Анализ эффективности затрат при применении препаратов бисопролола у пациентов со стабильной стенокардией

Григорьева Н.Ю.¹, Белоусов Д.Ю.², Афанасьева Е.В.², Ефремова Е.А.²

¹ – ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава РФ

² – ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва, www.HealthEconomics.ru

Введение

β-блокаторы являются группой препаратов, которая широко применяется в кардиологической практике у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Одним из используемых препаратов этой группы является бисопролол, селективный блокатор β₁-адренорецепторов, применяемый для терапии артериальной гипертензии, ИБС, синусовой тахикардии, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии.

Основным эффектом β-адреноблокаторов является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы. Гиперактивация симпатико-адреналовой системы через развитие оксидативного стресса и дисфункции эндотелия определяет скорость развития всех событий сердечно-сосудистого континуума.

У больных ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) эндотелий находится под воздействием дополнительных повреждающих факторов, таких как длительно существующая гипоксия, персистирующее воспаление, гемодинамическая перегрузка, курение, которые значительно повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и выброс катехоламинов, в частности норадреналина. Увеличивается выработка ангиотензина II, оказывающего мощный вазоконстрикторный эффект. В противовес ему снижается способность эндотелия синтезировать и высвобождать эндогенные релаксирующие факторы, такие как простациклин, простагландин E2 и оксид азота.

В России бисопролол доступен как в виде оригинального препарата, так и ряда генериков. В связи с более низкой ценой генериков по сравнению с оригинальным препаратом существует необходимость сравнения их терапевтической эквивалентности с клинико-экономической эффективностью.

Цель исследования

Целью данного клинико-экономического анализа являлось сравнение клинической и экономической эффективности препаратов бисопролола при стабильной стенокардии.

Задачи исследования

Задачи анализа включали в себя:

1. анализ литературных источников;
2. описание перспективы применения результатов анализа;
3. описание целевой популяции;
4. описание временного горизонта анализа;
5. выбор препаратов сравнения;
6. определение критериев эффективности сравниваемых препаратов;
7. проведение анализа эффективности затрат;
8. анализ чувствительности полученных результатов.

Методы исследования

Анализ литературных источников. Фармакоэкономический анализ основывался на результатах российского клинического исследования терапевтической эквивалентности бисопрололов Григорьевой Н.Ю. (2012 г.) [1].

Перспектива применения. Эффекты на здоровье и стоимость прямых затрат на терапию стабильной стенокардии были рассчитаны с точки зрения лиц, причастных к лечению болезней системы кровообращения или лиц, принимающих решение о возмещении затрат пациентам и их родственникам на сердечно-сосудистые препараты: организаторов здравоохранения, клинических фармакологов, главных специалистов, кардиологов, терапевтов и пр.

Целевая популяция. Пациенты со стабильной стенокардией II и III функционального классов в сочетании с ХОБЛ, вне обострения, с дыхательной недостаточностью (ДН) не более II степени.

Временной горизонт. Модель анализа охватывает интервал равный 12 неделям терапии, поэтому дисконтирование не применялось.

Препараты сравнения. При выборе препаратов сравнения мы ориентировались на:

• оригинальный и генерические препараты бисопролола;
• наличие доказанной терапевтической эквивалентности.

Критерии эффективности. Клинический эффект сравниваемых β-блокаторов оценивался в:

• проценте пациентов, достигших целевых уровней частоты сердечных сокращений (ЧСС);
• проценте прироста эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Методология клинико-экономического анализа. При проведении клинико-экономического анализа был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [2], который включал анализ эффективности затрат (CEA), анализ чувствительности. Все экономические анализы выполнены в программе MS Excel, 2010.

Анализ эффективности затрат (CEA). Так как у сравниваемых стратегий лечения ИБС разные показатели эффективности и затрат был проведён анализ показателя эффективности затрат (cost-effectiveness ratio – CER) для каждого препарата. Доминирующей стратегией считалась так, у которой был наименьший показатель CER, рассчитанный по следующей формуле:

CER = DC ÷ Ef, где

DC – прямые медицинские затраты на лечение 1 больного;

Ef – эффективность, выраженная в % достигших целевых уровней ЧСС и % прироста ЭЗВД.

Анализ чувствительности. Для проведения анализа чувствительности мы пошагово (±5%) увеличивали и уменьшали стоимости, эффективность (процент пациентов, достигших целевых уровней ЧСС и процент прироста ЭЗВД) до ±25%, что приводило к соответствующим изменениям показателей CER.

Экономические показатели. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2013 года (условный кросс-курс руб./$ США = ³⁰/₁). Окончательные расчёты выражены в показателях CER.

Результаты исследования

Препараты сравнения. Оригинальный препарат (Конкор, «Мерк», Германия) и два генерика (Бипрол, ЗАО «Макиз-Фарма», Россия; Биол, «Сандоз», Словения).

