Проблемы фармакоэкономических исследований при остеопорозе (Обзор литературы)

Наличие двух важнейших факторов, таких как ограниченность ресурсов здравоохранения и общества в целом, а также чрезмерно большое их расходование па медицинское и немедицинское обслуживание последствий остеопороза, обусловливает необходимость проведения своевременных профилактических и терапевтических вмешательств, обеспечивающих максимальные выгоды при минимальном расходовании средств. 

В оценке медикаментозных вмешательств при остеопорозе используются два вида фармакоэкономических исследований: анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis, CEA) и анализ полезности затрат (cost-utility-analysis, CUA). Для первого в качестве меры эффективности используются "натуральные" единицы, например, сохраненная жизнь, выявленный случай и др., для второго -специфическая мера, годы жизни с поправкой па качество (quality-adjusted life years, QALYs), объединяющие количественную и качественную стороны жизни |28]. Специальное подразделение ВОЗ по остеопорозу рекомендует для анализа эффективности затрат в качестве результата использовать полученные (сохраненные) QALYs, применяя специфические, достоверные инструменты оценки качества жизни [11]. Дополнительно возможно выражение результатов экономического анализа в виде затрат на предотвращенный перелом (cost per fracture prevented) и в виде количества субъектов, которых необходимо "пролечить", чтобы предотвратить один перелом, - NNT (number need to treat).Использование такой меры, как годы жизни с поправкой на качество, т.е. QALYs, поддерживается национальным фондом остеопороза США [8]. Для расчета QALYs необходимы утилитные величины (utility values), которые иногда называются QALY весами (QALY weights), индексами (состояния) здоровья (health indexes, health status indexes), утилитными индексами (utility indexes), эти величины принимают значение от 0 (состояние здоровья, равное смерти) до 1 (состояние совершенною здоровья). Утилиты, или предпочтения (preferences), составляющие основу концепции QALY, отражают относительную ценность, приписываемую индивидуумом различным альтернативным состояниям [6]. Величины утилит могут быть получены либо с использованием утилитных инструментов (непрямое измерение), либо с помощью специальных методик (прямое измерение), таких как стандартная игра (standard gamble), временной компромисс (time trade-off) и др. [6]. Важно отметить, что для расчета QALY могут быть использованы только величины предпочтений, а не любые другие величины, даже отражающие качество жизни и выраженные единым показателем в интервале от 0 до 1. 

Существуют серьезные трудности проведения фармакоэкономических исследований по остеопорозу. Прежде всего, неопределенность клинических результатов и отсутствие подходящих для экономического анализа мер эффективности на основе данных рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Несмотря на то, что РКИ являют собой подходящую доказательную базу эффективности, большинство из подобных испытаний по профилактике или терапии остеопороза используют в качестве клинического результата изменения плотности и костной ткани, что не является достаточным для фармакоэкономического анализа. Лишь в небольшой доле клинических испытаний присутствует такая мера эффективности, как снижение частоты переломов [19]. Неопределенность эффективности выражается в значительных несоответствиях результатов разных РКИ по одному и тому же препарату. Несмотря на то, что теоретически существует возможность обобщения данных путем метаанализа и установления суммарной величины эффекта, уместность применения подобной техники для комбинации результатов РКИ но остеопорозу отвергается [8]. Поэтому многие исследования но анализу эффективности затрат [1, 27, 9] используют данные, как правило, какого-либо одного РКИ по каждому из препаратов, что не позволяет признать достаточно достоверным результаты таких анализов. 

