Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения препаратов из группы простаноидов для терапии облитерирующих заболеваний периферических артерий нижних конечностей

 

 

Облитерирующие заболевания периферических артерий (ОЗПА) нижних конечностей широко распространены во всём мире, особенно среди мужчин. Они характеризуются неуклонным прогрессированием, ранней инвалидизацией, а также высоким риском летального исхода [1]. Частота развития ОЗПА значительно повышается в случае наличия факторов риска: пожилого возраста, курения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, нарушений липидного обмена [2]. При существующей тенденции к старению населения и повышению распространённости других перечисленных факторов риска всё более актуальным становится совершенствование методов лечения пациентов с ОЗПА.

 

Хотя методом выбора для лечения пациентов с ОЗПА является хирургическая реваскуляризация, она применима лишь у порядка 60% пациентов и к тому же не является стопроцентной гарантией излечения: лишь в 40-90% случаев пациенту не требуется дополнительного лечения в течение последующего года жизни [3]. Именно поэтому высока потребность в эффективной и обоснованной консервативной терапии ОЗПА.

Для эффективной консервативной терапии ОЗПА III-IV степени по Покровскому-Фонтену используются препараты из группы простаноидов. Их эффективность в уменьшении боли, ускорении заживления трофических язв и снижении риска ампутации подтверждены клиническими исследованиями и систематическим кокрановским обзором [4], препараты внесены в международные и национальные российские рекомендации по лечению ОЗПА [2, 5].

 

Фармакоэкономическая оценка препаратов из группы простаноидов, применяемых для лечения ОЗПА и, в частности, критической ишемии нижних конечностей (КИНК), в РФ проводилась лишь дважды: один раз для алпростадила [6] и один раз для илопроста [7]. В этих исследованиях использование простаноидов сравнивалось с типичной практикой лечения пациентов с КИНК. Исследования показывают, что терапия простаноидами выгодна с точки зрения эффективности затрат. Однако прямого сравнения между алпростадилом и илопростом в фармакоэкономических исследованиях не проводилось. Таким образом, до сих пор не решённым остаётся вопрос о выборе между простаноидами с точки зрения фармакоэкономики.

 

Целью нашего исследования стало проведение фармакоэкономического исследования препаратов из группы простаноидов - алпростадила (Вазапростан®) и илопроста (Иломедин®) - для лечения КИНК в условиях российского здравоохранения.

 

 

Анализ эффективности. Для достижения поставленной цели был проведен поиск прямых сравнительных исследований эффективности применения алпростадила и илопроста для лечения КИНК.

 

По результатам исследования [3] проведен фармакоэкономический анализ илопроста и алпростадила с использованием метода «минимизации затрат».

 

Анализ затрат. При расчете затрат учитывались прямые медицинские затраты и непрямые затраты (потери ВВП в случае инвалидизации в трудоспособном возрасте). Прямые медицинские затраты включали расходы на лекарственное лечение КИНК (применение алпростадила и илопроста), проведение ампутации и лечение трофических язв вследствие неэффективности консервативного лечения. Непрямые затраты включали издержки, обусловленные потерей трудоспособности больных вследствие инвалидизации, либо смерти пациентов в трудоспособном возрасте.

 

Расчет затрат на лекарственные препараты проводился на основании цен тендерных закупок по данным ЦМИ «Фармэксперт» за III квартал 2012 года. Стоимость курсовой дозы рассчитывалась на основании стоимости упаковки, количества ампул в упаковке, а также количества используемых за курс лечения ампул. Режим дозирования и длительность лечения соответствовали таковым в исследовании [3]. Поскольку соответствующая дозировка илопроста может быть достигнута с использованием ампул двух разных объёмов, было произведено усреднение стоимости суточной дозы в зависимости от стоимости ампул и их реальной доли в продажах. Методика расчета затрат на ампутации, лечение трофических язв и непрямых расходов вследствие потери трудоспособности была аналогична исследованию [7].

