Принципиальные подходы к оценке соотношения риск/польза при выборе лекарственного средства

Согласно требованиям ВОЗ (WHO, 2004), предъявляемым к современным лекарственным средствам (ЛС), эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента являются важнейшими критериями, позволяющими оценить соотношение риск/польза ЛС, а в конечном итоге – эффективность и безопасность фармакотерапии [1, 2]. При медицинском применении ЛС наряду с ожидаемым терапевтическим эффектом существует риск возникновения и развития побочных реакций (ПР) [3-7]. В случае если
у больного на фоне фармакотерапии регистрируются клинические патологические изменения или же они выявляются с помощью лабораторных, инструментальных методов исследования, всегда возникает вопрос: вызваны ли эти изменения основным заболеванием или являются симптомами развития ПР ЛС?
Вопросы оценки пользы, риска, соотношения риск/польза авторы считают возможным рассмотреть на примере медицинского применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС).
Многообразие лечебных свойств препаратов этой фармакологической группы вывело их в разряд наиболее часто назначаемых, ведь каждый третий житель планеты использует НПВЛС [8]. Как известно, НПВЛС свойствен ряд терапевтических эффектов: противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический и антитромботический [9]. Они обусловлены их общим механизмом действия, связанным с подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландин (ПГ) [10] (рис. 1).
В настоящее время известно о существовании нескольких изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 – конституционная, содержащаяся в нормальных условиях в клетках кровеносных сосудов, желудка, почек; ЦОГ-2 – индуцируемая, образующаяся в периферических тканях при воспалении. Именно подавление активности ЦОГ-2 обусловливает наличие основных фармакодинамических лечебных эффектов НПВЛС [10, 11] (рис. 2).
Вместе с тем ингибирование ЦОГ и подавление синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка приводит к нарушению ее кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности. ПГ также играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Ингибиция синтеза ПГ может обусловить различные нарушения функции почек, особенно у лиц с сопутствующей почечной патологией.

За счет указанного механизма действия также изменяется синтез тромбоксана, что чревато изменениями со стороны свертывающей системы крови, и простациклина. Угнетение образования простациклина может сопровождаться осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.
Наконец, снижение активности ЦОГ может потенцировать переключение метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, обусловливая гиперпродукцию лейкотриенов (рис. 3). Последнее объясняет развитие
у части больных, получающих НПВЛС, бронхоспазма и других ПР, обусловленных гиперчувствительностью немедленного типа [12].
Таким образом, НПВЛС свойственны как выраженные терапевтические эффекты, так и ПР, что и позволило на примере их использования продемонстрировать возможность принципиального подхода к оценке риска, пользы
и их соотношения при медицинском применении ЛС.

Оценка пользы при применении ЛС
Критерии определения пользы от применения ЛС:
1) степень излечения (выздоровления), улучшения общего состояния пациента, уменьшения выраженности симптомов заболевания, по поводу которого применялось ЛС;
2) интенсивность ответной реакции организма на введение ЛС;
3) продолжительность действия ЛС [13].
Предлагаем оценить пользу от применения ЛС на примере использования НПВЛС при лечении проявлений гипертермии, боли и воспаления.
Известно, что для уменьшения или устранения гипертермии показано назначение ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, парацетамола [14, 15]. При применении перечисленных препаратов через 10-15 мин наблюдается снижение повышенной температуры тела в течение 4-6 ч, при этом значительно улучшается самочувствие пациента. Такая реакция больного на использование ЛС, безусловно, оценивается положительно, что позволяет широко применять указанные НПВЛС при лечении гипертермического синдрома [10, 12, 16].
