Оральные контрацептивы

Уменьшая риск

Оральные контрацептивы (ОК) составляют группу рецептурных средств, наиболее широко используемых [1], наиболее хорошо исследованных [2], и, "с невероятно большой долей прибыли в их цене", находятся среди "наиболее доходных из всех фармацевтических средств" [3]. Впервые появившись в 1960-х годах, они сейчас ежедневно используются более 63 млн. женщин во всем мире [4], из них 46 млн. - в развивающихся странах [5]. В 1989 г., согласно подсчетам, объем всемирного рынка ОК был равен 1,8 млрд. долларов США [6]. В Великобритании в 1987 г. примерно 45% женщин в возрасте 20-29 лет использовали ОК. Хотя только около 40% женщин, которые родились в 1930-ых гг., когда-либо использовали ОК, среди родившихся в 1950-ых гг. ими пользовались уже 80% [7]. В США в 1991 г. 28% женщин в возрасте от 15 до 44 лет пользовались ОК; это самый высокий показатель с 1975 г. [8]. Ожидается, что к 1995 г. рынок ОК в США будет оцениваться примерно в 1,4 млрд. долларов [9]. Однако, в Мексике, где в 1970-ые гг. ОК были наиболее распространенным контрацептивным средством, сейчас они по популярности уступают инъецируемым контрацептивам, внутриматочным средствам (ВМС) и стерилизации. Причина этого: мексиканки считают, что вероятность вредных побочных эффектов у ОК больше, чем у других контрацептивных средств [10].

Эффективность

Поскольку ОК принимают в основном здоровые женщины, еще более важным становится требование, чтобы эти средства были не только эффективными, но и чрезвычайно безопасными. Их эффективность - при правильном применении не вызывает сомнения: при использовании комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего два синтетических гормона - эстроген и прогестаген, беременность наступает у менее 1% женщин в год [11]. Похожие результаты достигаются при использовании новых "многофазных" КОК, которые содержат гормоны в различных количествах, что как бы имитирует естественную схему вырабатывания гормонов в организме. У женщин, использующих моногормональные прогестагенные оральные контрацептивы (МГПОК), беременность наступает чаще - 1-3 случая на 100 женщин/год [12]. Функция КОК-предотвратить овуляцию, создав имитацию беременности, а также сделать шеечную слизь менее проницаемой для спермиев, а эндометрий матки - менее восприимчивой к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. МГПОК оказывают основной эффект на шеечную слизь и эндометрий матки, хотя происходит также и некоторое нарушение овуляционного цикла.

Эффективность, конечно, зависит от регулярного приема ОК. Недавнее исследование показало, что при неправильном применении от 6% до 20% принимающих ОК могут забеременеть [13]. Большинство КОК принимаются в течение 21 дня, после чего следует семидневный период без таблеток (или прием плацебо в течение 7 дней). Если ОК не принимается более 12 часов, то в течение следующих 7 дней наряду с ОК следует применять альтернативный метод контрацепции (например, презерватив или иной механический метод). Если пропустить прием ОК близко к началу или концу цикла, повышение риска овуляции и, следовательно, беременности становится особенно вероятным [13a].

На эффективность могут влиять взаимодействия с другими лекарствами. В частности, в числе лекарств, снижающих эффективность контрацептивов были выявлены те, которые своим действием нарушают желудочно-кишечную деятельность или стимулируют ферменты, тем самым уменьшая всасывание: это такие лекарства, как антибиотики, противогрибковые препараты, противосудорожные средства или барбитураты [14]. Также имеются определенные доказательства, что курение (помимо его ассоциации с повышенным риском неблагоприятных действий на сердечно-сосудистую систему у женщин, использующих ОК), может снижать эффективность этих контрацептивов [15].

Безопасность

Более противоречива картина с показателями безопасности. В конце 1970-х гг. стало ясно, что женщины, использующие ОК, подвергались повышенному риску тромбозов и других сосудистых нарушений, особенно если они курили. Исследование, проведенное в 1983 г. Королевским колледжем врачей общей практики [Royal College of General Practitioners] обнаружило, что у использующих КОК в четыре раза выше риск умереть от сердечно-сосудистых болезней. В отчете об исследовании также было показано, что курящие женщины, принимающие ОК, имеют не только большую вероятность перенести сердечно-сосудистое заболевание (главным образом сердечный приступ или инсульт), но и гораздо более высокий риск летального исхода. Результаты исследований показали, что глубокий тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт миокарда, тромботические инсульты, геморрагические инсульты и другие сердечно-сосудистые заболевания чаще встречались у женщин, использующих КОК [16].