 

При анализе затрат на ампутацию использовались тарифы системы обязательного медицинского страхования (ОМС) г. Москвы на 2012 год:

 

Общие учитываемые затраты системы ОМС на проведение ампутации составили 45 642,89 руб. Согласно имеющимся рекомендациям [9], для определения общих расходов системы здравоохранения на проведение ампутации (включая ОМС и другие источники финансирования) был использован поправочный коэффициент, отражающий долю средств ОМС в общих затратах здравоохранения, равный в 2012 г. в Москве 1,75. Таким образом, затраты на ампутацию составили 79.875,06 (45.642,89 х 1,75) руб.

 

Одними из составляющих прямых медицинских издержек являются расходы на лечение трофических язв. При КИНК трофические язвы развиваются из-за различных причин, единых стандартов и алгоритмов их лечения не существует [10]. Затраты на лечение трофических язв рассчитывались на основании тарифа ОМС г. Москвы за 2012 год на законченный случай стационарного лечения артериосклеротической болезни и других поражений сосудов, исходя из экспертного мнения, что пациент с язвой, развившейся на фоне КИНК, должен быть госпитализирован. Согласно описанной ранее методике, к величине тарифа ОМС (33.956,46 руб.) был применён поправочный коэффициент 1,75, и общие расходы на терапию трофических язв составили 59.423,81 руб. В случае неполного излечения трофических язв пациенту требовалось более длительное по сравнению со стандартом лечение. Для таких случаев было сделано допущение, что расходы на лечение язв вырастали на 30%.

 

Далее был проведен расчет непрямых расходов, обусловленных потерей трудоспособности больными КИНК. В настоящей работе рассчитывались потери валового внутреннего продукта (ВВП) для больных КИНК, находящихся в трудоспособном возрасте, ставших инвалидами или умерших вследствие тяжёлой формы развития КИНК.

 

Для расчёта потерь ВВП были использованы данные о доле больных трудоспособного возраста среди пациентов с КИНК из ретроспективного исследования, в котором изучалась типичная практика ведения больных с КИНК III-IV степени по Покровскому-Фонтену. Всего в исследовании участвовало 148 человек (105 мужчин, 43 женщины), из них 34 (32,4%) мужчины и 4 женщины (9,3%) были младше пенсионного возраста. Известно, что мужчины чаще страдают КИНК, к тому же проблема развития ОЗПА III-IV степени по Покровскому-Фонтену в трудоспособном возрасте у мужчин стоит очень остро. Средний возраст трудоспособных мужчин с КИНК согласно данным исследования составил 48,6 ± 6,7 лет. Соответственно, в нашем исследовании расчет потерь ВВП основывался на предположении, что у потерявших трудоспособность или умерших больных потери ВВП имеют место в период с 48,6 до 60 лет (пенсионный возраст для мужчин в России), расчёт вёлся на 12 полных лет.

 

Показатель ВВП на душу населения в России в 2012 году был рассчитан на основе данных о ВВП за 2011 год и прогноза Минфина России о приросте ВВП в 2012 году (+3,7%) и составил 395.949 руб. Недополученный ВВП при расчётах косвенных издержек дисконтировался на 5 % в год (то есть указанное значение ВВП сокращалось на 5% ежегодно ввиду того, что имеет место обесценивание расходов и доходов, которые предстоят не в настоящее время, а в отдаленном периоде).

 

Величина ВВП в течение 12 лет составляет 4.751.388 руб. или 3.684.865 руб. с учётом дисконтирования (обесценивания на 5% в год). Поскольку вероятность возникновения КИНК в трудоспособном возрасте составляет 32,4%, то в среднем потери ВВП равны 1.193.896 руб. на каждого пациента с КИНК. Потери ВВП при лечении простаноидами рассчитывались как доля этой суммы в зависимости от частоты ампутаций выше коленного сустава и смертельных исходов, зафиксированных при использовании соответствующего препарата.

