Олапариб получил в Японии статус орфанного препарата для лечения метастатического рака поджелудочной железы с мутациями в генах BRCA1/2

Компания «АстраЗенека» объявила, что препарат олапариб получил в Японии статус орфанного препарата для поддерживающей терапии нерезектабельного рака поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2 (gBRCAm). Препарат олапариб разрабатывается и поставляется на рынок совместно с компанией MSD, Inc. (MSD в США и Канаде известна как «Merck & Co. Inc.), Кенилворт, штат Нью-Джерси, США. Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии присваивает статус орфанных препаратов лекарственным препаратам, предназначенным для лечения заболеваний, которыми страдают менее 50 000 пациентов в Японии и для которых существует нереализованная потребность в эффективных методах лечения. Рак поджелудочной железы характеризуется самыми низкими показателями выживаемости среди наиболее распространенных онкологических заболеваний и является единственной из них злокачественной опухолью с 5-летней общей выживаемостью менее 10% почти во всех странах.

Хосе Басельга, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии в компании «АстраЗенека», отметил:

«Япония занимает пятое место в мире по заболевамости раком поджелудочной железы, но за последние несколько десятилетий был достигнут весьма скромный прогресс в лечении пациентов. Присвоение статуса орфанного препарата является важной ступенью к обеспечению японских пациентов с распространенным раком поджелудочной железы первым таргетным препаратом, лечение которым назначается на основании наличия определенных биомаркеров.»

Рой Бейнс, старший вице-президент, руководитель международного отдела клинических разработок, главный медицинский директор исследовательского подразделения компании «MSD», заявил: «Диагноз рак поджелудочной железы является крайне тяжелым, и мы считаем приоритетной задачей проводить исследования с целью изменения прогноза у этих пациентов. Исследование POLO показало, что применение препарата олапариб увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания или смерти у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2, и мы полны надежд, что вскоре сможем обеспечить этим препаратом пациентов в Японии.» Исследование III фазы POLO показало, что применение препарата олапариб почти в два раза увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с gBRCAm - до 7,4 месяца по сравнению с 3,8 месяца на фоне плацебо. Профиль безопасности и переносимости препарата олапарибв исследовании POLO соответствовал данным предыдущих исследований. Препарат олапариб был зарегистрирован в США в качестве поддерживающей терапии 1-й линии у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с gBRCAm в декабре 2019 г. В ЕС и других странах, включая Российскую Федерацию, рассмотрение заявок на регистрацию еще не завершено.

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы — неизлечимое онкологическое заболевание с высокой неудовлетворенной потребностью в эффективном лечении. Это заболевание характеризуется самой низкой выживаемостью среди наиболее распространенных типов рака [1]. Япония занимает пятое место в мире по распространенности рака поджелудочной железы, при этом в 2018 г. там было диагностировано 43 000 новых случаев [2, 3]. Рак поджелудочной железы находится на четвертом месте в структуре смертности от онкологических заболеваний в Японии и стал причиной 37 000 летальных исходов в 2018 г. [3]. В мировой статистике рак поджелудочной железы занимает 11-е место по распространенности среди онкологических заболеваний и 7-е место в структуре онкологической смертности [4,5]. В 2018 г. во всем мире было диагностировано приблизительно 460 000 новых случаев рака поджелудочной железы [5]. Поскольку ранние стадии, как правило, протекают бессимптомно или характеризуются неспецифической симптоматикой, чаще всего заболевание диагностируют на поздней стадии [6, 7]. Около 80 % пациентов узнают о диагнозе рак поджелудочной железы, когда уже появились метастазы, и медиана выживаемости в этом случае не превышает одного года [8]. Несмотря на достижения в лечении, за последние десятилетия диагностика и лечение рака поджелудочной железы улучшились совсем незначительно [9]. В настоящее время проводят хирургическое лечение (только у 10–20 % пациентов заболевание является операбельным), химиотерапию и лучевую терапию, что указывает на критическую неудовлетворенную потребность в более эффективных методах лечения [10].

Исследование POLO

POLO — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по применению препарата олапариб в таблетках (300 мг 2 раза в день) в качестве поддерживающей монотерапии по сравнению с плацебо. В исследовании было рандомизировано 154 пациента с gBRCAm метастатическим раком поджелудочной железы, у которых не отмечалось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии на основе препарата платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 в группы терапии препаратом олапариб или плацебо, терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), а ключевыми вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), время до второго прогрессирования заболевания, частота объективного ответа и качество жизни, связанное с состоянием здоровья.