ОК и рак молочной железы

В 1983 г. появились другие опасения насчет ОК. В двух исследованиях была проведена связь между ОК и раком. В первом из них, проведенном в Лос-Анжелосе профессором Малкольмом Пайком [Malcolm Pike] и его коллегами, делалось предположение, что для женщин в возрасте до 25 лет, принимавших КОК с высоким содержанием прогестагена в течение 5 лет, риск развития рака молочной железы был в четыре раза больше. Во втором исследовании, проведенном в Оксфордском Университете профессором Мартином Весси [Martin Vessey] и его коллегами, высказывалось предположение, что для женщин, использующих КОК, риск развития рака шейки матки был на 75% больше, чем у тех, которые пользовались ВМС. Оба отчета, опубликованных в одном номере журнала The Lancet, вызвали противоречивые отклики [17].

С того времени оба исследования подверглись значительной переоценке, и были дополнительно рассмотрены другие причинные факторы, которые могли бы дать объяснение результатам. Исследование, проведенной в 1989 г. в Великобритании, обнаружило, что для женщин моложе 36 лет, пользовавшихся ОК более восьми лет, риск развития рака молочной железы был на 74% выше, а для пользовавшихся ОК в течение 4-8 лет риск был выше на 43% [18]. Исследование здоровья медицинских сестер в США, в рамках которого велось наблюдение за почти 120 тысячами женщин в течение более 10 лет, пришло к выводу, что "предыдущее использование оральных контрацептивов не связано со значительным увеличением заболеваемости раком молочной железы" [19]. Подробный анализ данных исследования CASH [исследование рака и стероидных гормональных препаратов] в США завершался выводом, что "использование оральных контрацептивов немного увеличивало риск возникновения рака молочной железы у женщин в возрасте 20-34 лет; не влияло на риск возникновения рака молочной железы у женщин в возрасте 35-44 лет, и было соотносимо с несколько пониженным риском возникновения рака молочной железы у женщин в возрасте 45-54 лет [20]." В выводе отмечалось, что при истолковании результатов требовалась осторожность, так как диапазон возрастания или снижения риска был довольно малым.

Всесторонний эпидемиологический обзор, опубликованный в 1992 г., завершался выводом, что "не имеется последовательных доказательств ассоциативной связи между прогестинами и раком молочной железы" [21]. Вышедший в 1991 г. обзор исследований по методу "случай-контроль" использовал данные, собранные главным образом в 1980-ых годах хорошо известными группами исследователей, которые соблюдали строгие правила протокола. В обзоре делался вывод о существовании "убедительного консенсуса, что оральные контрацептивы не увеличивали риск возникновения рака молочной железы у женщин старше 45 лет, даже когда они применялись в течение длительных периодов". Обзор также выявил, что не имелось достаточных доказательств причинной связи между оральными контрацептивами и раком молочной железы у более молодых женщин [22]. Во втором обзоре, проведенном в 1991 г., делался вывод, что оральные контрацептивы "вызывали небольшое или вообще не вызывали возрастания риска рака молочной железы у женщин в развитых странах". Далее добавлялось, что "ограниченная информация из развивающихся стран ... предполагает, что использование оральных контрацептивов может умеренно увеличить риск у женщин, входящих в группы с низким риском". Другими словами, большему риску могут подвергаться те женщины, у которых в нормальных условиях не ожидалось бы развития рака молочной железы." [23]

Несмотря на более чем тридцатилетнее применение ОК, доказательства того, что существует связь между ними и раком молочной железы, по-прежнему неубедительны. Имеется мало информации о существовании такого риска для женщин, которые начинают пользоваться ОК в очень юном возрасте - зачастую как раз тех женщин, для которых противозачаточные таблетки являются самой популярной формой контрацепции [24]. Как указывает один исследователь, "возможно, еще не пришло время узнать, как реально проявляется долгосрочный эффект использования оральных контрацептивов в молодом возрасте на рак молочной железы" [25]. Это частично объясняется постоянными изменениями в уровнях дозировки оральных контрацептивов за последние 30 лет, что затрудняет точное сравнение долгосрочных эффектов [26], а частично это связано с общей трудностью определения возможных причин рака молочной железы.