Поскольку здоровье - это физическое, психическое и социальное благополучие (из определения здоровья ВОЗ), в последнее время в качестве критерия эффективности медицинских вмешательств принимаются изменения качества жизни, связанною со здоровьем (Health-Related Quality of Life, HRQL), под воздействием этих вмешательств. Оценка HRQL проводится с использованием опросников качества жизни, традиционно разделяемых на три категории: генерические (generic, general), или общие, специфические (disease-specific, condition-specific) и утилитные (utility). Генерические опросники хороши тем, что потенциально применимы к любому патологическому состоянию или заболеванию, но, в отличие от специфических опросников, не позволяют оценивать определенные, присущие только данной патологии аспекты здоровья. Тем не менее, имеется ряд работ по оценке качества жизни больных остеопорозом именно генерическими опросниками, такими как SF-36 (Short Form-36 Health Survey). EQ-5D (European Quality of Life instrument) [7, 12]. Отметим, что эти два инструмента, хотя и не являются утилитными, позволяют получать утилитные величины на основе специально разработанных методик. 

Последние годы ознаменовались разработкой специфических инструментов для опенки качества жизни, связанного со здоровьем у лип с остеопорозом. Первый опросник был разработан Guyatt и соавт. [3] в 1993 году. Инструмент OQLQ (Osteoporosis Quality of Life Questionnaire) был спроектирован для оценки качества жизни женщин с переломами позвоночника на фоне остеопороза |21]. Спустя несколько лет, в 1996 голу, Европейский фонд остеопороза сообщил о намерении разработки опросника качества жизни пациентов с переломами позвоночника [15]. Рабочая группа создала инструмент - QUALEFFO (Quality of Life questionnaire of the European Foundation for Osteoporosis), состоящий из 48 вопросов и 6 визуальных аналоговых шкал [16, 17]. В 1997 году появился опросник качества жизни для женщин - OPTQoL (Ostcoporosis-Targeted Quality of Life Questionnaire) [2, 18]. В том же году был разработан другой опросник - OPAQ (Osteoporosis Assessment Questionnaire), построенный на основе опросника качества жизни больных артритом - AIMS2 (Arthritis Impact Measurement Scales health status questionnaire 2). Инструмент создавался для оценки качества жизни больных остеопорозом, как с переломами, так и без них [23]. 

Несмотря на то что существует такое большое количество опросников, непосредственно данных о качестве жизни пациентов с остеопорозом, как с переломами, так и без них, а также о качестве жизни в условиях медикаментозных вмешательств крайне мало. Большинство опубликованных исследований посвящено оценке технических сторон опросников, установлению их основных рабочих характеристик [2, 17, 18, 21, 23]. К тому же результаты оценки качества жизни подобными инструментами невозможно непосредственно включить в экономический анализ по причинам, указанным выше. Поэтому специфические опросники, равно как и многие генерические, призваны играть вспомогательную роль в фармакоэкономическом анализе терапии и профилактики остеопороза. Одним из приемлемых вариантов использования подобных данных является выражение результатов экономического анализа в виде затрат на один полученный год жизни (cost per life year gained) с дополнением таких результатов данными но качеству жизни [6]. Нерешенным остается вопрос о том, предпочтения какой группы лиц следует включать в CUA [6, 10]. Так, Gabriel и соавт. [10] отмечают, что утилитные веса, полученные для лиц с установленным остеопорозом и переломами, существенно отличаются от индексов здоровья лиц, не имеющих переломов, но для которых предварительно было описано состояние здоровья в случае переломов шейки бедра и позвоночника. Последняя группа показала значения на 50% ниже. Далее, применив марковскую модель, авторы показали, что в случае, когда в анализ включались индексы состояния здоровья группы лиц без переломов, коэффициент полезности затрат для гипотетического лечения составил $25000 на полученный QALY, а в случае использования утилитных индексов лиц, имеющих переломы, этот показатель был равен S94000 на QALY. Авюры заключают, что для оценки терапевтического вмешательства более уместно использовать предпочтения лиц с переломами, а для оценки профилактического вмешательства - предпочтения субъектов без переломов. Другая проблема состоит в том, какие инструменты и методы необходимо применять для оценки статуса здоровья, поскольку они могут давать разные показатели, что приведет к противоречивости результатов экономического анализа. Так, используя EQ-5D, Dolan и соавт. [7] сообщили, что потеря QALY вследствие переломов Коллиса, используемая в рекомендациях национального фонда остеопороза США для клинических решений, переоценена и составляет не 4%. а 2% в год, что не может не повлияй, на результаты экономического анализа. Разные величины предпочтений с использованием разных методик получили Gabriel и соавт. [10]. 