По данным статистики, в развитых странах более 70% населения предъявляют жалобы на острую и хроническую головную боль, около 20% взрослого населения и до 60-80% лиц пожилого и старческого возраста не могут вести активный образ жизни вследствие боли, обусловленной деформирующим остеоартрозом [17]. В клинической практике заболевания опорно-двигательной системы по частоте занимают второе место после артериальной гипертензии [18], что составляет 27% всех обращений к врачу [8]. Боль, связанная с поражением суставов ревматоидного генеза, чаще всего имеет хронический характер и требует многолетней, порой непрерывной терапии для улучшения качества жизни больных [19]. С этой целью широко используются селективные (мелоксикам, теноксикам, целекоксиб и др.) и неселективные (диклофенак натрия, индометацин, нимесулид и пр.) НПВЛС. Их применение сопровождается уменьшением или устранением выраженности суставных болей, интенсивности и длительности утренней скованности, улучшением подвижности пораженных суставов. Итак, улучшение общего состояния больного, его работоспособности и качества жизни в конечном итоге расценивается как полезное действие НПВЛС.
Следует обратить особое внимание на то, что назначение любого ЛС должно соответствовать указаниям инструкции по медицинскому применению. Даже руководствуясь наилучшими побуждениями помочь больному, врач не должен назначать ЛС, игнорируя эти указания, опираясь лишь на собственный клинический опыт. Последнее не только может быть чревато отсутствием ожидаемого терапевтического эффекта, но и повлечь за собой развитие опасных для здоровья, порой угрожающих жизни пациента ситуаций. При этом все нарекания на отсутствие пользы ЛС будут безосновательны, а оценку пользы ЛС или отсутствие таковой невозможно считать объективной.
Назначая ЛС в ожидании получить терапевтический эффект и оценивая пользу ЛС, врач также должен быть осведомлен о вновь выявленных ПР, в том числе и о еще не внесенных в инструкции к препаратам, сообщения о которых уже появились в специализированных медицинских изданиях и на официальных сайтах регуляторных органов и фармацевтических компаний. Эта информация позволит подойти к назначению ЛС более взвешенно, с учетом возможных рисков, которые могут повлиять на эффективность ЛС и на оценку пользы при их медицинском применении.

Оценка риска при применении ЛС
Оценка риска – поэтапный процесс, который требует идентификации, подтверждения, характеристики и определения количества опасных факторов у пациентов
в отношении безопасности применения препарата.
Оценка риска ЛС должна быть комплексной. Такой подход позволит избежать множества неблагоприятных моментов, которые может спровоцировать применение ЛС. Назначение ЛС врачом должно происходить с учетом уже идентифицированных рисков. Лишь сопоставив фармакодинамические эффекты ЛС с определенными факторами риска, врач может прийти к объективному заключению о степени риска при использовании препарата.
Прежде всего, при назначении ЛС следует учитывать, что существуют пациенты, которые относятся к группам риска в отношении развития ПР.
Таковыми являются:
• дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), лица пожилого и старческого возраста (возраст по паспорту не всегда соответствует биологическому), беременные;
• больные с поражением печени и почек, т.е. органов,
с помощью которых происходят биотрансформация и экскреция ЛС или их метаболитов;
• больные с отягощенным анамнезом (аллергологическим и т.п.);
• пациенты, которым фармакотерапию проводят длительно;
• больные, которые получают одновременно более 4 ЛС (когда развитие фармакодинамических и фармакокинетических процессов становится непредвиденным);
• пациенты, получающие ЛС, которые вызывают одинаковые ПР [20].
Оценивая риск ЛС, следует принимать во внимание механизм действия препарата, фармакодинамику, фармакокинетику, потенциальные ПР, противопоказания, способ применения, дозовый режим, взаимодействие с другими ЛС, возраст пациентов, которым можно назначать лекарство. В случае пренебрежения информацией, содержащейся в инструкции к препарату, риск от применения ЛС может резко возрасти, что поставит под сомнение его пользу и целесообразность назначения.
