Заместительная гормональная терапия

Торгуя вечной молодостью

Реклама Wyeth/Ayersf препарата премарин играет на страхе старения, QIMP, Пакистан, 1990

Возьмите контингент здоровых женщин в возрасте около 50 лет, женщин, у которых вот-вот прекратятся месячные (наступит менопауза), и убедите их, что их время кончается, что молодость будет потеряна для них навсегда. Затем объявите им хорошую новость: есть способ удержать стрелки часов их жизни - с помощью эстрогенной терапии. Как любит повторять женщинам всего мира одна фармацевтическая фирма, Wyeth/Ayerst: "Время не ждет ни одну женщину... пока она не начнет использовать... премарин (связанные эстрогены) [2]." В 1990 г. в Пакистане женщинам, которые использовали премарин, обещали "дар времени" [3]. В 1990 г. в Новой Зеландии компания Sobering рекламировала свой эстрогенный препарат в издании New Zealand Doctor с таким заголовком: "Чтобы женщина продолжала получать удовольствие от того, что она женщина" [4]. В США фирма Ciba-Geigy рассказывала женщинам, что "перемена в жизни" не означает, что им надо изменить свои занятия спортом, или что мужчины больше не будут интересоваться ими. Все, что им надо было сделать - это пользоваться препарат фирмы Ciba эстрадерм (трансдермальный эстроген) [5].

Продвижение на рынок эстрогенов для постклимактерических женщин - прибыльный бизнес. Ведущим продуктом в области "заместительной гормональной терапии" (ЗГТ) является премарин фирмы Wyeth-Ayerst. В 1991 г. он занимал 25-ое место в списке самых продаваемых лекарств в мире, с общим объемом продаж в 569 миллионов долларов США [6]. В 1992 г. премарин стал самым частоназначаемым лекарством в США. Он также стал самым продаваемым в мире продуктом фирмы Wyeth с общим оборотом продаж в 642 миллиона долларов США, что составляло свыше 17% всего оборота фирмы от продаж фармацевтических препаратов [7].

В рекламе на Филлипинах (PIMS, декабрь 1988), Wyeth/Ayerst утверждает, что показанием к использованию премарина является «состояние дефицита эстрогена, характерное для менопаузы и после менопаузы»

Прибыльный-то он прибыльный, но дает ли он что-то для здоровья? Есть ли какая-то причина, по которой 30% постклимактерических женщин в США и 10% женщин в Австралии и Великобритании [8] должны потреблять сильнодействующие гормоны, о которых известно, что они связаны с повышенным риском развития некоторых видов раковых заболеваний? Да, - говорит фармацевтическая промышленность, часто при поддержке красноречивых энтузиастов-медиков и самих женщин. Нет, вряд ли - свидетельствует подавляющее большинство научных данных.

Менопауза - это не болезнь

Независимо от того, предпочла ли женщина иметь детей или нет, менопауза знаменует переходный этап в ее жизни как окончание ее репродуктивных лет. То, как женщина переживает менопаузу, зависит от отношения ее самой и общества к периоду старения у женщин, а также от масштаба и качества ее отношений с другими людьми [9]. "Менопауза - не болезнь, а переходный период в жизненном цикле," - считает медицинский антрополог Маргарет Локк [Margaret Lock] [10]. У большинства женщин она проходит с минимальным дискомфортом или потребностью в медицинском вмешательстве [11].

Однако, некоторые женщины во время менопаузы могут испытывать разнообразные симптомы: ощущение жара (так называемые "приливы"), потливость, нарушение сна и беспричинные смены настроения, сухость во влагалище. "Приливы" и вагинальная сухость могут быть прямо связаны с изменением уровней гормонов. И потому фирмы-изготовители гормональных препаратов продвигали использование эстрогена как способ регулирования того, что получило название "состояние дефицита" при менопаузе [12]. Вся концепция заместительной гормональной терапии сама по себе является рекламным трюком. Гормоны не пропали - и замещать их не надо. В действительности, есть другие варианты для лечения названных симптомов (как показывает текст в рамке).