 

На заключительном этапе исследования был проведён анализ чувствительности, позволяющий оценить воспроизводимость результатов расчетов при изменении исходных параметров. Использовался метод Монте-Карло, сущность которого состоит в многократном повторении случайного процесса изменения параметров эффективности (частоты ампутаций, летальных исходов и вероятность излечения язв) согласно статистическим законам бета-распределения. За основу для статистического распределения перечисленных параметров были взяты данные исследования [3] о количестве пациентов и частоте наступления событий. Было проведено 1000 повторений и определено, с какой частотой использование илопроста или алпростадила приводят к экономии.

 

 

В ходе поиска обнаружено единственное прямое сравнительное исследование илопроста и алпростадила: рандомизированное открытое контролируемое исследование, включавшее 267 пациентов (группа алпростадила - 129 человек, группа илопроста - 138 человек) с ОЗПА IV степени по Покровскому-Фонтену [3]. Пациенты обеих групп проходили курс лечения длительностью 21-28 дней. Алпростадил и илопрост применялись в дозировках, соответствующих инструкциям: алпростадил дважды в день по 40 мкг (2 х 2 ампулы), а илопрост с титрованием дозы - средняя дозировка составила 1,5 нг/кг/мин, что составляет 40 мкг/сут (1 ампула 2,5 мл, либо 2 ампулы по 1 мл). В конце курса лечения оценивалось состояние трофических язв, уменьшение боли в покое и общее изменение состояния. В последующие 6 месяцев (этап наблюдения) у пациентов в соответствующих группах проводилась оценка наиболее тяжёлых последствий ОЗПА - частоты ампутаций выше коленного сустава и смертельных исходов.

 

Согласно имеющимся результатам РКИ [3], эффективность алпростадила и илопроста имеет тенденцию к различию (табл. 1), однако ни по одному из ключевых параметров эффективности эти различия не достигли статистической значимости (при этом, как отмечают авторы исследования, различия в частоте смертельных исходов приблизились к границе статистической значимости: р=0,1, а достижение отдельных исходов лечения язв - таких как снижение числа язв на одного пациента и площади наибольшей язвы - было статистически значимо лучше при применении илопроста).

 

В базовом анализе мы рассчитали затраты на ведение больного с КИНК с учетом вероятности достижения клинически значимых исходов, выявленной в РКИ [3].

 

Таблица 1. Частота клинически значимых исходов у пациентов, получавших илопрост и алпростадил, по данным РКИ [3], %

 

Исход	Илопрост	Алпростадил	Разница
Ампутация выше коленного сустава	32,1	27,2	4,9
Летальный исход	7,5	14,6	-7,1
Полное излечение трофических язв	17,9	10,4	7,5

 

Таблица 2. Затраты на простаноиды (в расчёте на одного пациента)

 

Препарат	Затраты, руб.
	дневная доза	период лечения 28 дней
Иломедин	3.409,54*	95.467,12
Вазапростан	3.555,65	99.558,14

 

Таблица 3. Затраты на ведение больного с КИНК с учетом вероятности ампутаций, полного заживления язв и потерь ВВП в связи с ампутацией и преждевременной смертью

 

Направление расходов	Затраты, руб.
	Илопрост	Алпростадил
Лекарственнное лечение простаноидами	95.467,12	99.558,14
Ампутация выше коленного сустава	25.620,30	21.713,61
Лечение язв	74.051,21	75.388,42
Всего прямых затрат	195.138,63	196.660,17
Потери ВВП (из-за смертей и ампутаций в трудоспособном возрасте)	473.053,29	498.422,77
Итого	668.191,92	695.082,93

 

Согласно данным ЦМИ «Фармэксперт» за III квартал 2012 года, средняя цена илопроста (Иломедин®) составила 7.787,27 руб. (ампулы 20 мкг 1 мл №5) и 18.159 руб. (ампулы 50 мкг 2,5 мл №5). Средняя цена алпростадила составила 8.889,12 руб. (ампулы 20 мкг №10). Рассчитанная стоимость лечения простаноидами в течение 28 дней представлена в табл. 2.

 

Результаты расчета затрат при терапии илопростом и алпростадилом представлены в табл. 3 и на рисунке.