Риск рака шейки матки

По вопросу об ассоциативной связи оральных контрацептивов и рака шейки матки, сам Весси впоследствии сказал, что "хотя баланс доказательств позволяет довольно убедительно предположить, что длительное использование оральных контрацептивов незначительно увеличивает риск рака шейки матки", было "невозможно с уверенностью сказать, что данный эффект не был вызван вмешательством не полностью контролируемых сексуальных факторов" [27]. Тем не менее, по мнению автора, важно, чтобы женщины, пользующиеся оральным контрацептивом, проходили бы ежегодное обследование шейки матки.

Исследование ВОЗ, проведенное в восьми развивающихся и трех промышленно развитых странах, выявило, что в развивающихся странах риск рака шейки матки возрастает на 20% у женщин, использующих оральные контрацептивы. Однако в отчете об исследовании также отмечалось, что "наблюдаемое увеличение риска у пользующихся оральными контрацептивами может быть вызвано особенностями поведения этих женщин или их партнеров-мужчин, способствующими распространению болезней, передающихся половым путем" [28]. Наоборот, использование механических методов контрацепции, например, диафрагмы, вело к снижению риска рака шейки матки даже на 75% [29].

СПИД и оральные контрацептивы

Один из механических методов контрацепции - презерватив - сейчас является важным средством в борьбе общественного здравоохранения с распространением всех болезней, передающихся половым путем (БППП), и в частности - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). В свете данных, подтверждающих рост гетеросексуального распространения СПИДа, необходимо учитывать этот новый фактор при выборе метода контрацепции. Крупным недостатком орального контрацептива является полное отсутствие защиты как от БППП, так и от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающего СПИД. К примеру, правительство Японии, в которой 80% супружеских пар в качестве метода контрацепции используют презервативы, откладывает выдачу разрешения на сбыт для контрацептивных таблеток с низкой дозой гормонов. В качестве причины этого называют опасение, что наличие таких таблеток может увеличить распространение ВИЧ-инфекции в Японии [30].

В нескольких исследованиях были высказаны предположения, что гормоны в составе противозачаточных таблеток могут изменять иммунные механизмы. "Эти воздействия имеют сходную природу, но менее выражены, чем те, которые ассоциируются с беременностью... Перспективные исследования показали возрастание воспалительных заболеваний и некоторых расстройств, которые, как полагают, имеют иммунную основу [31]." Решение, принимать ли лекарство, которое может бросить вызов самой иммунной системе человека, пусть и в малой степени, - такое решение не должно быть легким. Это особенно важно, если учесть, какой контингент женщин принимает оральные контрацептивы.

Контрацептивные таблетки часто назначаются молодым, сексуально активным женщинам, у которых могут быть множественные сексуальные партнеры (или чьи сексуальные партнеры могут иметь сексуальные отношения с другими женщинами). Они составляют одну из групп, имеющих самый высокий риск БППП и СПИДа, и очень важно выбрать контрацептивное средство, которое обеспечивало бы защиту не только от беременности. В современном мире оральный контрацептив может и не быть лучшей альтернативой.

Другие побочные эффекты

В 1990 г. фирма Wyeth в Пакистане рекламировала "непревзойдённый профиль безопасности" своего ОК под названием нордетт; при этом не приводилось никаких данных о риске серьезных побочных эффектов и не давалось никакого сравнения с риском применения других контрацептивов.

У принимающих ОК женщин возрастает риск развития рака печени [32]. Так как рак печени - довольно редкое заболевание, в абсолютном выражении этот риск довольно невелик, но он тем не менее существует. Женщины, принимающием ОК, также подвергаются более высокому риску заболевания желчного пузыря и образования желчных камней [33].

Поскольку КОК вызывают гормональные изменения, похожие на состояние беременности, многие из часто встречающихся побочных эффектов напоминают таковые при беременности. Наиболее распространены следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, болезненность молочных желез, изменение массы тела, тромбоз, утрата либидо, депрессия, гиперпигментация кожи лица (хлоазма), повышенное кровяное давление, нарушение функции печени, уменьшение менструальной кровопотери, т.н. "кровемазание" на раннем этапе цикла, пропуски менструаций и (редко) чувствительность кожи к солнечному свету [34].

Распространенным побочным эффектом у женщин, принимающих ОК, является депрессия. На депрессию жалуются и те, кто используют КОК, и те, кто принимает МГПК [34a]. По-видимому, особенно связан с подавленным настроением норэтистерон [35]. Однако, у норэтистерона один из самых низких рейтингов прогестагенной активности, и поэтому он часто используется как прогестагеновый компонент в КОК.