В Нидерландах Ciba Geigy называет эстрадерм "идентичным природному" заместителем, Climacterium Jornal, март 1992

Тем не менее уже длительное время прилагаются усилия, чтобы убедить женщин, что это не так. В 1960-ые гг. гинекологу из Нью-Йорка др. Роберту Уилсону [Robert Wilson] приписывают заслугу мобилизации мнений - как в медицинских кругах, так и среди женщин - в пользу применения эстрогена для устранения неприятных воздействий менопаузы. В 1963 г. с помощью 1,3 миллионов долларов, полученных от фармацевтической промышленности, он основал Фонд Уилсона для продвижения эстрогена. За 10 лет объем продаж эстрогена в США вырос в четыре раза. К 1975 г. эстроген стал одним из пяти лекарств-"бест-селлеров" в США. Мыльный пузырь лопнул, когда в том же году были опубликованы результаты исследований, где использование эстрогена связывалось с повышенным риском рака эндометрия [13]. С тех пор дальнейшие исследования показали без всякого сомнения, что долгосрочное использование моногормонального эстрогена (нескомпенсированного эстрогена) вызывает увеличение риска рака эндометрия в 3-8 раз [14]. Это привело к практике комбинирования эстрогена с прогестагеном, который, как полагают, нейтрализует действие нескомпенсированного эстрогена [15]. Однако по-прежнему остаются невыясненными вопросы о том, какой эффект может давать комбинированная терапия.

Риск рака молочной железы

Возможное увеличение риска рака молочной железы у принимающих эстроген также повлекло сокращение объема продаж во многих странах в конце 1970-ых и начале 1980-ых годов. Рак молочной железы является самой распространенной формой рака у женщин в развитых странах [16]. По данным мета-анализа 16 исследований, использование заместительной эстрогенной терапии в течение 15 лет связывается с увеличением риска рака молочной железы на 30% [17]. Анализ 10 исследований по использованию ЗГТ в течение более 8 лет обнаружил возрастание риска рака молочной железы на 25% [18]. Перспективное исследование более 23 тысяч женщин в Швеции выявило, что у тех, кто проходил заместительную эстрагонную терапию, риск рака молочной железы возрастал на 10%. Этот риск увеличивался с длительностью терапии; у женщин, использовавших ЗГТ дольше 9 лет, риск развития рака молочной железы увеличивался на 70%. Исследование также обнаружило, что добавление прогестагена "не давало защиты от развития рака молочной железы", хотя число женщин, использовавших комбинированную ЗГТ, было невелико [19]. Другой мета-анализ 37 оригинальных исследований выявил общее увеличение риска рака молочной железы на 6%; но у женщин, применявших эту терапию длительно (более 12 лет), он был равен 63% [20]. В одном крупном перспективном исследовании в США - исследовании состояния здоровья медсестер - не было обнаружено повышенного риска у ранее пользовавшихся ЗГТ, даже у тех, у кого этот период терапии превышал 10 лет; однако было обнаружено увеличение риска на 36% среди тех, кто пользовался ЗГТ на момент исследования [21].

В отношении некоторых исследований имеются проблемы. Как и с оральными контрацептивами, дозировка и тип ЗГТ с годами изменялись, что затрудняет оценку той терапии, которая используется в данное время. Результаты многих исследований основываются на формах моногормональной эстрогенной терапии (нескомпенсированные эстрогены) с высокими дозами эстрогена. К тому же не всегда ясно, принималось ли во внимание при оценке риска предыдущее использование оральных контрацептивов [22].

Помимо озабоченности по поводу раковых заболеваний, ЗГТ не свободна от неблагоприятных эффектов, некоторые из которых проявляются в тяжелой форме. Среди них: головные боли, болезненность молочных желез, тошнота, перемены настроения, головокружение, фиброматозные образования и нарушение баланса витаминов [23]. Эстроген "может способствовать развитию некоторых классов инфекций, особенно - мочеполовых путей" [24], его также связывали с повышенным риском возникновения желчнокаменной болезни [25].

Пониженный риск сердечно-сосудистых заболеваний?