При оценке ПР врач должен:
• владеть знаниями о ПР, которые свойственны назначаемому ЛС;
• предусматривать возможное развитие ПР ЛС;
• своевременно обращать внимание на начало клинических проявлений ПР и уметь отличать их от симптомов заболевания;
• стараться предупреждать прогрессирование ПР ЛС;
• не допускать появления нового ятрогенного заболевания;
• избегать полипрагмазии;
• по возможности не использовать ЛС с одинаковыми параметрами фармакодинамики и фармакокинетики;
• в случае необходимости отказываться от назначения определенного ЛС, используя альтернативную терапию [2, 21].
Предлагаем провести оценку риска ЛС на примере назначения НПВЛС.
Как было отмечено рядом авторов [12, 22-25], к факторам риска развития ПР при применении НПВЛС относятся:
1. Доказанные факторы риска:
• возраст старше 65 лет;
• наличие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе (язва желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения);
• прием НПВЛС в высоких дозах или одновременное применение нескольких НПВЛС. Назначение больному одновременно двух различных НПВЛС считается нерациональным, так как усиление лечебного эффекта достигается редко, а ПР усиливаются [26];
• одновременное применение НПВЛС и глюкокортикоидов;
• комплексная терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов;
• продолжительность терапии – риск возникновения ПР максимален в первый месяц приема препарата;
в дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационных механизмов, слизистая оболочка ЖКТ при-обретает способность противостоять повреждающему действию НПВЛС [12]. Согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в Украине за период 1996-2006 гг. в первый месяц лечения НПВЛС ПР возникали в 97,5% случаев
и лишь в 2,5% случаев – при терапии НПВЛС продолжительностью более 1 мес;
• ПР, свойственные НПВЛС (поражения ЖКТ, ототоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, реакции гиперчувствительности) [12].
2. Возможные факторы риска:
• наличие заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной красной волчанки), требующих длительного приема НПВЛС;
• женский пол, поскольку обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВЛС. По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины,
в нашей стране за период 1996-2006 гг. при медицинском применении НПВЛС ПР почти в 2 раза чаще
возникали у женщин, чем у мужчин (65,2 и 34,8% соответственно);
• курение;
• злоупотребление/употребление алкоголя;
• контаминация Helicobacter pylori.
Таким образом, у мужчин в возрасте до 65 лет, не имеющих таких вредных привычек, как табакокурение и злоупотребление алкоголем, без сопутствующей патологии ЖКТ, которым проводится монотерапия одним из НПВЛС, риск при их использовании будет минимален.
Риск от применения ЛС должен оцениваться не только врачом. Общая оценка риска ЛС проводится производителем ЛС (или его представителем) и регуляторными органами. При этом учитываются все источники информации, включая:
• данные спонтанных сообщений о ПР ЛС;
• сведения о ПР, полученные в результате экспериментальных и клинических исследований, которые могут быть как финансируемыми, так и не финансируемыми производителем ЛС (или его представителем);
• лабораторные эксперименты in vitro и in vivo;
• данные литературы;
• реестры врожденных аномалий/пороков развития;
• сведения об объемах продаж и использовании ЛС [27].
Также при оценке риска необходимо учитывать наличие или отсутствие причинно-следственной связи между ПР и подозреваемым ЛС, серьезность и частоту проявления ПР, наличие специфических факторов риска.
В тех случаях, когда идентифицированы возможные факторы риска неблагоприятных эффектов ЛС, которые оказывают или могут оказывать влияние на общую оценку соотношения риск/польза при применении ЛС, производитель ЛС (или его представитель) обязан провести соответствующие исследования по изучению профиля его безопасности.
Государственным фармакологическим центром
МЗ Украины уже накоплен опыт проведения таких исследований [28-32], о результатах некоторых из них речь пойдет ниже. В настоящее время проводится изучение профиля безопасности целого ряда ЛС. В ходе подобных испытаний изучаются природа опасного(ых) фактора(ов), частота их проявлений, при условии, что такие исследования не представляют неприемлемого риска для пациентов, включенных в них.
Возникает вопрос: можно ли количественно оценить степень опасности ПР и риск, связанный с применением ЛС? Фиксированных общепринятых показателей для оценки безопасности ЛС сегодня не существует. Как уже отмечалось выше, для каждого отдельно взятого ЛС при общей оценке риска имеются данные о развитии той или иной ожидаемой ПР с определенной частотой [33, 34]. Одним из показателей оценки риска при применении ЛС является частота ПР [35, 36], которую можно рассчитать по формуле.

Существуют определенные критерии оценки частоты ПР, что в какой-то мере позволяет оценить степень опасности ПР и риска при использовании ЛС. Эксперты ВОЗ выделяют следующие критерии оценки частоты ПР:
• свыше 10% – ПР расцениваются как очень частые;
• в пределах 1-10% – ПР расцениваются как частые;
• 0,1-1% – ПР расцениваются как нечастые;
• 0,01-0,1% – ПР расцениваются как редкие;
• менее 0,01% – ПР расцениваются как редкостные [35, 37].
В зависимости от того, к какой категории будут отнесены ПР, степень риска при медицинском применении ЛС может быть расценена как приемлемая или неприемлемая.
В случаях, когда при проведении фармакотерапии возникающие ПР расцениваются как частые или очень частые, степень риска применения ЛС следует рассматривать как неприемлемую. Следовательно, соотношение риск/польза также расценивается как неприемлемое, что обусловливает необходимость отзыва ЛС с фармацевтического рынка производителем ЛС (или его представителем) с последующим информированием об этом регуляторных органов и медицинской общественности [13, 27].
В качестве примера трагических последствий применения некоторых ЛС, потрясших весь мир, можно упомянуть такие препараты, как талидомид (1957-1961) и диэтилстильбестрол (1971) [38]. Оказалось, что назначение беременным талидомида чревато фетотоксическим, а диэтилстильбестрола – канцерогенным действием на плод. В результате применения талидомида родилось около 11 000 младенцев с фокомегалией (аномальное развитие проксимальных отделов конечностей; от греч. phoke – тюлень и melos – конечности). Использование диэтилстильбестрола беременными привело к развитию злокачественных новообразований влагалища у родившихся впоследствии девочек. Результаты этих наблюдений стали основанием для пересмотра показаний к применению указанных ЛС и изменению целевых групп.
Современные требования к регистрации ЛС позволяют упредить появление таких ЛС на фармацевтическом рынке, в том числе и Украины. Доклинические и клинические исследования в большинстве случаев помогают выявить те ЛС, которые вызывают очень частые или частые ПР. Последнее подчеркивает необходимость и важность проведения таких исследований во избежание масштабных трагедий человечества в связи с дальнейшим использованием ЛС в широкой медицинской практике.
ЛС, при медицинском применении которых возникшие ПР расцениваются как нечастые, редкие или редкостные, считаются безопасными, и степень риска при их назначении также можно оценить как приемлемую. Однако бывают ситуации, когда даже редкие и редкостные ПР могут стать причиной прекращения производства ЛС и их изъятия из продажи. Примером может послужить применение препарата бромфенак (1997-1998). Так, у 20 больных из 2,5 млн лиц, принимавших это ЛС, возникли серьезные ПР. Четыре пациента умерли из-за развития поражения печени, а девяти – была проведена трансплантация этого органа, что стало основанием для прекращения производства бромфенака и его отзыва с фармацевтического рынка [39].
В Украине в основном используются ЛС, показатель частоты ПР которых колеблется в пределах 0-0,005%, что позволяет отнести их к разряду безопасных ЛС.

Оценка риска, пользы и соотношения риск/польза при применении ЛС
Как отмечалось выше, существует приемлемая и неприемлемая степень риска ЛС при их медицинском применении.
Степень риска, которую можно считать приемлемой, зависит от серьезности и тяжести течения заболевания. Например:
• при лечении заболеваний, ассоциированных с высокой смертностью, может быть допустимым высокий риск серьезных ПР, если установлено, что польза, которая связана с лечением, превышает риск от применения ЛС;
• для ЛС, которые используются при хронических заболеваниях или для профилактики болезней, связанных с потерей трудоспособности, определенный уровень риска при их применении может быть допустимым, если наблюдается значительное улучшение прогноза или качества жизни пациентов;
• в случаях, когда основная польза от применения ЛС проявляется в уменьшении выраженности симптомов при лечении тяжелых заболеваний (неотложных состояний) или когда проводят лечение не только для пользы самого пациента, но и для пользы общества (вакцинация) [13, 25].
При решении вопросов, связанных с оценкой соотношения риск/польза при применении ЛС, врач должен принимать во внимание ряд факторов. Например, при назначении НПВЛС следует учитывать:
1) в каждом конкретном случае необходимо подбирать ЛС с оптимальной эффективностью и продолжительностью действия. Так, при остром воспалении, сопровождающемся выраженным болевым синдромом, целесообразно использование НПВЛС с выраженным анальгетическим действием. Если речь идет об острой зубной, головной боли, то оптимальным будет однократный прием метамизола натрия или ацетилсалициловой кислоты. При длительной фармакотерапии воспалительных заболеваний соединительной ткани, которые сопровождаются ноющей болью, препаратами выбора являются диклофенак натрия, нимесулид, мелоксикам;
2) наличие патологии ЖКТ. В случае существенного риска возникновения ПР со стороны ЖКТ нужно одновременно с НПВЛС назначать ЛС для профилактики этих осложнений или использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 [40];
3) риск возникновения ПР со стороны ЖКТ максимален в первый месяц применения НПВЛС [12, 25], увеличение дозы или длительности приема любого НПВЛС также повышает вероятность развития ПР [8] (рис. 4);
4) все факторы риска при назначении НПВЛС: сопутствующие заболевания, необходимость сочетанного применения нескольких ЛС, которые, не исключено, могут иметь сходные ПР, возраст пациента. Последнее особенно важно в связи с тем, что у лиц старше
65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются летальным исходом. Увеличение числа факторов риска резко повышает частоту серьезных желудочно-кишечных осложнений при лечении НПВЛС [41] (рис. 5);
5) риск развития ПР на фоне приема различных НПВЛС неодинаков [22, 23] – следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов. Так, селективные НПВЛС, в отличие от неселективных, относительно безопасны в отношении ЖКТ [1, 9, 24, 42], состояния суставного хряща [43], почек, печени, бронхов [8]. В то же время при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 чаще возникает риск тромбообразования, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы [7, 44]. Длительное использование высоких доз метамизола натрия чревато развитием агранулоцитоза [9]. Указанное выше послужило основанием для принятия решений в отношении уточнения дозового режима, возрастных групп и длительности применения некоторых НПВЛС [24];
6) способ использования ЛС. Существует ошибочное мнение, что способ введения НПВЛС является абсолютной гарантией того, что ПР не возникнут. Исключение – местное применение НПВЛС, которое относительно редко приводит к развитию ПР [45]. Поэтому в случае, если пероральный или парентеральный прием НПВЛС чреват развитием системных патологических изменений, врач должен рассмотреть возможность их назначения в виде альтернативного местного лечения (линимент, мазь, паста). Так, по данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, за период 1996-2006 гг. при парентеральном использовании НПВЛС развитие ПР наблюдалось в 41,6% случаев, а при пероральном – в 55,7%, местное использование НПВЛС приводило к развитию ПР в 0,6% случаев;
7) комплайентность, т.е. врач обязан информировать больного о ПР назначаемых ЛС, их возможных последствиях и убедиться, что больной его правильно понял;
8) результат взаимодействия ЛС.
В случае если «чаша весов», на которую «положены» ожидаемые положительные результаты перевесит «чашу» отрицательных последствий применения ЛС, его использование будет оптимальным, оправданным и безопасным. Если же наоборот – назначение такого ЛС нецелесообразно.

Улучшение характеристик соотношения риск/польза при применении ЛС
Ведущая роль в оптимизации показателей соотношения риск/польза принадлежит производителю ЛС: «…владелец регистрационного свидетельства или его представитель должен стараться достичь как можно более низкого соотношения риск/польза для отдельного ЛС и гарантировать, что опасные последствия при медицинском применении ЛС не превышают пользы от его назначения у пациентов, которые используют это ЛС. Профиль риск/польза при применении ЛС не может рассматриваться изолированно, его необходимо сравнивать с аналогичными характеристиками при иных методах лечения того же самого заболевания» [13].
Таким образом, соотношение риск/польза как на этапах доклинических и клинических исследований, так и при медицинском применении ЛС может быть улучшено или за счет повышения пользы, или за счет снижения риска путем сведения к минимуму факторов риска:
• на доклиническом этапе – определение противопоказаний, разработка дозового режима и пр.;
• во время проведения клинических исследований – идентификация пациентов групп риска или повышенного контроля во время лечения, выявление иных факторов риска;
• при медицинском применении ЛС – проведение пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС.
Предлагая меры по улучшению характеристик соотношения риск/польза при приеме ЛС (например, ограничивая применение ЛС только группой пациентов, у которых наиболее высока вероятность пользы от назначения ЛС или для которых не существует альтернативного метода лечения), необходимо принимать во внимание осуществимость таких мер в обычных условиях.
Оценка соотношения риск/польза, кроме влияния на проведение рациональной фармакотерапии у конкретного больного, имеет существенное значение и для эффективного взаимодействия между производителем (или его представителем), врачом и регуляторными органами в осуществлении контроля за безопасностью разрешенного к медицинскому применению ЛС. Учитывая данные пострегистрационного контроля за безопасностью ЛС (информацию, полученную от врачей, результаты проведенных исследований безопасности ЛС) и выводы, сделанные на их основании, производитель ЛС (или его представитель) добровольно или по решению регуляторных органов должен предпринять в соответствии с действующим законодательством следующие меры:
• внести соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению ЛС и листок-вкладыш для пациента относительно показаний, рекомендаций, касающихся дозового режима, противопоказаний, ПР;
• внести изменения в рекламные материалы;
• предоставить врачу обновленную информацию о безопасности применения ЛС, содержащуюся в инструкции по медицинскому применению (например, путем направления информационных писем и/или размещения информации в бюллетенях, специализированных журналах и т.п.) [27].
В Украине имеется определенный опыт улучшения соотношения риск/польза при медицинском применении ЛС в результате осуществления контроля за безопасностью ЛС в пострегистрационном периоде.
Так, на основании результатов, полученных при проведении в 2003-2005 гг. в Украине исследований безопасности препаратов нитрофуранового ряда, были внесены соответствующие изменения в инструкции по их медицинскому применению. Во-первых, все ЛС этой фармакологической группы отнесены к рецептурной группе и должны отпускаться в аптеках по рецептам. Во-вторых, появились возрастные ограничения при применении нитрофуранов – детям назначать нитрофураны можно только в возрасте старше 3 лет. В-третьих, запрещено пероральное использование таблетированных форм фурацилина.
Результаты исследований безопасности рофекоксибов, проведенных в Украине в 2005-2006 гг., стали основанием для внесения следующих изменений в инструкции по их медицинскому применению:
1) ограничена максимальная суточная доза;
2) среди противопоказаний к применению – повышенный риск со стороны сердечно-сосудистой системы (перенесенный инфаркт, инсульт, прогрессирующие клинические формы атеросклероза); возраст старше 65 лет.
В 2006 г. в Украине также было проведено исследование безопасности тиоридазина. Его результаты послужили основанием для внесения изменений в инструкции к препаратам, которые содержат тиоридазин, касающихся дозового режима и показаний к применению.
На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС, полученных регуляторными органами, собственно производителем ЛС (или его представителем), литературных данных были внесены изменения и дополнения в инструкцию по медицинскому применению препаратов метамизола натрия и гентамицина.
Так, в новой редакции инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих метамизол натрия и его комбинированные формы, указаны:
а) ограничения возраста детей при их назначении в таблетированной форме – до 12 лет;
б) группы пациентов, у которых возможен риск развития ПР (с отягощенным аллергологическим анамнезом, заболеваниями крови, нарушениями функции печени и почек);
в) длительность непрерывного применения этих препаратов – не более 3 сут для всех возрастных групп (в средней терапевтической дозе для взрослых 0,5 -1,0 г).
Что касается препаратов гентамицина сульфата, то в инструкцию по их медицинскому применению были внесены следующие изменения:
а) ограничение возраста детей, которым назначают эти ЛС – до 3 лет. Детям до 3 лет гентамицин назначается исключительно по жизненным показаниям в дозе 6,0-7,5 мг/кг/сут по 2,0-2,5 мг/кг через каждые 8 ч;
б) дополнен раздел «Противопоказания»: «Выраженные нарушения почек и слухового аппарата, повышенная чувствительность микроорганизмов к гентамицину или иным аминогликозидным антибиотикам»;
в) указаны меры предосторожности и контроля функции почек и слуха во время приема гентамицина:
«При длительном применении доза препарата должна быть такой, которая бы обеспечивала концентрацию гентамицина в крови, не превышающую максимально допустимую (12 мг/мл), для чего необходимо осуществлять ее контроль в крови больного»;
г) в разделе «Особенности применения» обращено внимание на то, что ототоксичность увеличивается при обезвоживании организма и у лиц пожилого и старческого возраста, в связи с чем необходимо, чтобы пациент получал достаточное количество жидкости. В случае развития резистентности антибиотик необходимо отменить и назначить другую адекватную терапию.
Одним из последних примеров деятельности фармацевтической компании, осуществляющей надлежащим образом контроль за безопасностью производимых ею ЛС, является ситуация, возникшая при применении препарата озельтамивир. Это ЛС используется для лечения и профилактики гриппа. В ходе клинических испытаний озельтамивира ПР проявлялись тошнотой и рвотой, неврологические симптомы развивались редко в виде головокружения и головной боли. Данные пострегистрационного наблюдения, преимущественно полученные в Японии, свидетельствуют о высоком риске развития нарушений сознания (делирия) и членовредительства, особенно у детей. Не исключено, что выявленные ПР могут быть связаны с фармакогенетическими особенностями. Производитель препарата в ноябре 2006 г. проинформировал органы здравоохранения о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению/листок-вкладыш, касающихся потенциального риска возникновения нейропсихических расстройств на фоне применения озельтамивира, и разместил эти данные на официальном сайте [47].
На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС МЗ Украины своим решением запретило производство и медицинское применение следующих ЛС в Украине: фенацетина; гемодеза; эуфиллина, в качестве стабилизатора у которого использовался этилендиамин; препаратов, содержащих кава-кава.
Тезис о том, что нет абсолютно безопасных ЛС, справедлив применительно ко всем, в том числе и к самым новейшим, препаратам. Выбор ЛС для лечения больных различного профиля, исходя из критерия риск/польза, нередко приводит врача к необходимости разрешения дилеммы, стоявшей перед героями древнегреческих мифов: как проплыть между ужасными чудовищами Сциллой и Харибдой [12], чтобы решить главную задачу – обеспечить адекватное качество жизни пациента.
Изложенное выше поможет врачу в рациональном выборе ЛС при лечении больных с учетом влияния факторов со стороны организма, окружающей среды, характеристик препарата, а также повысит уровень его знаний о природе возможных осложнений при проведении фармакотерапии, с тем чтобы при оценке соотношения риск/польза превалировала польза от применения ЛС.

Источник: rpt.health-ua.com