Сравнительное фармакоэкономическое исследование препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (авонекс, бетаферон, ребиф, копаксон)

Резюме:

НИИ фармации ММА им. И.С. Сеченова, лаборатория фармакоэкономики

Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание, характеризующееся распространением преимущественно в молодой возрастной группе (средний возраст манифестации заболевания составляет 25-30 лет). Наибольший уровень заболеваемости и распространенности РС свойственен высокоразвитым странам Западной Европы, Америки, Канады, Австралии. В России количество больных РС составляет более 150 тыс. человек (41).

Для РС характерно постепенное (с различной скоростью у разных больных) прогрессирование симптомов заболевания, что в итоге приводит к стойкой потере трудоспособности и значительному снижению качества жизни больных, что и определяет высокую социальную значимость РС.

В настоящее время, в соответствии с Федеральным Законом «О федеральном бюджете на 2008 год и на плановый период 2009 и 2010 годов» (от 24 июля 2007 г. N 198-ФЗ) рассеянный склероз выделен в группу нозологий, лекарственные средства, для лечения которых закупаются централизованно за счет средств федерального бюджета. При этом в Перечне централизованно закупаемых ЛС фигурируют глатирамера ацетат, интерферон бета-1a и интерферон бета-1b без указания лекарственных форм и торговых наименований (распоряжение Правительства РФ от 2 октября 2007 г. N 1328-р).

Для принятия взвешенного, научно-обоснованного решения по выбору конкретного ЛС из группы аналогов, могут быть использованы результаты фармакоэкономических (ФЭК) исследований.

В настоящее время в России ФЭК исследований, сравнивающих все препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), в результате проведенного информационного поиска не обнаружено. Поэтому актуальным и целесообразным представлялось проведение сравнительного ФЭК исследования современных ПИТРС.

Целью настоящего исследования было определение фармакоэкономически преимущественного препарата, изменяющего течение рассеянного склероза.

Исследование состояло из 2-х основных этапов: анализ эффективности и анализ затрат.

Сравнительный анализ эффективности ПИТРС проводили на основе данных о проведенных сравнительных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ).

В результате информационного поиска в базе данных MedLine/PubMed было обнаружено более 30 публикаций, посвященных различным исследованиям и аспектам эффективности ПИТРС авторов из разных стран, опубликованных в период с 2001 по 2007 годы включительно.

Нами проводился обзор всех имеющихся публикаций. При этом отмечался дизайн проведенных исследований, их продолжительность, количество включенных в исследование пациентов, сравниваемые ЛС, а также полученные результаты и предлагаемые авторами выводы.

Затраты на ПИТРС рассчитывали, исходя из оптовых цен крупного дистрибьютора ЛС - компании «Протек» (по состоянию на 25 сентября 2007г.) Цены этого дистрибьютора использовали исходя из того, что все ПИТРС в момент исследования были представлены только в прайс-листе данного дистрибьютора.

Сравниваемые альтернативы

Для расчета затрат использовали также рекомендуемые в инструкциях по медицинскому применению изучаемых препаратов дозы и схемы назначения:
• бетаферон – подкожно через день по 0,25 мг (8 млн ЕД).
• авонекс - 30 мкг (6 млн МЕ), внутримышечно, 1 раз в неделю.
• ребиф-22 и Ребиф-44 - 3 раза в неделю, подкожно, в дозах 22 и 44 мкг, соответственно.
• копаксон - подкожно, 20 мг 1 раз в сутки ежедневно.

Выбор и обоснование видов затрат

Годовую стоимость лечения каждым ПИТРС рассчитывали отдельно, на основании описанных данных и продолжительности года, равной 365 дням.

После определения затрат на ПИТРС проводили анализ затрат, связанных с профилактикой и лечением двух распространенных побочных эффектов (гриппоподобного синдрома и депрессии).

В заключительной части анализа проводили расчет удельного веса затрат на профилактику и лечение побочных эффектов и на собственно ПИТРС, а также сравнивали затраты в сравниваемых группах, определяли группу с наименьшими затратами и рассчитывали экономию денежных средств при её использовании.

В результате анализа найденных в результате информационного поиска публикаций в разрезе дизайна были найдены следующие типы клинических исследований:
1. Плацебо-контролируемые рандомизированные исследования (III фазы).
2. Непосредственно сравнивающие ПИТРС:
2.1. Проспективные контролируемые.
2.2. Ретроспективные (наблюдательные, популяционные, постмаркетинговые).
3. Несравнительные исследования.

Плацебо-контролируемые исследования III фазы клинических испытаний доступны для всех ПИТРС.

Все они характеризуются одинаковым дизайном и продолжительностью: это рандомизированные, плацебоконтролируемые, двойные слепые исследования длительностью 2 года.

Для каждого из ПИТРС в соответствующих клинических испытаниях (фаза III) была показана равная степень эффективности в виде: снижения частоты обострений, замедления скорости прогрессирования заболевания и снижения показателей активности заболевания на основании улучшения показателей воспалительного процесса по сравнению с плацебо (2, 10, 11,32).

Данные об исследованиях, непосредственно сравнивающие различные ПИТРС, также были доступны в результате библиометрического поиска. Эти исследования значительно различаются по дизайну, длительности, оцениваемым критериям эффективности и безопасности количеству включенных пациентов, а также по сравниваемым в них ПИТРС.

Среди рандомизированных контролируемых в результате информационного поиска выявлены только открытые исследования. В большинстве случаев в этих исследованиях не выявлено статистически значимых различий (9, 16, 18, 19, 21, 29, 33, 34).

Некоторые исследования, непосредственно сравнивающие различные ПИТРС, выявили некоторые преимущества того или иного препарата (4, 5, 3, 7, 22). Однако при более детальном рассмотрении и сопоставлении разных исследований эти различия нивелируются (35, 36).

Отсутствие достоверных различий между ПИТРС может быть вызвано, в частности, индивидуальностью течения РС у каждого больного, и подчеркивает актуальность проведения дополнительных исследований, в частности, направленных на выявление прогностически значимых факторов и прогностических групп больных.

После анализа эффективности, в соответствии с методикой исследования переходили к анализу затрат.

На первом этапе анализа затрат рассчитывали стоимость собственно ПИТРС в расчете на год терапии (таб. 1). Источник информации о затратах – оптовые цены ЛС (ЦВ Протек по состоянию на 25.09.2007).

Таблица 1
Данные расчета затрат на собственно ПИТРС (по данным на 25 сентября 2007 г.)

Как видно из представленных в таб. 1 данных, наименьшая стоимость характерна для авонекса, наибольшая – для ребифа-44, остальные занимают промежуточное положение в следующем порядке убывания стоимости: бетаферон, копаксон, ребиф-22.

На следующем этапе анализа рассматривались затраты, связанные с побочными эффектами, а именно с профилактикой гриппоподобного синдрома и лечением депрессий.

Стоимость профилактики гриппоподобного синдрома на одну инъекцию (400 мг ибупрофена трижды) составляет в среднем 1,82 руб.

Исходя из недельной кратности введения ПИТРС, рассчитывали затраты на купирование гриппоподобного синдрома в год. Они составили 94,61 руб., 331,15 руб. и 283,84 руб. для авонекса, бетаферона и ребифа соответственно.

На следующем этапе определяли затраты связанные с лечением депрессий (пароксетин 20 мг 1 раз в день), которые составили 663,23 руб., 1127,50 руб., 1193,82 руб., 1193,82 руб. на год лечения для авонекса, бетаферона, ребифа и копаксона, соответственно.

После расчета исследуемых затрат их рассматривали в сравнительном аспекте – определяли удельный вес затрат, связанных с ПЭ в общей структуре (таб. 2).

Таблица 2
Данные расчета удельного веса затрат, связанных с ПЭ в общей структуре затрат

Как видно из представленных данных, удельный вес затрат, связанных с побочными эффектами, незначителен (от 0,157% до 0,301%). Более 99% общих затрат приходится на собственно ПИТРС.

На заключительном этапе фармакоэкономического исследования рассчитанные затраты рассматривали в разрезе их минимизации, на основе принятой равной клинической эффективности, с целью определения наименее затратного ПИТРС и экономии денежных средств при его использовании вместо более дорогостоящих лекарственных средств (рис. 1).