Два результата исследований в середине 1980-х годов вернули былую популярность ЗГТ. Во-первых, в некоторых исследованиях было обнаружено, что у применявших ЗГТ женщин было меньше вероятности перенести сердечный приступ; а во-вторых, в нескольких исследованиях было найдено, что естественный процесс потери костной ткани был менее выраженным у женщин, которые пользовались ЗГТ. У женщин, которые принимают эстрогены после менопаузы, риск ишемической болезни сердца на 50% ниже, чем у женщин, не использующих ЗГТ. Также есть некоторые данные, указывающие на аналогичное снижение риска инсульта [26], хотя последующее наблюдение в течение 10 лет свыше 48 тысяч женщин в рамках Исследования состояния здоровья медсестер в США не смогло обнаружить какого-либо изменения в риске инсульта [27].

Однако существуют проблемы с использованием ЗГТ в качестве защитной или превентивной меры против сердечно-сосудистых заболеваний. Во-первых, результаты исследований основаны на использовании только лишь моногормонального эстрогена. Во-вторых, в большинстве случаев данные основываются на эмпирических исследованиях, которые могут быть необъективными при отборе: по своему социальному и экономическому статусу женщины, которые принимали эстроген, могли иметь лучшее здоровье и, следовательно, уже в силу этого - меньший риск развития сердечно-сосудистого заболевания. В-третьих, изменения образа жизни являются важными мерами профилактики сердечно-сосудистых болезней, которые не получили адекватного сопоставления с фармакотерапией. Поскольку не проводилось рандомизированных клинических испытаний, нет данных, позволяющих рекомендовать широкое использование этого гормонального лекарства для профилактики заболевания. Также нет данных, демонстрирующих, какое воздействие имело бы использование эстрогена в комбинации с прогестагеном. Таким образом, использование ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых болезней вряд ли является обоснованным показанием [28].

Остеопороз

Остеопороз - потеря костной ткани, в результате которой кости становятся хрупкими и повышается вероятность их переломов; эта проблема становится более важной и масштабной по мере того, как население стареет. Тем не менее, остеопороз встречается редко у здоровых предклимактерических женщин, не имеющих переломов в анамнезе [29]. Уменьшение плотности костной ткани -естественный процесс старения организма. Есть два основных типа остеопороза: старческий и постклимактерический. Причины старческого остеопороза связаны с процессом старения; он обычно обнаруживается у людей старше 70 лет и поражает в два раза больше женщин, чем мужчин. Постклимактерический остеопороз главным образом связан с гормональными изменениями, наступающими после менопаузы; это состояние можно обнаружить в любом возрасте в период от 51 до 75 лет. Хотя гормональные изменения - важный фактор, они не являются единственной причиной, так как мужчины также страдают этой формой остеопороза; однако соотношение женщин и мужчин составляет 6 к 1. В конечном итоге возрастная потеря костной ткани является причиной большей потери костной ткани, чем та, которую можно приписать менопаузе [30].

Чтобы привлечь внимание к тяжести остеопороза и связанных с ним расходов, часто используются впечатляющие статистические данные. Это заболевание обходится дорого, поскольку может привести к большому количеству переломов у пожилых людей костей тазобедренного сустава и других переломов, которые часто требуют госпитализации и последующего ухода. В США в 1992 г. затраты на лечение остеопорозных переломов костей тазобедренного сустава составили, по подсчетам, около 7 миллиардов долларов [31]. Ежегодно сообщается о 700 тысячах случаев перелома костей тазобедренного сустава в Европе, Японии и США; и около 20% пациентов в течение 6 месяцев умирают от осложнений [32]. Однако, эти смерти могут быть в большей степени связаны с неправильным питанием среди пожилых людей, чем в переломом или с остеопорозом [33].

Эти переломы костей тазобедренного сустава могут иметь мало или не иметь никакого отношения к постклнмактерическому остеопорозу. Переломы костей тазобедренного сустава более вероятны после 70 лет и являются результатом возрастного остеопороза. По-видимому, в этом случае ЗГТ приносит мало пользы. Самой эффективной терапией является увеличение кальция в рационе [34].

В исследовании, проведенном в Австралии, обнаружилось, что потерю костной ткани можно замедлить или предотвратить с помощью физических упражнений в комплексе с добавками кальция в пищу или с ЗГТ. Хотя метод упражнения-ЗГТ был более эффективным, чем упражнения-кальций, он также вызывал больше побочных эффектов, и поэтому требовал наблюдения врача. В результате исследователи пришли к выводу, что если бы метод терапевтического вмешательства выбирался для всех женщин, то следовало бы выбрать добавки кальция в пищу плюс физические упражнения [35].

Вопрос, который не всегда задают в отношении медицинской терапии, но который становится все более важным в свете экономических ограничений, затрагивающих систему медицинской помощи в большинстве стран, - насколько экономически эффективна эта терапия.

Предварительные данные, полученные в одном регионе Великобритании, позволяют предположить, что использование ЗГТ в течение 10 лет со времени менопаузы через 20 лет приведет к снижению переломов костей тазобедренного сустава примерно лишь на 5-10%. Такое сокращение не даст никакой экономии чистых затрат [36].

Анализ использования ЗГТ в Австралии выявил, что хотя в целом ЗГТ была экономически выгодна для женщин с симптомами менопаузы, для постклимактерических женщин без этих симптомов эффективность ЗГТ как профилактики остеопороза не оправдывала затрат на нее [37].

Если ЗГТ назначается для профилактики остеопороза, она должна продолжаться не менее 10-15 лет. Если прекратить ее раньше, ЗГТ, по-видимому, будет ускорять потерю костной массы [38]. Другими словами, она не предотвращает, а только отдаляет неизбежную потерю костной ткани. Также ЗГТ имеет лишь кажущуюся эффективность при постклимактерическом остеопорозе. Если на фоне постклимактерического остеопороза случаются переломы, то они, вероятнее всего, будут спинальными. От 5% до 30% женщин, получающих ЗГТ в дозировке, которая считается достаточной для профилактики потери костной ткани, тем не менее страдают уменьшением плотности костной ткани [39]. Кроме того, большинство смертельных исходов у женщин с низкой минеральной плотностью кости не связано с частотой переломов, - "наблюдение, которое необходимо учесть при оценке потребности в скрининге плотности костной ткани и программ профилактики переломов, и экономической эффективности обеих этих мер" [40].

Др. Фред Бенджамин [Fred Benjamin], ассоциированный директор отделения акушерства и гинекологии больниц Квинз [Queens Hospital] в Нью-Йорке, утверждает, что "имеется всемирный консенсус врачей в пользу мнения, что за исключением случаев, когда имеется какое-либо противопоказание, каждой постклимактерической женщине следует назначать эстроген бессрочно в целях профилактики остеопороза и из-за других благоприятных эффектов" [41]. Такого всемирного консенсуса определенно не существует. Др. Нелл Бреслау [Neil Breslau], сотрудница Юго-Западного медицинского Центра Техасского Университета, Центра метаболизма минеральных веществ и клинических исследований подчеркивает, что "не у всякой женщины после менопаузы возникнет остеопороз" [42]. Только у одной женщины из четырех есть вероятность развития тяжелого и инвалидизирующего остеопороза в пожилые годы [43]. По словам Ханса-Олава Адами [Hans-Olav Adami], ведущего шведского исследователя в области ЗГТ, "требуются рандомизированные контрольные испытания, чтобы обеспечить необходимую основу для широкомасштабного превентивного использования ЗГТ" [44].

Рассеивая заблуждения

Женщины, у которых наступает менопауза, не больны. Подвергнуть их ежедневной дозе гормонов, о которых известно, что они потенциально могут вызывать жизнеугрожающее заболевание - такое решение не должно быть легким. Итак, зачем использовать ЗГТ?

Если причина в том, чтобы облегчать симптомы менопаузы, тогда речь идет об ограниченном количестве женщин, которым необходимо использовать ЗГТ, и продолжительность терапии также должна быть ограничена. В любом случае, имеются эффективные немедикаментозные альтернативы, которые следует рекомендовать прежде всего, так как они более экономически эффективны и несут меньший риск побочных эффектов. Если выбор делается в пользу ЗГТ, то используя минимальную возможную дозу для облегчения симптомов и постепенно снижая дозировку, можно добиться того, что после прекращения ЗГТ симптомы не возобновятся.

Если причина - профилактическое лечение остеопороза, тогда необходимо серьезно рассмотреть возможность того, что женщине придется применять ЗГТ в течение 30 или более лет. Пока не имеется доказательств того, какой эффект -положительный или отрицательный - может иметь такая длительная терапия, хотя есть опасения в отношении возможного увеличения риска развития рака молочной железы при длительной терапии. Также не имеется веских доказательств, что использование ЗГТ будет гарантировать, что в пожилые годы женщина не будет страдать от неблагоприятных последствий переломов костей тазобедренного сустава.

Если причина - профилактическое лечение сердечно-сосудистых заболеваний, то для обоснования такой терапии нет достаточных данных.

Из этого ясно следует, что польза ЗГТ как терапии ограничена. Однако фармацевтическая промышленность не жалеет денег для рекламы в следствии чего, ЗГТ назначается большому (как можно большему) числу женщин.

Во многих современных рекламных материалах эти три возможные преимущества - нет симптомов менопаузы, нет страха остеопороза и защита от сердечно-сосудистых заболеваний - часто описываются так, как будто все это достижимо без каких-либо проблем. Хотя широкое распространение ЗГТ главным образом ограничено промышленно развитыми странами, и в этих странах ЗГТ прежде всего используют женщины из более высоких социально-экономических слоев [45], фармацевтическая промышленность продвигает ЗГТ также и в развивающихся странах.

То, что началось как кампания по продаже, которая "эксплуатировала существующую социально-обусловленную боязнь старения и потери статуса" [46], связанную с менопаузой, сейчас включает страх перед остеопорозом и сердечнососудистыми заболеваниями в качестве стимулов для использования ЗГТ. Вместо еще большей гиперактивности в сфере сбыта и рекламы, играющей на чувствах потребителей, настало время тщательного изучения истинной роли ЗГТ.

Рекомендации к действию

1. Не следует рекомендовать ЗГТ для широкого использования всеми женщинами в период менопаузы или после нее.
2. Требуются дальнейшие исследования, включая контролируемые испытания, для изучения общих преимуществ и риска ЗГТ.
3. Необходимо ввести строгие меры контроля за продвижением ЗГТ.
4. Женщины, рассматривающие использование ЗГТ для облегчения симптомов менопаузы или для профилактики хронического заболевания, должны получать полную, объективную информацию о риске и пользе, включая немедикаментозные варианты. Для профилактики заболеваний информация должна включать оценку их личного риска и информацию о воздействиях конкретного рекомендуемого типа терапии на клинически значимые состояния, такие как переломы костей тазобедренного сустава, сердечные приступы и инсульт.

Источники

1. Ford, A.R., "Hormones: getting out of hand", in: McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects; Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, pp27-40.
2. Advertisement, MIMS Caribbean, January 1991, inside front cover.
3. QIMP, Vol 22, Nos 1/2, Mar-Aug 1990, facing p70.
4. Coney, S., "The exploitation of fear: hormone replacement therapy and the menopausal woman", in: Davis, P. (ed.), For Health or Profit?: Medicine, the Pharmaceutical Industry, and the State in New Zealand, Auckland, Oxford University Press, 1992, pp179-207.
5. US Congress, Office of Technology Assessment, The Menopause, Hormone Therapy, and Women's Health, OTA-BP-BA-88, Washington, US Government Printing Office, May 1992, p71.
6. Anon., "Top 25 products in 1991", Scrip, No 1717, 13 May 1992, p28.
7. Anon., "New products boost AHP in 1992", Scrip, 1817, 4 May 1993, pp18-19.
8. Coney, op cit.
9. Roberts, P.J., "The menopause and hormone replacement therapy: views of women in general practice receiving hormone replacement therapy", British Journal of General Practice, Vol 41, Oct 1991, pp421-4.
10. Lock, M., "Contested meanings of the menopause", Lancet, Vol 337, 25 May 1991, pp1270-2.
11. National Women's Health Network, Taking Hormones and Women's Health: Choices, Risks, Benefits, Washington, 1989, pp2 and 6.
12. Ford, op cit.
13. Coney, op cit.
14. Grady, D. and Ernster, V., "Invited commentary: Does postmenopausal therapy cause breast cancer?", American Journal of Epidemiology, Vol 134, No 12, 1991, pp1396-1400.
15. Anon., "FDA committee recommends approval of oestrogen/progestogen use", Scrip, No 1632, 1O Jul 1991, p24.
16. Sillero-Arenas, M., Delgado-Rodriguez, M., et al, "Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis", Obstetrics and Gynecology, Vol 79, No 2, Feb 1992, pp286-94.
17. Anon., "Breast cancer risk with long-term HRT", Scrip, No 1613, 3 May 1991, p25.
18. Grady and Ernster, op cit.
19. Bergkvist, L., Adami, H-0., et al, "The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 5, 3 Aug 1989, pp293-7.
20. Sillero-Arenas, et al, op cit.
21. Colditz, G.A., Stampfer, M.J., et al, "Prospective study of estrogen replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women", Journal of the American Medical Association, Vol 264, No 20, 28 Nov 1990, pp2648-53.
22. Goddard, M.K., "Hormone replacement therapy and breast cancer, endometrial cancer and cardiovascular disease: risks and benefits", British Journal of General Practice, Vol 42, Mar 1992, pp 120-5.
23. O'Donnell, M., "Improving on nature", International Management, Oct 1992, p87; Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p457.
24. Styrt, B. and Sugarman, В., "Estrogens and infection", Reviews of Infectious Diseases, Vol 13, 1991, pp1139-50.
25. National Women's Health Network, op cit, p9.
26. MacLennan, A., "Women, cardiovascular disease and hormone replacement therapy", Medical Journal of Australia, Vol 156, 20 Jan 1992, pp77-8.
27. Stampfer, MJ., Colditz, G.A., et al, "Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses' Health Study", New England Journal of Medicine, Vol 325, No 11, 12 Sep 1991, pp756-62.
28. Barrett-Connor, E. and Bush, T.L., "Estrogen and coronary heart disease in women", Journal of the American Medical Association, Vol 265, No 14, 10 Apr 1991, pp1861-7.
29. Urrows, S.T., Freston, M.S., and Pryor, D.L., "Profiles in osteoporosis", American Journal of Nursing, Dec 1991, ррЗЗ-39.
30. Rubin, C.D., "Southwestern Internal Medicine Conference: Age-related osteoporosis", American Journal of Medical Sciences, Vol 301, No 4, Apr 1991, pp281-98.
31. Gallagher, J.C., "Pathophysiology of osteoporosis", Seminars in Nephrology, Vol 12, No 2, Mar 1992, pp109-15.
32. Anon., The European Market for Osteoporosis Treatment Products, London, Frost and Sullivan, 1992.
33. Phillips and Rakusen, op cit, p469.
34. Rubin, op cit.
35. Prince, R.L., Smith, M., et al, "Prevention of postmenopausal osteoporosis: a comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-replacement therapy", New England Journal of Medicine, Vol 325, No 17, 24 Oct 1991, pp1189-95.
36. Pitt, F.A. and Brazier, J., "Hormone replacement therapy for osteoporosis", Lancet, Vol 335, 21 Apr 1990, p978.
37. Cheung, A.P. and Wren, B.G., "A cost-effectiveness analysis of hormone replacement therapy in the menopause", Medical Journal of Australia, Vol 156, 2 Mar 1992, pp312-16.
38. Urrows, et al, op cit; US Congress, op cit, p38.
39. Stevenson, J,C., Cust, M.P., et al, "Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spinal and proximal femur in postmenopausal women", Lancet, Vol 336, 4 Aug 1990, pp265-9.
40. Browner, W.S., Seeley, D.G., et al, "Non-trauma mortality in elderly women with low bone mineral density", Lancet, Vol 338, 10 Aug 1991, pp355-8.
41. Eagan, А.В., "The estrogen fix", Ms., Apr 1989, pp38-43.
42. Breslau, N.A., "Osteoporosis: Management", Seminars in Nephrology, Vol 12, No 2, Mar 1992, pp116-26.
43. Forbes, A.P., "Fuller Albright: his concept of postmenopausal osteoporosis and what came of it", Critical Orthopaedics and Related Research, No 269, Aug 1991, pp128-141.
44. Adami, H-0., "Long-term consequences of estrogen and estrogen-progestin replacement", Cancer Causes and Control, Vol 3, 1992, pp83-90.
45. Coney, op cit.
46. Ibid.

Источник: ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА