Роль воспаления 2 типа в патогенезе атопического дерматита

14 сентября во всём мире отмечается день атопического дерматита. Его основная задача – повысить информированность широкой общественности об этом заболевании и возможностях терапии, а также привлечь внимание к проблемам людей с атопическим дерматитом.

Атопический дерматит (АД) – мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся                зудом, хроническим   рецидивирующим        течением          и             возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.¹

В работах о механизмах развития АД традиционно выделяли две основных гипотезы – нарушения функции кожного барьера и иммунной дисфункции. В настоящее время сложно сказать, какая из гипотез является доминирующей, а наиболее вероятно, что указанные нарушения тесно взаимосвязаны.^{2, 20}

Первичное нарушение функции кожного барьера лежит в основе модели патогенеза «снаружи – внутрь» (англ. outside-inside). Дисфункция кожного барьера способствует избыточному проникновению антигенов через кожу, что приводит к активации клеток Лангерганса.³ Последние играют ключевую роль в инициации каскада иммунных реакций, обеспечивающих активацию внутриэпидермальных Т-лимфоцитов.

Преобладание T-лимфоцитов хелперов 2-го типа (Th2), которые выделяют медиаторы воспаления, приводит к уменьшению синтеза церамидов, филаггрина и антимикробных пептидов, что способствует нарушению функции кожного барьера, патологический порочный круг замыкается.²

Иммунная дисфункция (воспаление 2-го типа) является основой модели патогенеза «изнутри – наружу» (англ. inside-outside), которая описывает нарушения в защитном барьере кожи при АД, возникающие из-за воспалительного процесса под воздействием ирритантов и аллергенов.⁴ При заболеваниях, вовлекающих иммунный механизм, принято говорить о нарушениях баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, в частности Т-хелперов 1-го и 2-го типов (Th1 и Th2, соответственно)¹⁹. Атопический дерматит традиционно рассматривается как аллергическое заболевание с преобладающей ролью Тh2-клеток, с повышенной продукцией иммуноглобулина Е (IgE), эозинофилией, активацией тучных клеток и избыточным синтезом интерлейкинов (ИЛ).^8,7 Происходит миграция T-лимфоцитов хелперов в кожу, активация врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2)^5,6 и выделение медиаторов воспаления – цитокинов. Основными цитокинами иммунного ответа 2-го типа являются ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13.10 ИЛ-4 и ИЛ-13 также активируют дендритные клетки кожи, в том числе, клетки Лангерганса, которые презентируют антиген Т-лим-фоцитам и участвуют в их активации и дифференцировке. Активированные Th2 начинают продуцировать в большом количестве ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31 (основной цитокин, отвечающий за возникновение ощущения зуда).^2,9 Они в свою очередь провоцируют патологический цикл «зуд-расчёсы», уменьшение синтеза церамидов, филаггрина и антимикробных пептидов. Это ведет к дисфункции кожного барьера, избыточному проникновению антигенов в кожу, замыкая еще 1 патологический порочный круг.²

Таким образом, именно нарушения в работе иммунной системы провоцируют повышенную чувствительность организма к различным раздражителям и аллергенам, то есть к атопии.² Следовательно, иммунная система создает те предпосылки, на фоне которых под воздействием провоцирующих (триггерных) факторов будут появляться симптомы АД.

Иммунный ответ 2-го типа выполняет важные защитные функции: осуществляет элиминацию гельминтов из организма, поддерживает репаративные процессы в тканях, регулирует ключевые метаболические процессы, такие как метаболизм глюкозы, чувствительность к инсулину, адипогенез и другое^.8

Однако в случае нарушений в системе регуляции иммунного ответа 2-го типа он становится причиной развития серьезной патологии, в частности аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, АД, аллергического ринита и многих других.⁸

Для лечения АД разной степени тяжести рекомендуются следующие подходы.