Затраты, используемые в фармакоэкономическом анализе, традиционно разделяют на прямые (медицинские и немедининские) и косвенные, или непрямые [28]. Дополнительно выделяют так называемые неизмеримые затраты, связанные со страданиями пациента или его окружения, которые невозможно выразить в денежных эквивалентах, но которые могут быть включены в анализ косвенно, в виде изменения качества жизни, величину которого и отражает QALY [25J. Решение вопроса о том, какие типы затрат следует включать в анализ, зависит от перспективы рассмотрения проблемы. Так, для фармакоэкономического анализа по остеопорозу используется социальная перспектива, требующая включения всех видов затрат, однако косвенные затраты большинством авторов игнорируются. 

Поскольку гормонозаместительная терапия (ГЗТ) признана "золотым" стандартом профилактики постменопаузальной потери плотности костной ткани, многие фармакоэкономические исследования посвящены именно этой группе препаратов [20, 29, 30]. Вследствие того что ГЗТ не является специфическим для остеопороза вмешательством, в настоящем обзоре эта группа препаратов не рассматривается. Как было сказано выше, многие исследования по анализу эффективности затрат используют в качестве меры эффекта результаты РКИ, некоторые же пользуются чисто теоретическими допущениями относительно эффективности препаратов. Так, в одной из ранних работ Jonsson и соавт. [13] по анализу эффективности затрат профилактических вмешательств при остеопорозе (CUA в данном случае рассматривался как вариант CLA) авторы использовали различные гипотетические величины эффективности препаратов при различной продолжительности и стоимости вмешательств. Было показано, что для достижения той же эффективности затрат (ЭЗ) более продолжительное вмешательство (10 против 5 лет) должно быть либо более эффективным (большее снижение риска переломов), либо менее дорогостоящим. Кроме того, чем выше исходный риск переломов, тем больше эффективность затрат (коэффициент эффективности затрат меньше) при данной стоимости и эффективности вмешательства. Авторы показали, что снижение качества жизни вследствие побочных эффектов препаратов может значительно снизить ЭЗ, Так, при потере QALY в 0,005 из-за негативных эффектов медикаментозного вмешательства наблюдалось уменьшение ЭЗ вдвое, а при величине потери QALY в 0,01 коэффициент эффективности затрат принимал отрицательное значение. В другой работе Jonsson и соавт. [14] исследовали влияние прекращения вмешательства на ЭЗ. Допускалось, что лечебный эффект выражается в 50%-ном снижении риска переломов шейки бедра, а продолжительность лечении составила 5 лет. Кроме того, эффективность затрат отдельно рассчитывалась для групп лиц с популяционным (средним) и удвоенным риском переломов шейки бедра. Было показано снижение затрат на один полученный QALY с увеличением возраста. Так, для женщин в возрасте 50 лет стоимость QALY составила $754 000, а для 80-летнего возраста $17 000, при допущении, что процесс обратного развития достигнутого эффекта длился 5 лет. В случае увеличения исходного риска переломов вдвое затраты на один QALY для лиц 50- и 80-летнего возраста составили $370 000 и $26 000 соответственно. Использование в качестве предельного значения величины, равной $30 000 на QALY, как рекомендовано национальным фондом остеопороза США [8], показало низкую эффективность затрат в возрасте до 70 или до 80 лет. Однако, как отмечают авторы, ЭЗ может быть повышена путем проведения вмешательств у специфических групп лиц с высоким риском. Продолжительность обратного развития эффекта, достигнутого вмешательством, также оказала существенное влияние на результаты анализа эффективности затрат. Например, для женщин в возрасте 50 лет со средним риском переломов затраты на один QALY составили $21 000, когда принималась неизменность эффекта на неопределенный период после прекращения лечения. Однако затраты выросли более чем в 50 раз ($1 200 000), когда предполагалось моментальное угасание эффекта. Тем не менее, отсутствие достаточного количества достоверных данных о "поведении" плотности костной ткани после прекращения лечения препаратами не позволяет однозначно провести экономический анализ при включении в него эффекта прекращении терапии. Авторы также изучили влияние предстоящих или будущих затрат (future costs), которые возникают из-за увеличения продолжительности жизни по причине проводимой терапии. Включение подобных затрат привело к снижению ЭЗ, причем эффект был незначительным в возрасте 50 лет, но становился выше с увеличением возраста и риска. Однако такие изменения затрат на полученный QALY не смогли повлиять на общие заключения относительно ЭЗ. 

Как было указано выше, одним из критериев эффективности в экономическом анализе по остеопорозу может быть NNT. Эта мера эффективности введена в 1988 году и в настоящее время находш все более широкое применение в оценке вмешательств [5, 26]. Использование NNT приводится в работе Phillips и соавт. [22], которая в большей мере носит теоретический, нежели практический характер. Так, было показано, что при стоимости перелома шейки бедра в 10 000 фунтов стерлингов освобождение ресурсов (т.е. получение дополнительных экономических выгод) наблюдалось при NNT=20 и стоимости вмешательства менее 167 фунтов стерлингов. При NNT=40 "безубыточность" лечения была бы в случае его стоимости менее 83. 

Ankjaer-Jensen и Johnell [1] применили результаты РКИ для анализа эффективности затрат различных профилактических вмешательств. Авторы принимали как оптимистические, так и пессимистические допущения относительно эффективности соответствующих программ в отношении предотвращения переломов шейки бедра, позвоночника, предплечья. Однако ЭЗ выражалась в затратах на один предотвращенный перелом шейки бедра. Анализ проводился для когорты 50-летних женщин, численностью 1000 человек, возраст начала проведения соответствующих вмешательств составил 70 лет. По результатам анализа эффективность затрат (на предотвращенный перелом шейки бедра) при пессимистическом и оптимистическом допущении в случае применения кальцитонина составила 142 000 и 866 950 датских крон (DKK; 1US$ =5,5 DKK), для этидроната DKK - 10 864 и 24 414, для препаратов кальция DKK - 7 609 и 228 300. Таким образом, ЭЗ сильно зависит от допущений относительно эффективности препаратов. Наиболее затратно-эффективным оказалось применение этидроната, а наименее - кальцитонина. Анализ чувствительности показал, что "стоимость" переломов позвоночника оказывает слабое влияние на ЭЗ, при увеличении "стоимости" перелома позвоночника на 100% ЭЗ препаратов кальция изменилась от DKK 228 000 до DKK 227 000 на предотвращенный перелом (пессимистическое допущение). Наибольшее воздействие проявили затраты, связанные с переломами шейки бедра, например, при снижения "стоимости" перелома шейки бедра на 50% ЭЗ препаратов кальция снизилась от DKK 228 000 до DKK 283 000 на предотвращенный перелом. Также было показано существенное влияние рыночной стоимости препаратов на ЭЗ. При снижении их цены на 50% наблюдалось существенное увеличение затрат, так, для этидроната и кальция они составили DKK 49 422 и DKK - 36 357 соответственно (пессимистическое допущение). На основе предположения о схожести снижения риска переломов во всех возрастных группах было показано, что в случае изменения начала проведения вмешательства с 70- до 80-летнего возраста эффективность за грат при применении кальцитонина, этидроната и препаратов кальция увеличилась соответственно от DKK 808 000, 25 000 и 194 000 до DKK 555 000, - 34 000 и 85 000 на один предотвращенный перелом шейки бедра. При сравнении использования препаратов в популяционной программе (т.е. назначение препаратов всем липам) и скрининговой программе (т.е. проведение вмешательства у лиц с установленным высоким риском) показано явное увеличение ЭЗ для всех препаратов в случае предварительною скрининга, что хорошо согласуется с результатами Jonsson и соавт. [13]. Дополнительные затраты (incremenlal costs) на один предотвращенный перелом при переключении со скрининговой на популяционную программу составили для кальцитонина, этидроната н препаратов кальция соответственно DKK 1 316 200, 77 567, 522 300. Эффективность затрат оставалась высокой даже в случае, когда после скринипга препараты получали только 50% лиц, ЭЗ скрининговой программы оказалась весьма чувствительной к стоимости скрининга. Анализ показал, что увеличение стоимости скрининга с DKK 1000 до DKK 2000 на одного индивидуума проявилось снижением ЭЗ для этидроната от DKK - 15 450 на предотвращенный перелом до DKK +8518 (пессимистическое допущение). 

Экономический анализ лечения остеопороза при включении в пего данных РКИ выполнен Visentin и соавт. [27]. Авторы производили расчет эффективности затрат по предотвращению переломов шейки бедра для одногодичною периода у женщин старше 50 лет. Препараты, влияющие на костный метаболизм и включенные в анализ, были следующими: кальцитонин, клодронат, этидронат, алендронат, кальцифедиол, альфакальцидол, кальцитриол, монофлюорофосфат, иприфлавон. Результаты показали наименьшую эффективность затрат для препаратов кальцитонина, при этом коэффициент эффективности затрат на предотвращенный перелом колебался от $1 577 712 до $2 987 357, в зависимости от вида препарата. Наименьшие коэффициенты эффективности затрат наблюдались для этидроната, кальцифедиола, альфакальцидола, кальцитриола и составили соответственно $141 082, 184 772, 169 352, 183487 на предотвращенный перелом шейки бедра. Селективный (скрининговый) подход показал увеличение эффективности затрат на 32 - 65% в зависимости от препарата. 

Как видно из упомянутых выше работ, в качестве меры эффективности чаще применяется предотвращенный перелом шейки бедра. Однако возможно использовать в СЕА и другие типы переломов. Так, Francis и соавт. [9] сравнивали эффективность затрат различных препаратов по профилактике переломов позвоночника. Затраты на предотвращенный перелом для этидроната составили 1880 фунтов стерлингов, а для кальцитонина 9075 - 25013 фунтов стерлингов, в зависимости от типа препарата (способа введения). 

Несмотря на то что экономический анализ проведен для ряда препаратов, проводить сравнения между данными исследований разных авторов, лаже в пределах одной страны, не имеет смысла. Во-первых, исследования характеризуются методической гетерогенностью, которая относится к типам затрат, включаемым в анализ, к способам расчета эффективности затрат и к допущениям относительно величин эффективности препаратов. Во-вторых, затраты, ассоциированные с проведением вмешательств, могут существенно отличаться в зависимости от организации и количества предоставляемых услуг. В-третьих, на результаты анализа влияет абсолютный риск переломов, который также может значительно варьировать как между регионами одной страны, так и между странами. Оспаривать целесообразность проведения фармакоэкономических исследований препаратов при остеопорозе не представляется правомочным. Однако несовершенство экономического анализа лекарственных средств при этом заболевании и отсутствие достоверных и подходящих данных по эффективности препаратов не позволяют на сегодняшний день решить ряд важнейших вопросов с позиций эффективности затрат: 

Сейчас однозначно можно утверждать только то, что проведение медикаментозных вмешательств при остеопорозе у лиц группы риска достоверно оправдано и позволяет получать дополнительные экономические выгоды. 

Авторы выражают признательность профессору Bengt Jonsson, ассистенту профессора Niklas Zethraeus из Центра экономики здравоохранения, Стокгольмской школы экономики (Швеция) за предоставление ряда материалов, использованных в работе.