Рисунок 1: Общие затраты, связанные с применением различных ПИТРС. «Минимизация затрат»

При использовании Авонекса вместо Ребифа-44 экономия денежных средств составляет 364,85 тыс. руб. При таком переводе больных на Авонекс и константном финансировании можно будет дополнительно пролечить на 75,5% больных РС больше. При переходе на авонекс с бетаферона – на 49% больше (экономия 236,45 тыс. руб.); а с копаксона – на 42% (экономия 203,34 тыс. руб.).

Как видно из представленных данных, Авонекс является наименее затратным ПИТРС и при отсутствии достоверных различий в эффективности между ПИТРС является доминирующей альтернативой.

Заключение

По результатам ретроспективного фармакоэкономического исследования различных ПИТРС, с использованием метода «минимизации затрат», на основании данных, полученных в большом количестве клинических исследований, определено наиболее предпочтительное лекарственное средство с точки зрения фармакоэкономического анализа.

Литература

1. Basskin L. E . Practical Pharmacoeconomics. - Cleveland: Advanstar Communication, 1998. - 174 p. ;
2. Clanet M, Radue EW, Kappos L, et al. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon ß-1a in relapsing MS. // Neurology. – 2002 – 59 – р. 1507–1517.
3. Cristiano E. Disease-modifying therapy in relapsing--remitting multiple sclerosis: efficacy is paramount. // Int J Clin Pract Suppl. 2002 Sep;(131):3-7.
4. Durelli L, Ferrero B, Ghezzi A, et al. The Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) trial: A multicenter randomized trial comparing clinical and MRI efficacy of IFN beta-1a and beta-1b in multiple sclerosis. Neurology. 2001;56(Suppl):A148. Abstract.
5. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus onceweekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: Results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet. 2002;359:1453–1460.
6. Färkkilä M, for the EVIDENCE Study Group. The EVIDENCE study: Direct comparison study of IFN beta-1a three times weekly (Rebif®) and once weekly (Avonex®) in RRMS. Mult Scler. 2001;7(Suppl 1):S94. Abstract P305.
7. Francis GS. Importance of benefit-to-risk assessment for disease-modifying drugs used to treat MS. // J Neurol. 2004 Sep;251 Suppl 5:v42-v49.
8. Frontiers in multiple sclerosis / A.Siva et.al. (Eds.). London: Martin Dunitz, 1999. Vol. 2. 282 p.
9. Haas J, Firzlaff M, Schmidt M. Comparison of new immunomodulatory treatments in the early stages of MS. Mult Scler. 2001;7(Suppl 1):S15. Abstract O28.
10. IFNß Multiple Sclerosis Study Group and University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neutralizing antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: Experience during the first three years. // Neurology. 1996 - 47 – р. 889–894.
11. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al, for the Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285–294.
12. Johanesson M., O’Brein B.D. Economics, pharmaceuticals and pharmacoeconomics // Medical Decision Making. - 1998. - N 18. - P. 1-3.;
13. Kappos L, Moeri D, Radue EW, et al, for the Gadolinium MRI Meta-analysis Group. Predictive value of gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging for relapse rate and changes in disability or impairment in multiple sclerosis: A meta-analysis. // Lancet. – 1999 – 353 – р. 964–969.
14. Kesselring J., ed. Multiple sclerosis / Cambridge University Press, 1997. 418 p.
15. Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, et al. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFNbeta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing--remitting multiple sclerosis: results after 18 months of therapy. // Mult Scler. 2001 Dec;7(6):349-53.
16. Koch-Henriksen N, Sørensen PS, Christensen T, et al. A randomized study of two interferon-beta treatments in relapsing-remitting multiple sclerosis // Neurology. 2006 Apr 11;66(7):1056-60.
17. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-ß1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by Interferon-ß1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 1999;46:197–206.
18. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS): a comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. // J Neurol. 2007 Jan;254(1):67-77.
19. Öztekin N, Öztekin MF. An open-label trial comparing the effects of IFNß-1a (Rebif), (Avonex), and IFNß-1b (Betaferon) on the relapse rate, lesion load on MRI and disease progression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results of 24 months of therapy. Mult Scler. 2001;7(Suppl 1):S96. Abstract P312.
20. Packer L., Tritschler H.J., Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant a-lipoic acid // Free Radical Biol Med., 1997. 22 (1/2). С. 359–378.
21. Pakdaman H. Response to beta-interferon in Iranian multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2001;7(Suppl 1):S54. Abstract P146.
22. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon ß-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE trial. Neurology. 2002;59:1496–1506.
23. Paty D.W., Ebers G.C., eds. Multiple sclerosis. Philadelphia: F.A.Dav. Comp, 1997. 572 p.
24. Paty DW, Li DK, for the University of British Columbia MS/MRI Study Group and the IFNß Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993;43:662–667.
25. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon ß-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon ß-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. // Lancet. 1998;352:1498–1504.
26. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-ß-1a in relapsing MS. // Neurology. – 2001 – 56 – р. 1628–1636.
27. Rice GP, Paszner B, Oger J, et al. The evolution of neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients treated with interferon beta-1b. // Neurology – 1999 – 52 - 1277–1279.
28. Rudick RA, Fisher E, Lee JC, et al, for the Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Use of the brain parenchymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology. 1999;53:1698–1704.
29. Seijo-Martinez M, Amigo MC, Arias M, et al. Experience of interferon beta (INF-ß) treatment in relapsing-remitting (RR) and secondary progressive (SP) multiple sclerosis (MS) in Galicia (Spain). // Mult Scler. – 2001 - 7(Suppl 1) - S54.
30. Simon JH, Lull J, Jacobs LD, et al. A longitudinal study of T1 hypointense lesions in relapsing MS: MSCRG trial of interferon ß-1a. Neurology. 2000;55:185–192.
31. Sorensen P.S., Wanscher B., Jensen C.V., et. al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis // Neurology. 1998. № 5 0. Т. 5. P. 1273–1281.
32. The IFNß Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. // Neurology – 1993 - 43 - 655–661.
33. Trojano M, Paolicelli D, Liguori M, et al. Predictors of efficacy of interferon beta treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): Results from a post-marketing surveillance study. // Mult Scler - 2001 - 7(Suppl 1) - S55
34. Trojano M., F. Pellegrini, A. Fuiani, et al. New Natural History of Interferon-б – Treated Relapsing Multiple Sclerosis // Ann Neurol – 2007 – 61 - 300–306
35. Vartanian T., An Examination of the Results of the EVIDENCE, INCOMIN, and Phase III Studies of Interferon Beta Products in the Treatment of Multiple Sclerosis // CLINICAL THERAPEUTICS – 2003 - Vol. 25 - № 1
36. Weinshenker BG, Rice GP, Noseworthy JH, et al. The natural history of multiple sclerosis: A geographically based study. 3. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome. Brain. 1991;114:1045–1056.
37. Гусев, Е. И. Сравнительный анализ бета-интерферонов, используемых для лечения рассеянного склероза / Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, Н. В. Хачанова // Нейроиммунология : Исследования. Клиника. Диагностика. Лечение: Ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал / Институт мозга человека РАН (СПб.). - 2003. - Том 1,N 1 . - С. 45-50.
38. Завалишин, И. А. Рассеянный склероз: патогенез и лечение / И. А. Завалишин, А. В. Переседова // Качество жизни. Медицина. - 2004. - N 4 . - С. 46-50.
39. Некоторые вопросы терапии препаратами бета-интерферона / Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, А. Н. Бойко, Н. В. Хачанова // Рассеянный склероз : Научно-практический рецензируемый журнал. - 2003. - N 2 Спец. выпуск . - С. 98-102.
40. Опыт применения интерферонов бета у больных рассеянным склерозом / Я. В. Власов, Н. И. Кузнецова, И. Е. Повереннова, Е. В. Хивинцева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова : Научно-практический рецензируемый журнал. - 2005. - Том 105,N 7 . - С. 54-55.
41. Шмидт, Т. Е. Критерии назначения и эффективности иммуномоделирующей терапии рассеянного склероза / Т. Е. Шмидт, Т. Д. Жученко // Российский медицинский журнал : Двухмесячный научно-практический журнал. - 2004. - N 4 . - С. 49-50.

Автор: А.Г. Толкушин

Источник: журнал "Фармакоэкономика"