Клиническая эффективность препаратов сравнения. Анализ клинико-экономической эффективности проводился с применением расчёта показателя «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) с применением моделирования. Моделирование основывалось на результатах исследования Григорьевой Н.Ю. (2012 г.) [1], в котором проводилось прямое сравнение клинической эффективности оригинального бисопролола (Конкор, «Мерк», Германия) и двух его генериков (Бипрол, ЗАО «Макиз-Фарма», Россия; Биол, «Сандоз», Словения) у больных стабильной стенокардией (II и III функционального классов) в сочетании с ХОБЛ (вне обострения, с ДН не более II степени).

В исследование включены 102 пациента: в 1-й группе (n=36) назначен оригинальный бисопролол – препарат Конкор, во 2-й группе (n=36) – его генерик Бипрол, в 3-й группе (n=30) – генерик Биол. Возраст пациентов от 42 до 69 лет, в т.ч. 34% женщин и 66% мужчин. Инфаркт миокарда ранее перенесли 49% пациентов, длительность стабильной стенокардии составляла от 3 до 10 лет, ХОБЛ – от 3 до 15 лет.

Методом случайной выборки больные были разделены на 3 группы, которые были сопоставимы по полу, возрасту больных, и функциональному классу ИБС. Больные каждой группы получали один из препаратов бисопролола (Конкор, Бипрол, или Биол, соответственно) по 10 мг в сутки.

Эффективность терапии оценивалась на протяжении 12 недель по целому ряду параметров, в том числе по нормализации уровня артериального давления (АД) < 130/80 мм рт. ст., по достижению целевой ЧСС, а также по увеличению показателей ЭЗВД. В отношении влияния на АД достоверных различий между тремя препаратами выявлено не было. Тем не менее, было показано, что при использовании терапии Конкором доля пациентов, достигших на фоне лечения целевой ЧСС (100%), статистически значимо превышала долю таких пациентов, получавших терапию Бипролом (25%) и Биолом (50%).

Необходимо учитывать, что влияние на ЧСС является одним из важных показателей эффективности β-блокаторов. Как известно, увеличение ЧСС является важным фактором, определяющим, в частности, потребность миокарда в кислороде, а укорочение диастолы при тахикардии приводит к уменьшению времени, в течение которого происходит кровоток в коронарных артериях, что сопровождается ухудшением перфузии и развитием ишемии миокарда [3]. Выявлена тесная связь между высокой ЧСС и внезапной сердечно-сосудистой смертью у мужчин, причём независимо от других факторов риска, при этом урежение на каждые 10 уд/мин от исходной ЧСС > 70 уд/мин приводит к снижению летальности на 20%. Кроме того, уровень ЧСС достоверно коррелирует с размерами инфаркта миокарда, летальностью и частотой повторных инфарктов [3]. У больных со стабильной стенокардией ЧСС более 70 уд/мин является независимым предиктором инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых осложнений (исследование BEAUTIFUL) [4].

Кроме того, было показано, что применение Конкора, но не Бипрола и Биола, приводило к улучшению ЭЗВД.

Данные литературы свидетельствуют о важности оценки функции эндотелия для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Эндотелий-зависимая вазодилатация оценивалась с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в левой артерии после её кратковременного пережатия по методике Celermajer et al. (1992 г.) [6].

В ходе клинико-экономического анализа три когорты (по 100 моделируемых пациентов с ИБС и ХОБЛ), получавших бисопролол в дозе 10 мг/сут (Конкор, Бипрол и Биол соответственно), были прослежены на протяжении 12 недель (что соответствовало длительности исследования Григорьевой Н.Ю.).

Данные по сравнительной эффективности Конкора, Биола и Бипрола суммированы в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная клиническая эффективность Конкора, Биола и Бипрола (по данным Григорьевой Н.Ю., 2012 г. [1])

Прямые медицинские затраты. При расчёте стоимости курса терапии препаратами бисопролола Конкором, Бипролом и Биолом были использованы зарегистрированные предельные отпускные цены, согласно данным Государственного реестра предельных отпускных цен [7]. Стоимость 1 упаковки Конкора 10 мг №30 составляла 238,96 руб., Биола 10 мг №30 – 194,42 руб., Бипрола 10 мг №30 – 125,24 руб.

Подробные расчёты стоимости курса 12-недельной терапии каждым из препаратов на 100 пациентов показаны в табл. 2.

Таблица 2. Стоимость приобретения препаратов Биол, Бипрол и Конкор для лечения 100 пациентов в течение 12 недель

Анализ клинико-экономической эффективности был проведён с расчётом показателей «затраты на лечение / достижение целевой ЧСС» и «затраты на единицу прироста ЭЗВД».