При АД любой степени тяжести важно регулярное применение средств базисной терапии с целью увлажнения кожи (используются эмолиенты), а также избегание воздействия раздражителей^15,16. В дополнение к базисной терапии при легком и среднетяжелом течении необходимо лечение активных клинических проявлений, а также профилактика рецидивов. Для этого применяются наружные средства: топические блокаторы кальциневрина и глюкокортикостероиды низкой и средней активности.¹⁵ Для терапии среднетяжелой и тяжелой форм используются топические блокаторы кальциневрина и глюкокортикостероиды средней и высокой активности, а при тяжелом течении показано также добавление системных иммуносупрессантов (циклоспорин А).^15,16

Согласно данным исследований, несмотря на применяемую терапию в целом, около половины взрослых пациентов         со           среднетяжелым            и             тяжелым            течением          заболевания не достигают удовлетворительного контроля АД. По оценкам врачей у людей с данными формами атопического     дерматита     наблюдаются  сохраняющиеся             обострения      ипрогрессирование заболевания.¹⁷

Зарегистрированные в настоящее время системные препараты обеспечивают широкую иммуносупрессию. Однако их применение ограничено из-за необходимости постоянного контроля лабораторных показателей и рисков тяжелых нежелательных явлений.¹⁵

Появление биологической терапии – это новая эпоха в лечении атопического дерматита. Она специфично воздействует на ключевые механизмы воспаления при атопическом дерматите, благодаря чему достигается быстрое улучшение и стойкий контроль клинических проявлений. Средства биологической терапии могут уменьшать воспаление как в очаге поражения, так и в других участках кожи, а также способствуют улучшению качества жизни пациентов, снижая потребность в использовании наружной терапии.

1.       Атопический дерматит: Руководство для врачей / Под ред.Ю. В. Сергеева. — М.: Медицина для всех, 2002. — 183 с.

2.       Silverberg NB. Current and emerging concepts in atopic dermatitis pathogenesis. Clin Dermatol. 2017 Jul - Aug;35(4):349-353. doi: 10.1016/j.clindermatol.2017.03.006. Epub 2017 Mar 23.

3.       Duhen T et al. Nat Immunol 2009;10:857–863.

4.       Tan C et al. J Immunol 2010;185:6795–6801.

5.       Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344–1354.

6.       Guttman-Yassky E, Nograles KE, Krueger JG. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1420–1432.

7.       Gause WC et al. Nat Rev Immunol 2013;13:607–614

8.       Wynn TA. Type 2 cytokines: mechanisms and therapeutic strategies. Nat Rev Immunol. 2015 May;15(5):271-82.

9.       Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2013;131:300–313.

10.   Gandhi NA,BennettBL, Graham NMH, Pirozzi G, Stahl N,Yancopoulos GD.Target in g key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov.2016;15(1):35-50. doi:10.1038/nrd4624

11.   Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, et al. Progressive activation of TH2/TH22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1344-1354. doi:10.1016/j.jaci.2012.07.

12.   Weidinger S, Novak N. Lancet 2016; 387:1109–1122.

13.   Leung DYM et al. J Clin Invest 2004;113:651–657.

14.   Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1045–1060

15.   Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. — 5-е изд., перераб. и доп. — М.: Деловой экспресс, 2016. — 768 с.

16.   Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176–1193

17.   Данные Adelphi US AD Disease Specific Program (2014 г.),

Wei W, Anderson P, Gadkari A, Blackburn S, Moon R, Piercy J, Shinde S, Gomez J, Ghorayeb E. Extent and consequences of inadequate disease control among adults with a history of moderate to severe atopic dermatitis. J Dermatol. 2018 Feb;45(2):150-157. doi: 10.1111/1346-8138.14116. Epub 2017 Nov 13.

18.   Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. ГЭОТАР-Медиа.; 2010.

19.   Rerknimitr P, Otsuka A, Nakashima C, Kabashima K. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus.

20.   Sidbury R, Khorsand K. Evolving Concepts in Atopic Dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(7):42. doi:10.1007/s11882-017-0710-5