Возможные преимущества

Имеются подтверждения того, что ОК являются не только эффективными контрацептивами, но и обладают некоторыми другими преимуществами. В их числе - прогнозируемые менструации с меньшей кровопотерей, а также меньший риск образования фибром и доброкачественных опухолей молочной железы [36]. Использование ОК примерно на 50% снижает риск воспалительных заболеваний тазовых органов, хотя некоторые факты свидетельствуют о том, что применение ОК в 3-4 раза увеличивает риск цервикальных хламидиозов [37]. Редко встречающийся рак яичников и рак эндометрия (слизистой оболочки, выстилающей полость матки) менее распространены среди женщин, использующих ОК [38]. У женщин, которые принимают ОК всего лишь в течение б месяцев, в дальнейшем (вплоть до 15 лет после использования ОК) на 40% ниже риск развития рака яичников. Для женщин, использующих ОК не менее 1 года, примерно в 2 раза снижается риск развития рака эндометрия. В обоих случаях наибольший защитный эффект достигается у женщин, имеющих мало детей или бездетных - т.е. у группы, которая обычно подвергается наибольшему риску возникновения раковых заболеваний такого типа [39].

Противопоказания

Контрацептивные таблетки не должны использовать женщины, которые имеют тромбоз или желтуху в анамнезе; ранее принимавшие диэтилстильбэстрол; или страдающие заболеванием печени, серповидноклеточной анемией; у которых высокое содержание липидов в крови, рак молочной железы или матки, тяжелая мигрень, недиагностированное вагинальное кровотечение; у которых беременность сопровождалась сильным зудом (пруритом) или у страдающих прогрессирующим отосклерозом (болезнью, вызывающей потерю слуха). ОК не должно быть контрацептивным средством первого выбора для женщин, страдающих ожирением, диабетом, повышенным кровяным давлением, заболеванием сердца или почек, слабыми мигренями, эпилепсией, депрессией, астмой, рассеянным склерозом; для женщин, которые носят контактные линзы, курят, страдают варикозом вен; в возрасте старше 35 лет или кормящие грудью [40].

Выбирая правильный ОК

Первым шагом к более рациональному использованию будет выявление тех женщин, которые могут применять оральные контрацептивы. Вторым шагом - решить, какой из них использовать. Сейчас почти общепринятом мнением стало то, что лучшими являются ОК с низкими дозами стероидов.

Американская Медицинская Ассоциация (АМА) утверждает, что "как правило, предпочтительно использование препаратов с наименьшим количеством стероида, сопоставимым с эффективностью и допустимыми побочными эффектами. Это значит, что для женщины, впервые начинающей прием ОК, следует выбирать продукт, содержащий менее 50 мкг эстрогена" [42]. Поскольку препараты с высокой дозой эстрогена ассоциируются с большей частотой побочных эффектов при равной эффективности, Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) рекомендовало прекратить их маркетинг в США [43]. FDA также предупредило фирмы-изготовители ОК, чтобы они не использовали необоснованные утверждения в своих материалах для продвижения продукта, к которым они прибегают в попытке указать на несуществующие отличия между ОК с низкими дозами стероидов. Согласно FDA, "среди поданных в Управление данных не было таких, которые демонстрировали бы, что у ОК с низкой дозой стероида действительно существуют отличия, упомянутые в рекламных материалах, и даже если такие отличия существуют, они не являются клинически значимыми [44]."

Комитет Великобритании по безопасности медикаментов рекомендовал, чтобы "женщинам, получающим ОК, назначался бы продукт с наименьшим достаточным количеством как эстрогена, так и прогестагена" [45].

Моногормональные прогестагенные оральные контрацептивы (МГПОК) "подходят пациенткам более старшего возраста, для которых эстроген может быть фактором риска, для заядлых курильщиц, и для женщин, у которых эстроген вызывает тяжелые побочные действия" [46]. Поскольку МГПОК не влияют на количество грудного молока, и, как было показано, лишь мельчайшее количество гормона попадает в молоко, МГПОК широко используются женщинами, вскармливающими младенца грудью [47]. Однако, поскольку гормоны могут повлиять на эндокринный баланс у младенца [47a], и долгосрочные последствия этого влияния неизвестны, в период грудного вскармливания предпочтительно использовать негормональную форму контрацепции.

Независимо от того, какой ОК выбирается, "пациенткам необходима периодическая оценка ситуации с побочными эффектами" [48]. Согласно АМА, "следует проводить регулярное наблюдение за пациентками, принимающими ОК. Кровяное давление следует измерять раз в полгода, а раз в год проводить физический осмотр, включая анализ мочи, пальпацию печени и осмотр молочных желез и тазовых органов. Следует побуждать пациенток к самостоятельному ежемесячному обследованию молочных желез [49]."