Показатели клинико-экономической эффективности препаратов Конкора, Бипрола и Биола были рассчитаны с использованием вышеприведённых цен и данных о сравнительной эффективности этих препаратов, полученных в исследовании Григорьевой Н.Ю. (2012 г.) [1].

Расчёт показателей клинико-экономической эффективности (CER) сравниваемых препаратов показан в табл. 3 и 4.

Как видно из табл. 3, затраты, которые необходимы для того, чтобы добиться прироста ЭЗВД на 1% у 100 пациентов с ИБС, оказываются более чем на 30 000 рублей меньше при использовании препарата Конкор, в сравнении с препаратом Биол.

Таблица 3. Результаты расчёта клинико-экономической эффективности Конкора, Биола и Бипрола по % прироста ЭЗВД

По данным оценки такого показателя CER, как отношение затрат к показателю достижения у больных целевого значения ЧСС, препарат Конкор значительно превосходил как Биол, так и Бипрол. В сравнении с Биолом по показателю CER Конкор был в 1,63 раза более затратно-эффективен, а в сравнении с Бипролом – в 2,09 раза (табл. 4).

Таблица 4. Результаты расчёта клинико-экономической эффективности Конкора, Биола и Бипрола по % достижения целевого уровня ЧСС

Анализ чувствительности. При проведении анализа чувствительности полученных результатов мы пошагово (±5%) увеличивали и уменьшали стоимость прямых затрат на препараты сравнения, эффективность (процент пациентов, достигших целевых уровней ЧСС и процент прироста ЭЗВД) до ±25%, что приводило к соответствующим изменениям показателей CER_ЭЗВД (рис. 1) и CER_ЧСС (рис. 2).

Рис. 1. Анализ чувствительности результатов расчёта показателей CER Конкора и Биола по % приросту ЭЗВД (CER_ЭЗВД)

Как видно на рис. 1 уменьшение эффективности (процент прироста ЭЗВД) и увеличение стоимости препаратов сравнения на ±25% соответственно, не оказало влияние на соотношение показателей CER_ЭЗВД для Конкора и Биола – показатели для препарата Конкор наиболее низкие, т.е. это наиболее фармакоэкономически эффективный препарат, а у Бипрола значения значительно выше показателей для Конкора и Биола (далеко за пределами верхней границы графика), поэтому в анализ чувствительности его не включали.

Рис. 2. Анализ чувствительности результатов расчёта показателей CER Конкора, Биола и Бипрола по % достижению целевого уровня ЧСС (CER_ЧСС)

Как видно на рис. 2 уменьшение эффективности (процент пациентов, достигших целевых уровней ЧСС) и увеличение стоимости препаратов сравнения на ±25% соответственно, не оказало влияние на соотношение показателей CER_ЧСС для Конкора, Биола и Бипрола – показатели для препарата Конкор наиболее низкие, т.е. это наиболее фармакоэкономически эффективный препарат.

Заключение

Проведённое сравнительное исследование терапевтической эквивалентности оригинального и двух генерических препаратов бисопролола у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких выявило сопоставимые антиишемический и антигипертензивный эффекты.

Оригинальный бисопролол Конкор и его генерик Биол у больных стабильной стенокардией с сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких в дозе 10 мг/сут не оказывают негативного влияния на проходимость бронхов, тогда как генерик Бипрол через 12 нед лечения ухудшает показатели функции внешнего дыхания.

При назначении оригинального препарата Конкор достигается целевой диапазон частоты сердечных сокращений и улучшение функции эндотелия, что позволяет констатировать его большую клиническую эффективность, особенно в плане реализации долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов.

Проведённый клинико-экономический анализ позволяет сделать вывод о том, препарат Конкор в условиях российской системы здравоохранения с целью лечения больных со стабильной стенокардией обладает более высокой клинико-экономической эффективностью, чем распространённые генерические препараты бисопролола – Биол и Бипрол, по данным оценки таких показателей эффективности затрат, как:

• затраты на единицу прироста ЭЗВД;
• затраты на достижение пациентами целевой ЧСС;
• анализ чувствительности подтвердил полученные результаты.

Литература

1. Григорьева Н.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких. Кардиология 2012; 3: 10-86.
2. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001-2002.
3. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10 (6), Прил. 2: 1-64.
4. Bruguera Cortada J., Varela A. Role of heart rate in cardiovascular diseases: how the results of the BEAUTIFUL study change clinical practice. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9 Suppl 1:9-12.
5. Зарубина Е.Г., Мишина Е.А., Осадчук М.А. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-лёгочных заболеваний. Клин мед 2006;5:31-34.
6. Cerelmajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992 Nov 7;340(8828):1111-5.
7. Государственный реестр предельных отпускных цен - grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (по состоянию на 12.03.2013 г.).