Результаты показали статистически и клинически значимое увеличение ВБП:

олапариб почти в два раза увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования у пациентов с gBRCAm метастатическим раком поджелудочной железы - до 7,4 месяца по сравнению с 3,8 месяца на фоне плацебо и снижал вероятность прогрессирования заболевания или смерти на 47 % (ОР 0,53 [95 % доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,82], p = 0,004). Среди пациентов с исходно измеримыми опухолевыми очагами, 23 % ответили на терапию препаратом олапариб по сравнению с 12 % пациентов, получавших плацебо (отношение шансов 2,30 [95 % ДИ 0,89–6,76]), а медиана продолжительности лечения у них превысила два года (24,9 месяца [95 % ДИ 14,8 – не поддается вычислению]) по сравнению с 3,7 месяца на фоне плацебо (95 % ДИ 2,10 – не поддается вычислению). Медиана ОВ (вторичная конечная точка) по результатам промежуточного анализа при зрелости данных 46 % составила 18,9 месяца для препарата олапарибпо сравнению с 18,1 месяца для плацебо, но различия не достигли статистической значимости (ОР = 0,91; p = 0,68). Профиль безопасности и переносимости препарата олапариб в исследовании POLO соответствовал данным предыдущих исследований.

Мутации гена BRCA

Гены BRCA1 и BRCA2 (гены предрасположенности к раку молочной железы 1/2) — это гены человека, кодирующие белки, участвующие в процессе восстановления поврежденной ДНК и играющие важную роль в поддержании генетической стабильности клеток. Когда какой-либо из этих генов мутирует таким образом, что либо синтез кодируемого им белка не происходит совсем, либо образующийся белок не функционирует должным образом, корректная репарация ДНК невозможна, и клетки становятся генетически нестабильными. В результате такие клетки с большей вероятностью подвержены дополнительным генетическим изменениям, которые могут привести к онкологическому заболеванию.

О препарате олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2. Подавление PARP под действием препарата олапариб приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Действие препарата олапариб изучается на нескольких типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК.

В настоящее время препарат олапариб зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям:

В качестве монотерапии рака яичников:

• Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;

• Поддерживающая монотерапия платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

В качестве монотерапии рака молочной железы:

• Метастатический HER2-негативный рак молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Олапариб не зарегистрирован в Российской Федерации в качестве поддерживающей терапии 1-й линии у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с gBRCAm. Компания «АстраЗенека» не рекомендует назначение олапариба вне рамок зарегистрированной инструкции по применению.

Препарат олапариб, который разрабатывается и поставляется на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и «MSD», к настоящему моменту применялся для лечения свыше 30 000 пациентов во всем мире. Препарат олапариб исследуется в рамках самой обширной программы клинических исследований среди всех ингибиторов PARP. В ходе постоянной совместной работы компании «АстраЗенека» и «MSD» изучают влияние препарата на различные типы PARP-зависимых опухолей при применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Препарат олапариб составляет основу линейки потенциальных новых лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», таргетно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

Список литературы

1. Pancreaticcancer.org.uk. Pancreatic cancer statistics. Доступно по адресу:

www.pancreaticcancer.org.uk/statistics/ [По состоянию на март 2020 г.].

2. World Cancer Research Fund. Pancreatic cancer statistics. Доступно по адресу:

www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/pancreatic-cancer-statistics  [По состоянию на март

2020 г.].

3. World Health Organization. IARC. (2018). Japan. Globocan 2018. Доступно по адресу:

https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf  [По состоянию на

март 2020 г.].

4. Bray et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality

worldwide for 36 cancers in 185 countries. World Journal of Oncology. 2018;68(6):394–424.

doi: 10.3322/caac.21492.

5. World Health Organization. IARC. (2019). Estimated number of deaths in 2018, worldwide, both

sexes, all ages. Интернет-страница доступна здесь. [По состоянию на март 2020 г.].

6. Signs and symptoms of pancreatic cancer. Доступно по адресу:

www.pancreaticcancer.org.uk/information-and-support/facts-about-pancreatic-cancer/signs-and-symptoms-of-pancreatic-cancer/  [По состоянию на март 2020 г.].

7. DaVee (2018). Pancreatic cancer screening in high-risk individuals with germline genetic

mutations. Gastrointestinal Endoscopy. 87(6), pp.1443-1450.

8. Azar et al. (2019). Treatment and survival rates of stage IV pancreatic cancer at VA hospitals: a

nation-wide study. Journal of Gastrointestinal Oncology, 10(4), pp.703-711.

9. Sheahan et al. (2018). Targeted therapies in the management of locally advanced and metastatic

pancreatic cancer: a systematic review. Oncotarget. 9(30): 21613-21627.

10. Stunt, A. (2016). Pancreatic cancer: GPs can help prognosis by identifying early signs. Guidelines

in Practice. Доступно по адресу: www.guidelinesinpractice.co.uk/cancer/pancreatic-cancer-gps-can-help-prognosis-by-identifying-early-signs/352855.article  [По состоянию на март 2020 г.].

Источник: https://www.astrazeneca.ru