквивалент результата, в рассматриваемой проблеме таковым будет эффективная коррекция АД и гемодинамики почек, что в совокупности предотвращает развитие тяжелых осложнений. Невозможно отрицать тот факт, что стоимость лечения осложнений будет гораздо выше, чем цена их профилактики. До настоящего времени экономическая оценка действенности эффективных антигипертензивных средств (сартанов, блокаторов кальциевых каналов), обладающих нефропротективным эффектом при СД 2 не проводилась. Поэтому наше исследование, полагаем, будет важно для лиц, принимающих решение о региональных государственных программах, главных специалистов, клинических фармакологов и практических врачей для принятия обоснованного решения о фармакотерапии АГ при наличии СД 2.

Наш анализ основывался на результатах широкомасштабных контролируемых исследований нескольких препаратов. 

Программа PRIME (Program for Irbesartan Mortality/Morbidity) стало первой исследовательской программой для сравнения эффектов различных стратегий антигпертензивного лечения среди пациентов с ранними (IRMA 2) и поздними стадиями (IDNT) почечной недостаточности при сахарном диабете 2 типа

Особенностью этой программы являлось то, что пациенты в исследование IDNT переходили из исследования IRMA II в том случае, сели у них все же развивалась ДН. В IRMA II включено 590 больных с АГ и СД 2 с уровнем потери белка с мочой (20-200 мкг/мин) [13]. На 2 года назначался ирбесартан в дозах 150 или 300 мг в сутки или стандартная терапия (за исключением ингибиторов АПФ) до достижения целевого значения  АД 135/85 мм рт. ст. Конечными точками исследования были – развитие протеинурии (>200 мкг/мин и увеличение альбуминурии по крайней мере на 30% по сравнению с исходной); динамика экскреции альбумина, клиренса креатинина и собственно нормализация альбуминурии. Средняя доза ирбесартана к концу исследования составила 225 мг/сут. 

Полученные результаты свидетельствуют о высокой нефропротективной дозозависимой эффективности ирбесартана, связанной с его антигипертензивной активностью. Через 6 мес применения иребесартана в дозировке 300 мг/сут достигнуто снижение МАУ на 33%. Одновременно показатели клиренса креатинина улучшились на 10%, а среднее АД снизилось на 10%, что может рассматриваться как фактор не только защиты почек, но и предупреждения развития сердечно-сосудистых катастроф (табл. 1) [13-17].

Таблица 1. Клинико-экономические результаты применения сартанов у больных с АГ и СД типа 2.

Экономический эквивалент полученных клинических результатов при применении ирбесартана, в сравнении с другими блокаторами АТ1-рецепторов рассчитан следующим образом: в зависимости от длительности применения препаратов в рандомизированных доказательных исследованиях определена стоимость фармакотерапии и произведено определение стоимости снижения МАУ на 1% (табл. 1). Расчеты показывают, что для достижения снижения МАУ на 1% при использовании ирбесартана в сравнении с другими препаратами в течение полугода следует затратить меньше всего финансовых средств (рис. 1). 

Рис. 1.  Стоимость снижения МАУ на 1%, за 100% принята стоимость ирбесартана. 

В сравнении с лозартаном и валсартаном ирбесартан обеспечивает не только более эффективное снижения уровня МАУ, но и у большего числа больных нормализует функцию почек. Так, на 100 больных с МАУ через полгода ирбесартан в дозе 300 мг в сутки полностью нормализует экскрецию альбумина с мочой у 34 чел., в то время как валсартан в дозировке 160 мг в сутки – у 30 чел, а лозартан в дозе 100 мг в сутки только у 25. Стоимость применения ирбесартана на 0,5 года составляет 6 420 руб., на 100 человек – 642 тыс. руб., валсартана – 8 880 руб., на 100 больных – 880 тыс. руб., лозартана – 12 500 тыс. руб., на 100 больных – 1 250 тыс. руб. Стоимость восстановления функций почек при применении ирбесартана – 642 000 руб. : 34 = 18,8 тыс. руб. (наименьший, а, следовательно, наилучший показатель), валсартана – 880 тыс. руб. : 30 = 29,3 тыс. руб., лозартана – 50 тыс. руб. (1 250 тыс. руб. : 25 чел.), что является наибольшим (наихудшим) показателем по стоимости сравниваемых режимов (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная стоимость нормализации функции почек у 1 больного с АГ, СД 2 и МАУ. 

Таким образом, стоимость восстановления функции почек у больных АГ, СД 2 и с МАУ при применении ирбесартана наименьшая в сравнении с валсартаном и лозартаном, что указывает на приоритетность применения ирбесартана при начальных проявлениях нарушения функций почек и с экономической точки зрения.

Существенные экономические преимущества ирбесартан имеет перед валсартаном и амлодипином также и при развившейся ДН у больных АГ и СД 2. В исследовании IDNT приняли участие 1 715 больных с АГ и ДН, у которых суточная потеря белка с мочой была не менее 900 мг [12]. Ирбесартан сравнивался с оригинальным амлодипином, комбинированная конечная точка включала в себя удвоение сывороточного уровня креатинина, развитие терминальной почечной недостаточности или смертельный исход. 

По сравнению с амлодипином риск смертельного исхода при применении ирбесартана уменьшился на 23% (р=0.006), на столько же была разница в риске развития терминальной почечной недостаточности. По сравнению с амлодипином терапия ирбесартаном привела к достоверному снижению альбуминурии в течение 24 недель (р<0,001). Через 24 недели процент больных, у которых нормализовалась экскреция альбумина с мочой, в группе ирбесартана в два раза превышал таковой в группе амлодипина (р<0,001). 

Похожее по дизайну исследование было выполнено для валсартана и амлодипина. Так, исследование MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) было разработано для оценки влияния валсартана и амлодипина на скорость экскреции альбумина с мочой у пациентов с МАУ [15]. В это исследование были включены 332 больных сахарным диабетом, с МАУ. Дополнительными критериями включения служили нормальный сывороточный уровень креатинина и АД <180/105 мм рт. ст. После вводного периода пациентов рандомизировали на две группы и назначали валсартан в дозе 80 мг/сут или амлодипин в дозе 5 мг/сут. на 24 недели с повышением дозировок до 160 мг и 10 мг в сутки соответственно.

Поскольку совокупный дизайн исследований IRMA II и IDNT практически совпадает с таковым исследования MARVAL, нами проведено моделирование на их базе с определением трех стратегий лечения – ирбесартаном, валсартаном или амлодипином с целью определить, какой из режимов наиболее экономически оправдан (наименее дорог) для лечения больных СД 2 с АГ и МАУ. Фармакоэкономическая оценка делалась на 8-летнюю перспективу с использованием анализа «затраты/эффективность». После определения затрат и эффективности (дополнительные годы жизни, исходы сопутствующих заболеваний и осложнений) рассчитаны коэффициенты «затраты/эффективность» (CER) для каждой альтернативной терапии по формуле:

CER= C/Ef, где CER — коэффициент эффективности затрат; С — стоимость затрат; Ef - эффективность.

Терапию, имеющую меньший коэффициент CER, можно рассматривать, как наиболее целесообразную к широкому применению.

В разработанной Марковской модели принятия решений (древо) использовался уровень экскреции альбумина и состояние фильтрационной функции почек, характеризующие 4 последовательных стадии: стадия 0 - нормоальбуминурия; 1 – микроальбуминурия; 2 – протеинурия; 3 – терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) (рис. 3). Три добавленных состояния характеризуют ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт), смерть и выбывание из исследования по любым причинам.

Рис. 3 Принципиальная схема моделирования. 

Показатель эффективности выражался в добавленных годах жизни, расчет вариаций результатов для ирбесартана произведен на основании [19]. Переход в одну из стадий для валсартана и амлодипина сделан на основании [11-13, 15, 20] (табл. 2).

Таблица 2. Вероятность перехода в одну из стадий или состояние

Затраты, связанные на препараты основывались на среднесуточных дозах на конец исследования: ирбесартан – 224 мг/сут, валсартан – 160 мг/сут, амлодипин – 8 мг/сут. На основании усредненных розничных цен в аптеках г. Москвы по состоянию на 01 июня 2008 г. [18], прейскурантов на оказываемые медицинские услуги в учреждениях здравоохранения г. Москвы [21], и коммерческих расценок по [22-23] рассчитывалась среднегодовые прямые затраты. В модельный фармакоэкономический анализ были включены все события. 

В результате разработанной модели получены три альтернативные схемы исходов терапии АГ, СД 2 и МАУ. Установлено, что наиболее экономичным вариантом фармакотерапии является тот, в котором используется ирбесартан (табл. 3). Подсчет стоимостей, произведенный на основе моделирования, свидетельствует об экономических преимуществах ирбесартана перед валсартаном и амлодипином, поскольку за счет задержки развития терминальных фаз нефропатии, сердечно-сосудистых заболеваний возникает экономия стоимости.

Таблица 3. Стоимость лечения препаратами сравнения 100 больных.

Примечание. НАУ – нормоальбуминурия; МАУ – микроальбуминурия; ХПН – хроническая почечная недостаточность; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

Применение ирбесартана в сравнении с валсартаном экономит в среднем 565 300 руб./100 больных/год, или 5 653 руб./пациент/год как за счет меньшей стоимости лечения, так и за счет меньшей стоимости достижения конечных точек. В сравнении с амлодипином разница еще больше и возникает она за счет существенно меньшей стоимости таких осложнений, как ХПН, вследствие большей эффективности ирбесартана по ее предупреждению. Если принять стоимость ирбесартана за 100%, то превышение затрат на валсартан для одного больного составит 23,6%, на оригинальный амлодипин – 32,5%. Иными словами, если средства, отпущенные на лечение 100 больных с СД 2, АГ и МАУ валсартаном направить на лечение ирбесартаном, то, применяя последний, для достижения таких же целей терапии можно пролечить на 23 человека больше, т.е. 123 пациента.

Таким образом, на эквивалентную сумму, отпущенную на лечение больных различными препаратами с антигипертензивным и нефропротективным эффектами, большее количество больных можно пролечить с помощью ирбесартана.

В табл. 4 представлены рассчитанные коэффициенты CER для каждого из препаратов сравнения. В результате расчетов показатель CER оказался ниже (оптимальнее) у ирбесартана. По сравнению с валсартаном он ниже на 26,5%, по сравнению с оригинальным амлодипином – на 37,4%, что свидетельствует о большей экономической эффективности ирбесартана. Интегральный показатель лет жизни для ирбесартана составляет 1503,9 лет/100 больных, в то же время аналогичные параметры для валсартана и амлодипина меньше (1439 лет/100 больных и 1383,5 лет/100 больных соответственно). Сублимированный показатель стоимости года сохраненной жизни для ирбесартана 12 716 руб. [(19 123,7 тыс. руб. : 1503,9 лет) : 100 больных]. 

Эффективная стоимость ирбесартана (отношение годовых затрат на фармакотерапию к стоимости года сохраненной жизни) составит 1,5, то отражает показатель эффективности вложений. Иными словами, на каждый рубль, вложенный в терапию ирбесартаном у больного с СД 2, АГ и МАУ, ожидается отдача в 50 коп. Аналогичные показатели для валсартана составят: сублимированный показатель стоимости года сохраненной жизни – 16 432 руб. [(23 646,4 тыс. руб. : 14,39 лет ) : 100 больных], что выше, чем для ирбесартана на 29,2%, экономическая отдача от валсартана ожидается в 1,44, т.е. на каждый рубль, вложенный в валсартан, можно ожидать прибыли только в 44 коп. Амлодипин имеет параметр сублимированной стоимости года сохраненной жизни в 18 325 руб. [(25 343,8 тыс.руб. : 13,83 лет) : 100 человек], что превышает показатель для на 44,1%, а отдача от вложений ожидается только в размере 38 коп. на каждый вложенный рубль. Суммарные сравнительные параметры приведены на рис. 4.

Рис. 4. Сравнительные показатели стоимости года сохраненной жизни у больных СД 2, артериальной гипертонией и начальными нарушениями функции почек (8-летняя перспектива). 

Таблица 4. Анализ «стоимость/эффективность» (CER) на 100 больных

К сожалению, рамки журнальной публикации не позволяют остановиться детально на всех аспектах экономического анализа. Но, несмотря на это, в качестве результирующего заключения авторы хотели бы подчеркнуть необходимость раннего лечения больных с АГ и СД 2 адекватными средствами. Призрачная сиюминутная экономия на препаратах, доказательства жизнеспасающих свойств которых отсутствуют не только в клинических испытаниях, но и в повседневной практике, может обернуться в дальнейшем не только гуманитарной катастрофой (инвалидность, осложнения, снижение качества жизни), но и серьезным экономическим ущербом как для конкретного больного, так и для общества в целом (необходимость дополнительных затрат на лечение осложнений, недополучение общественно полезного продукта). 

Важным представляется междисциплинарный подход к проблеме, который, по-нашему убеждению, заключается в унификации стратегии – для больного с АГ, имеющего СД, в стандартах любого уровня должны быть включены такие антигипертензивные средства, которые имеют и нефропротекторный компонент. С другой стороны, в действующем Стандарте медицинской помощи больным инсулиннезависимым сахарным диабетом внесены некоторые AT₁-блокаторы, у которых нет официальных показаний использования при нарушении функций почек (телмисартан, кандесартан и др.). При формировании листа возмещаемых государством или страховой компанией лекарственных средств надо учесть наличие препарата в Стандарте и фармакоэкономические данные, но вместе с тем следует отчетливо понимать, что экономические выгоды появятся по прошествии определенного периода времени. Тогда затраты на приобретение, казалось бы, дорогостоящих средств сторицей вернутся в общественное здравоохранение.

Выводы.

1. Блокаторы АТ₁-рецепторов являются эффективными средствами предупреждения тяжелых нарушений функций почек у больных АГ и СД 2 и должны рассматриваться в качестве средств первой линии. По результатам фармакоэкономической экспертизы наилучшей экономической эффективностью на стадии МАУ обладает ирбесартан, обеспечивая снижение МАУ и полное восстановление функций почек экономичнее, чем другие сартаны. Одновременно оптимизируется АД, что способствует предупреждению тяжелых сердечно-сосудистых катастроф.

2. В соответствии с комплексным клинико-экономическим анализом выявлены неоспоримые экономические преимущества ирбесартана, что позволяет рекомендовать его в качестве наиболее приемлемого варианта сохранения функции почек и контроля АД у больных СД 2, что должно найти отражение в стандартах ведения больных, программах государственного и страхового возмещения для этих пациентов и рекомендаций обществ кардиологов, эндокринологов и нефрологов.

3. В расчете на 1% снижения МАУ затраты при применении ирбесартана меньше на 4%, чем у валсартана, на 48%, чем у лозартана и на 60%, чем у кандесартана. Стоимость восстановления функции почек ирбесартаном на 55,8% ниже, чем при применении для этих целей валсартана и на 165,9% меньше, чем лозартана (оригинальный).

4. Результаты фармакоэкономического сравнительного моделирования 8-летней перспективы экономической эффективности ирбесартана, валсартана и амлодипина у больных АГ, СД 2 и МАУ показали финансовые выгоды применения ирбесартана. Стоимость сохраненной жизни больного СД 2 с АГ и МАУ при применении ирбесартана ниже, чем при использовании валсартана и амлодипина (оригинальный), что создает наибольшую экономическую отдачу.

Литература

1. Haffner S., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N Engl J Med. 1998; 339: 229-234.

2. Gall M.A., Borch-Johnsen K., Hougaard P. et al. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM // Diabetes. 1995; 44: 1303-1309.

3. Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals // JAMA, 2001; 286: 421-426.

4. Opie L.H., Parving H.H. Diabetic nephropathy: can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? // Circulation. 2002; 106: 643-645.

5. Ruggenenti P., Schieppati A., Remnzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases // Lancet. 2001; 357: 1601-1608.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000; 240с.

7. Soler M.J., Lloveras J., Batlle D. Angiotensin converting enzyme 2 and its emerging role in the regulation of the renin angiotensin system // Med Clin (Barc.). 2008;131(6):230-236.

8. Billet S., Aguilar F., Baudry C., Clauser E. Role of angiotensin II AT(1) receptor activation in cardiovascular diseases // Kidney Int. 2008; Jul 23:1-6.

9. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertension. 2007; 25:1105-1187.

10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК. Проект. // Кардиоваскул тер и профилактика. 2008; 7(4), Прил. 1.:3-32.

11. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Eng J Med. 2001; 345 (12):861-869.

12. Lewis E.J, Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345 (12): 851-860.

13. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med, 2001; 345(12):870-878.

14. Mogensen C.E, Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study // BMJ 2000; 321 (7274):1440-1444.

15. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect // Circulation 2002; 106 (6): 672–678.

16. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J., Redon J. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl. 1): 85–89.

17. Parving H.H., Brenner B.M., Cooper M.E. et al. Effect of losartan on renal and cardiovascular complications of patients with type 2 diabetes and nephropathy // Ugeskr Laeger. 2001;163(40): 5514-5519.

18. http://www.medlux.ru

19. Rodby R.A., Chiou C.-F., Borenstein J. et al. The cost-effectiveness of irbesartan in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy // Clin Ther., 2003; 25(7):2102-2119.

20. United States Renal Data System. Available at: http://www.usrds.org. Accessed January 20, 2003.

21. Прейскурант на оказание медицинских услуг ГКБ им. Боткина, г. Москвы, 2008 г.

22. http://www.analisi.ru/?id=43

23. http://www.cmd-online.ru/catalog

24.  Проект рекомендаций ВНОК «Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 7(4): 8-20

25.  Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шестаковой) издание третье дополненное. Москва. Медиа Сфера, 2007