 

По данным литературных источников, большинство пациентов с КИНК являются людьми пожилого возраста (средний возраст в выборках превышает 60 лет). Однако всё чаще КИНК возникает у пациентов в трудоспособном возрасте [1]: порядка одной трети пациентов находятся в возрастной группе от 35 до 60 лет. Поэтому при расчёте потенциальных издержек нельзя не учитывать тот факт, что инвалидизация и смерть пациентов этой возрастной группы, согласно теории человеческого капитала, приводит к недопроизводству ВВП.

 

При учёте только прямых издержек можно говорить о том, что применение илопроста не приводит к дополнительным издержкам по сравнению с применением алпростадила. Если учитывать непрямые издержки (см. табл. 3 и рисунок), то благодаря применению илопроста для консервативного лечения КИНК при сохранении тенденции меньшей частоты смертельных исходов можно сэкономить до 27 тыс. руб. на 1 пациента по сравнению с алпростадилом.

 

Очевидно, что при уравнивании частоты достижения клинически значимых исходов для обоих исследуемых вариантов лечения разница в стоимости ведения больных будет определяться ценой препаратов, которая ниже для илопроста. Влияние вариабельности частоты ампутаций, летальных исходов и полного излечения язв на результаты расчета затрат было проверено нами в анализе чувствительности методом Монте-Карло. В результате 1000 проведённых расчётов с изменяемыми параметрами вероятностей было определено, что использование илопроста приводит к экономии в 63% случаев по сравнению с алпростадилом, и лишь в 37% случаев использование алпростадила экономичнее.

 

Рис. 1. Структура расходов на ведение 1 пациента с КИНК, получающего алпростадил либо илопрост

 

В ряде клинических исследований было показано, что эффективность илопроста при инфузионном введении в широком диапазоне дозировок не различается [8]. С использованием метода Монте-Карло были проведены расчёты исходя из дозировки илопроста 20 мкг/сут (цена суточной дозы в таком случае составит 1.557,45 руб.). По результатам 1000 расчётов илопрост в дозе 20 мкг/сут приводит к экономии в 79% случаев по сравнению со стандартным алгоритмом использования алпростадила.

 

 

Применение илопроста вместо алпростадила для лечения КИНК не приводит к дополнительным расходам при учёте только прямых затрат, а при учёте непрямых затрат может приводить к экономии до 27 тыс. руб. на одного пациента, что позволяет считать илопрост доминирующей альтернативой по сравнению с алпростадилом.

 

 

1. Савельев В. С., Кошкин В. М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Изд-во «Медицина». 1997.

2. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Часть 1. Периферические артерии. М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2010; 176 с.

3. Altstaedt H-O et al. Treatment of Patients with Peripheral Arterial Occlusive Disease Fontaine Stage IV with Intravenous Iloprost and PGE1: A Randomised Open Controlled Study. Prost Leuc Fatty Acids 1993; 49 (2); 573-578.

4. Ruffolo A. J., Romano M., Ciapponi A. Prostanoids for critical limb ischaemia (Review).  The Cochrane Library 2010; Issue 3.

5. Norgren L., Hiatt W. R., Dormandy J. A., Nehler M. R., Harris K. A., Fowkes F. G., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 33 (Suppl 1): S1-75.

6. Воробьев П. А., Деркач Е. В., Герасимов В. Б., Авксентьева М. В. Экономическая оценка эффективности применения вазапростана при критической ишемии нижних конечностей. Тер архив. 2001; 73 (8): 59-63.

7. Авксентьева М. В., Крысанов И. С., Чупин А. В. Фармакоэкономические аспекты терапии облитерирующих заболеваний периферических артерий нижних конечностей. Ангиол сосудхирургия. 2012; 18 (4): 16-21.

8. DAWID study group. Low-dose iloprost infusions compared to the standard dose in patients with peripheral arterial occlusive disease Fontaine stage IV. VASA. 1998; 27: 15-19.

9. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). Под ред. П. А. Воробьева. М: Издательство «Ньюдиамед». 2004; 404 с.

10. Чупин А. В. Артериальные трофические язвы нижних конечностей. Хирургия. 2002; 2 (6): 35-41.