Во многих развивающихся странах проведение регулярных осмотров маловероятно. В некоторых странах программы по распространению оральных контрацептивов направлены исключительно на женщин, у которых нет доступа к медицинской помощи. Это означает большую вероятность того, что ОК будут использовать группы женщин высокого риска, и что труднее будет получить последующую медицинскую помощь в случае неприятных или опасных побочных эффектов [50].

Рациональное применение в развивающихся странах также осложняется изобилием разнообразных типов ОК на рынке. Др. Джону Гилбоду [John Guillebaud], гинекологу и специалисту в области семейного планирования, был задан вопрос: "какие конкретно КОК неприемлемы для нормального назначения?". Ответ был такой:

Еще одним препаратом сомнительной ценности является Лоэстрин 20, описанный в Британскойм национальном фармакологическом справочнике как "менее подходящий для назначения", поскольку доза эстрогена в нем может быть слишком мала для обеспечения достаточной контрацепции [52].

В период 1980-х гг. произошел "резкий сдвиг" к оральным контрацептивам с низкими дозами стероидов, особенно - в индустриальных странах. Согласно данным IMS (международной фирмы, занимающейся исследованиями рынка), к 1987 г. ОК с низкой дозой стероида составляли 85% из всех закупаемых в аптеках КОК в 18 индустриальных странах, и около 60% - в 19 развивающихся регионах [53]. Даже в такой ситуации, как показывает таблица, более 40% из 47 оральных контрацептивов, в 1990-1991 гг. имевшихся на рынке в четырех регионах третьего мира, могут считаться менее подходящими для назначения; обычно причиной был максимально приемлемый уровень эстрогена в комбинации с высоким уровнем активности прогестагена, или их несбалансированная комбинация, с чрезмерным содержанием прогестагена.

Таблица 22.1. Оральные контрацептивы на рынке некоторых регионов (1990-1991)

Обозначения:
ЭСТ = количество эстрогена в микрограммах;
ПРО = количество прогестогена в миллиграммах;
ПРО АКТ = активность прогестагена, выраженная как высокая (В), средняя (С), низкая (Н) или нет данных (н/д)
Наличие:
А = Африка (29 продуктов)
К = Карибы (25 продуктов)
С = Средний Восток (27 продуктов)
П = Пакистан (6 продуктов);
Выбор/рейтинг:
первый выбор при назначении (низкий уровень эстрогена и низкая активность прогестагена);
второй выбор (либо низкий уровень эстрогена со средней активностью прогестагена, либо более высокий уровень эстрогена с низкой активностью прогестагена);
cпециальное использование: моногормональные прогестагеновые таблетки, которые рекомендуются женщинам более старшего возраста или тем, у кого эстрогенсодержащие таблетки вызывают сильные побочные эффекты;
менее подходящие = таблетки, которые трудно рекомендовать, обычно потому, что они содержат более высокий уровень эстрогена вместе с высокой активностью прогестагена, или несбалансированы - т.е. уровень прогестагена слишком высокий.

Источники: MIMS Africa (июль 1991), MIMS Caribbean (январь 1991), MIMS Middle East (июнь 1990), QIMP (Пакистан, март-август 1990).

Рекомендации к действию

1. Правительства должны провести ревизию оральных контрацептивов на рынке своих стран с целью уменьшить количество продуктов, учитывая огромное количество веских рекомендаций, свидетельствующих о том, что таблетки с низкими дозами стероида более безопасны.
2. Женщинам должна предоставляться ясная и последовательная объективная информация, где бы сравнивались преимущества и недостатки имеющихся различных методов контрацепции. Если делается выбор в пользу применения орального контрацептива, должны даваться четкие инструкции в отношении его надлежащего использования, включая необходимость регулярных медицинских проверок.
3. Там, где распространение оральных контрацептивов является частью программ планирования семьи, следует позаботиться об обеспечении адекватного оборудования и подготовки для медицинских работников, чтобы они могли проводить все необходимые тесты до выдачи ОК, и чтобы были возможны последующие медицинские услуги.
4. Фармацевтическим фирмам следует прекратить производство и маркетинг оральных контрацептивов с высокой дозой стероидов, содержащих чрезмерное количество прогестагена.
5. Следует продолжать исследования долгосрочных эффектов использования оральных контрацептивов, в особенности - их воздействия на женщин, которые начинают принимать ОК в раннем возрасте или принимают их в течение многих лет.

Источники

Источник: ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА