Клиническая фармакология боли

          Несмотря на современный уровень развития медицинской науки, проблема поиска путей устранения боли далека от окончательного решения. Одна из главных задач в практике врача — адекватное купирование болевого синдрома. Боль — по сути, защитная реакция организма — на определённом этапе становится причиной развития целого каскада патологических реакций. Некупированная боль — один из главных факторов, способных привести к декомпенсации организма и летальному исходу.

          Боль или ноцицепция — неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, опосредованное воздействием опасного (потенциально опасного) повреждающего фактора. Основные причины острого болевого синдрома:

          ∨ повреждение кожи и слизистых оболочек;

          ∨ повреждение опорно-двигательного аппарата и внутренних органов;

          ∨ воспалительные реакции;

          ∨ повреждение нервных волокон (реже).

          Характер и интенсивность боли определяются природой патологического процесса и совокупностью реакций между ноцицептивной и антиноцицептивной системами организма. Известно, что восприятие боли начинается с раздражения периферических болевых рецепторов (ноцицепторов). С периферических ноцицепторов болевой импульс передаётся через тела нейронов периферических афферентов, расположенных в спинномозговых ганглиях, далее через задние корешки в задние рога спинного мозга, где формируют латеральную и медиальную системы. Задним рогам спинного мозга принадлежит роль нейрональной системы, регулирующей сенсорный вход и болевую чувствительность на сегментарном уровне. Главная зона восприятия, анализа и интеграции болевой чувствительности — ретикулярная формация ствола мозга. Достигая ретикулярной формации, ноцицептивная импульсация обеспечивает эмоциональные и нейроэндокринные проявления боли за счёт функциональной связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой. Окончательная обработка ноцицептивной импульсации — первичное восприятие, сенсорная дискриминация, формирование мотивационных и психодинамических ответных реакций на боль — происходит в коре головного мозга.

          Финальное ощущение боли формируется в коре головного мозга под воздействием антиноцицептивной системы. Антиноцицептивная система начинает активизироваться, когда болевой импульс достигает ствола мозга и таламуса. Активация околоводопроводного серого вещества приводит к угнетению восходящего ноцицептивного сигнала на сегментарном уровне. В спинном мозге передача ноцицептивного сигнала подавляется при болевой стимуляции ретикулярной формации ствола головного мозга. Контроль работы антиноцицептивной системы на разных уровнях осуществляется в соматосенсорной области коры головного мозга.

          При проведении сигнала по ноцицептивной или нисходящей антиноцицептивной системе стимулируется высвобождение эндогенных нейропептидов, взаимодействующих со специфическими опиоидными рецепторами и обеспечивающих ограничение боли. Выделяют три типа основных опиоидных рецепторов: μ-, κ- и δ-рецепторы. Основные типы опиоидных рецепторов подразделяют на подтипы, каждый из которых подвержен действию различных эндогенных и экзогенных опиатов.

         

---

 Идентифицированы три основных типа нейропептидов, обладающих морфиноподобным действием: энкефалины, эндорфины и динорфины. Энкефалины обладают высоким аффинитетом к δ-рецепторам; β-эндорфины обладают тропностью к μ- и δ-опиатным рецепторам; динорфины А и В имеют высокий аффинитет к κ-рецепторам. В последнее время были открыты два новых эндогенных соединения: эндоморфин-1 и эндоморфин-2. Кроме того, в ограничении боли могут участвовать серотонин, норадреналин, ГАМК, глицин, способные модулировать активность ЦНС и ингибировать ноцицептивный ответ.

          В зависимости от локализации источника боли, её интенсивности, причины, длительности раздражения ноцицепторов, функционального состояния ноцицептивной и антиноцицептивной системы, выделяют различные типы боли.

          Транзиторная боль возникает при отсутствии значимого повреждения тканей (внутримышечная, внутривенная инъекция), быстро возникает и исчезает, чётко локализована, интенсивность её варьирует.

          Острая боль — результат ноцицептивного воздействия (травма, заболевание, дисфункция мышц и внутренних органов); это приспособительный сигнал о возможном, начинающемся или случившемся повреждении; предназначена для локализации источника боли и уменьшения повреждения тканей. Острую боль подразделяют на соматическую и висцеральную.

          Выделяют два типа соматической боли:

          ∨ поверхностная соматическая боль (возникает в результате повреждения кожи, подкожного жирового слоя, слизистых оболочек; чётко локализована и хорошо описывается больным);

          ∨ глубокая соматическая боль (передаётся из мышц, сухожилий, суставов и костей, обычно хуже локализована и ощущается как тупая боль).

          Висцеральная боль возникает в результате заболеваний и повреждений внутренних органов и их оболочек. Известно четыре подтипа этого вида боли:

          ∨ истинная локализованная висцеральная;

          ∨ локализованная париетальная;

          ∨ иррадиирующая висцеральная;

          ∨ иррадиирующая париетальная.

          Хроническая боль отличается сохранением ощущения боли по истечении времени, необходимого для нормального периода заживления. Хроническая боль возникает в результате периферического или центрального ноцицептивного воздействия. Основная причина возникновения хронической боли — психологические механизмы, часто формирующиеся на фоне недостаточной аналгезии в периоперационном периоде.

          Эффективность обезболивания определяется оценкой интенсивности боли до и после назначения каждого анальгетика или метода аналгезии. Интенсивность боли необходимо оценивать как в покое, так и при движении пациента, что позволяет определить его функциональный статус.

          В хирургических отделениях реанимации и интенсивной терапии и прочих подразделениях, где находятся пациенты с сильной болью, интенсивность боли необходимо оценивать на начальном этапе лечения каждые 15 мин, а затем, по мере снижения её интенсивности, каждые 1–2 ч. В хирургических отделениях интенсивность боли следует оценивать каждые 4–8 ч; периодичность оценки зависит как от выраженности боли, так и от эффективности обезболивания.

          При решении вопроса о необходимости обезболивания необходимо ориентироваться на критерии максимально допустимой интенсивности боли (пороги вмешательства). В частности, по 10-бальной визуально-аналоговой шкале максимально допустимая интенсивность боли ― 3 балла в покое и 4 балла при движении.

          Для характеристики феноменов, связанных с контролем боли, в частности, в анестезиологии, принят ряд терминов.

          • Аналгезия — полное или частичное прекращение болезненных ощущений в результате фармакологического разрыва центростремительных путей боли. При аналгезии одновременно устраняется боль и болевое восприятие.

          • Анестезия предполагает утрату всех видов чувствительности (в том числе и болевой). Поскольку боль может испытывать только человек, находящийся в сознании, выключение сознания любым анестетиком избавляет пациента от ощущения боли, но не исключает ноцицептивной импульсации и альгогенных реакций.

          • Общая анестезия (наркоз, общее обезболивание) — выключение центральных механизмов восприятия различных раздражителей, в том числе устранение чувства боли и неприятного ощущения, вызванного болью, но не самой боли.

          • Местная анестезия — локальное отсутствие ощущений и реакций на раздражение в области оперативного вмешательства или другой инвазивной манипуляции.

          • Атараксия — отсутствие душевного беспокойства, состояние безразличия без потери сознания.

          • Нейролепсия — состояние успокоенности, психоэмоциональной индифферентности к окружающей среде без потери сознания.

          • Комбинированное обезболивание — последовательное использование двух или более средств для наркоза.

          • Смешанное обезболивание — одновременное использование двух или более средств для наркоза.

          • Многокомпонентный наркоз — использование в схеме анестезии, помимо средств для наркоза, мышечных релаксантов, анальгетиков, ганглиоблокирующих препаратов и др.

          • Мультимодальная аналгезия — одновременное назначение двух и более анальгетиков, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватной аналгезии при минимуме побочных эффектов. В настоящее время мультимодальная аналгезия рекомендована в качестве основной концепции послеоперационного обезболивания.

          • Премедикация — начальный этап анестезиологического пособия, создающий наиболее благоприятный фон для его проведения; предполагает введение ЛС непосредственно перед операцией.

          • Вводный наркоз (индукция в наркоз) — этап анестезиологического пособия для достижения основных компонентов анестезиологического пособия.

        

---

          • Основной наркоз (поддерживающий, главный) — этап анестезиологического пособия, проводимый на протяжении выполнения всей операции.

          • Потенцированный наркоз — усиление действия основного компонента наркоза другим средством (например, местная анестезия + парентеральное введение наркотических анальгетиков).

          • Ингаляционный наркоз достигается путём вдыхания (ингаляции) паров анестетиков и газов.

          • Неингаляционный наркоз достигается путём введения в организм нелетучих веществ. Выделяют внутривенный и внутримышечный наркоз.

          Принцип ступенчатой анальгетической терапии — подход для лечения хронической боли, рекомендуемый ВОЗ. Принцип заключается в назначении при слабой боли неопиоидных анальгетиков: НПВС, парацетамола; при умеренной боли — опиоида средней анальгетической активности типа трамадола и кодеина; при сильной боли — мощного опиоидного анальгетика морфинового ряда. При этом для повышения эффективности и переносимости обезболивающей терапии анальгетики следует сочетать с адъювантными и/или симптоматическими средствами по индивидуальным показаниям. Этот принцип применим и к разным видам неонкологической, прежде всего, острой боли.

          Для адекватного обезболивания хирургических вмешательств важно правильно оценить их травматичность (табл. 26-1 и табл. 26-2).

          Таблица 26-1. Классификация хирургических вмешательств по степени травматичности

          

---

Таблица 26-2. Варианты мультимодальной аналгезии по травматичности хирургических вмешательств

          В основе современной концепции анестезиологического пособия лежит понимание необходимости устранения агрессивной стимуляции оперируемого организма, не допуская истощения регуляторных систем и органных повреждений. Глобальная задача анестезиологического пособия — фармакологическая защита больного от операционной агрессии. Антистрессовую защиту необходимо проводить последовательно, начиная с предоперационного периода и заканчивая послеоперационным. Концепция упреждающей аналгезии предполагает назначение ЛС до болевого воздействия с целью устранения всех болевых ощущений до их появления.

          Любая современная схема анестезиологического пособия выполняется поэтапно и включает следующие компоненты:

          ∨ премедикация;

          ∨ вводный наркоз;

          ∨ основной наркоз;

          ∨ период пробуждения;

          ∨ непосредственно послеоперационный (постнаркозный) период.

          Вводный наркоз традиционно проводят с помощью анестетиков. В настоящее время появились новые внутривенные анестетики (пропофол, мидазолам), позволяющие быстро и эффективно провести этап индукции. Тем не менее, с этой целью можно использовать и хорошо известные внутривенные (барбитураты, натрия оксибат, кетамин) и ингаляционные (галотан, динитроген оксид) анестетики.

          Следующий этап анестезиологического пособия — период поддержания анестезии. Одна из главных целей анестезии (прежде всего, периода поддержания анестезии) — уменьшение или полное устранение неблагоприятных реакций больного на операционный стресс.

          Четвёртый этап анестезиологического пособия — период выведения из наркотического состояния (период пробуждения). Период пробуждения переходит в так называемый непосредственно послеоперационный (постнаркозный) период (первые 24 ч после окончания хирургического вмешательства). Этот временной промежуток характеризуется катаболическими постагрессивными системными реакциями.

          Поразительно, но первые средства для ингаляционного наркоза, открытые человечеством, оказались наиболее удачными препаратами, по сей день не утратившими своей клинической значимости. В настоящее время используют как ингаляционные, так и неингаляционные средства для наркоза (табл. 26-3).

          Таблица 26-3. Классификация общих анестетиков

          Согласно современным воззрениям, общие ингаляционные анестетики способны влиять на физико-химические свойства мембранных липидов нейронов, изменяя проницаемость ионных каналов. Уменьшается ток ионов натрия при сохранении выхода ионов калия и повышении проницаемости для ионов хлора. Развивается гиперполяризация клеточных мембран. При этом нарушается функция не только постсинаптических, но и пресинаптических образований, с угнетением высвобождения медиаторов. Вследствие этого достигается основной нейрофизиологический эффект — повышение порога импульсации нервных клеток. Наиболее чувствительными к действию ингаляционных анестетиков оказываются ткани, богатые синаптическими связями: кора головного мозга, таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. Дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга устойчивы к лекарственному влиянию, однако высокие дозы анестетиков подавляют и их активность, что ведёт к остановке дыхания и нарушению сердечной деятельности. Нейроны желатинозной субстанции наиболее чувствительны к действию общих анестетиков, что приводит к подавлению передачи болевых сигналов по спиноталамическому тракту.

          Последовательное распространение действия ингаляционных анестетиков на структуры ЦНС определяет стадийность развития ингаляционного наркоза. Типичный пример — динамика развития масочного эфирного мононаркоза без использования мышечных релаксантов. Выделяют четыре стадии наркоза.

          Первая стадия — стадия аналгезии. Для неё характерна потеря ориентации, затемнение сознания, учащение дыхания и пульса, небольшое повышение АД. Зрачки обычной величины или слегка расширены, хорошо реагируют на свет. Тактильная и температурная чувствительность сохранены, а болевая чувствительность резко ослаблена.

          Вторая стадия — стадия возбуждения. Повышен тонус мышц, особенно жевательных. Усилены кашлевой и рвотный рефлексы. Довольно часто развивается рвота. Кожа гиперемирована. Зрачки расширены, реагируют на свет. Характерны непроизвольные плавательные движения глазных яблок. Дыхание учащается, становится аритмичным. Возможна остановка дыхания из-за гипервентиляции и гипокапнии. Пульс учащается.

          Третья стадия — хирургическая. Клинически она характеризуется глубоким «наркотическим сном» с потерей всех видов чувствительности, расслаблением мышц, угнетением рефлексов, урежением и углублением дыхания. Пульс замедляется, АД несколько снижается.

          Для контроля глубины наркоза выделяют четыре уровня хирургической стадии наркоза. При этом большое внимание уделяют величине зрачков, их реакции на свет, сохранности защитных рефлексов, выраженности мышечного тонуса.

          Первый уровень характеризуется сохранением мышечного тонуса и гортанно-глоточных рефлексов. Глазные яблоки совершают плавательные круговые движения, зрачки равномерно сужены и живо реагируют на свет. Сохраняется и роговичный рефлекс.

          

---

         Второй уровень характеризуется исчезновением роговичного рефлекса. Реакция зрачков на свет ещё сохранена. Гортанный и глоточный рефлексы отсутствуют. Тонус скелетной мускулатуры существенно снижен. Дыхание ритмичное, несколько замедленное.

          Третий уровень проявляется расширением зрачка из-за расслабления гладкой мускулатуры радужной оболочки. Соответственно, реакция на свет заметно ослабевает. Резко снижается тонус мышц. Преобладает диафрагмальное дыхание. Частота дыхательных движений увеличивается.

          Четвёртый уровень отличается появлением признаков передозировки. Зрачок резко расширяется, реакция на свет отсутствует. Кожные покровы резко бледные, цианотичные. Пульс учащённый, нитевидный. АД существенно снижается. Наступает полный паралич дыхательных мышц. Если не прекратить введение наркотических средств, наступает паралич дыхательного и сосудодвигательного центров. Углублять наркоз до четвёртого уровня опасно для жизни больного.

          Четвёртая стадия наркоза — стадия пробуждения. Она начинается после прекращения подачи средств для наркоза. Рефлексы постепенно восстанавливаются, мышечный тонус нормализуется. Восстанавливается чувствительность и сознание.

          Скорость развития наркоза и его глубина зависят от поступления ингаляционных анестетиков из крови в мозг. В свою очередь, насыщение крови анестетиками обусловлено их содержанием в дыхательной смеси, поступающей в лёгкие. Повышение концентрации ингаляционного анестетика в дыхательной смеси ускоряет анестезию, поскольку возрастает скорость переноса препарата в кровь и затем в мозг. Парциальное давление анестетика последовательно увеличивается в альвеолах, крови и тканях до выравнивания во всех средах организма. Для распределения средств ингаляционного наркоза большое значение имеет их растворимость в крови и тканевой жидкости.

          Динитроген оксид обладает сравнительно низкой растворимостью, а галотан, изофлуран, энфлуран^⊗ имеют большую растворимость. Еще выше растворимость у метоксифлурана^⊗ и диэтилового эфира. Чем ниже растворимость анестетика, тем быстрее достигается равновесие парциального давления в дыхательной смеси, крови и ткани мозга, поэтому при наркотизации динитроген оксидом равновесные концентрации в крови и мозговой ткани достигаются быстро. Соответственно, сравнительно быстро наступает анестезия, а после прекращения введения анестетика она быстро завершается.

          Для хорошо растворимых препаратов характерно медленное развитие анестезии и медленное пробуждение после прекращения подачи ингаляционного анестетика. Это объясняется тем, что значительная часть препарата медленнее проникает из крови в мозг. Однако растворённый препарат ещё долго поддерживает значительную концентрацию анестетика в ткани мозга после окончания анестезиологического пособия. Так, при использовании метоксифлурана^⊗ необходимая глубина наркоза достигается через 15–20 мин, а пробуждение наступает через 40–60 мин после прекращения подачи препарата.

          

---

Важный показатель, характеризующий растворимость общих анестетиков, — коэффициент распределения «кровь/газ» (табл. 26-4).

          Табл. 26-4. Значения коэффициента распределения «кровь/газ» для некоторых ингаляционных анестетиков

          Ингаляционные анестетики выводятся из организма в основном с выдыхаемым воздухом. Однако некоторые из них подвергаются частичному метаболизму ферментами печени и других тканей. Так, в ходе анестезии метаболизируется около 15–20% галотана. Окисляясь, он превращается в трифторуксусную кислоту с освобождением ионов брома и хлора. При гипоксии может образовываться свободный радикал хлортрифторэтила, взаимодействующий с клеточными мембранами гепатоцитов. Энфлуран^⊗ и изофлуран метаболизируются очень слабо. Метоксифлуран^⊗ подвергается активной биотрансформации в печени с образованием нефротоксичного иона фтора. Динитроген оксид практически не подвергается биотрансформации.

          При передозировке ингаляционных анестетиков возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. На четвёртом уровне хирургической стадии наркоза появляются признаки нарушения основных витальных функций: дыхание становится поверхностным и аритмичным, пульс нитевидный, определяется предельно низкое АД.

          Некоторые ингаляционные анестетики обладают специфическими токсическими свойствами. Например, хорошо известно угнетающее влияние галотана на сократительную способность сердечной мышцы. Галотан повышает чувствительность миокарда к катехоламинам и может провоцировать нарушения сердечного ритма.

          Многие исследователи указывают на гепатотоксическое и нефротоксическое действие галотана. Гепатит, связанный с применением галотана, встречается весьма редко — менее одного случая на 35 000 случаев анестезии галотаном. Прямое токсическое действие этого препарата на печень и почки некоторые авторы считают сомнительным. Возможно, изменения функции печени и почек связаны в первую очередь с нарушением кровотока в период наркоза. По литературным данным, у некоторых пациентов обнаружен врождённый дефект мембраны гепатоцитов, определяющий повышенную чувствительность к галотану. Описаны случаи нефротоксического действия метоксифлурана^⊗ с развитием почечной недостаточности.

          

---

Злокачественную гипертермию, связанную с применением галотана, метоксифлурана^⊗, диэтилового эфира, наблюдают сравнительно редко. Предполагают, что синдром злокачественной гипертермии развивается у больных с наследственной миопатией, о чём свидетельствует повышение активности сывороточной креатининкиназы. Злокачественная гипертермия обусловлена быстрым увеличением общего метаболизма примерно в 5 раз и проявляется стремительным (на 2 °С в час) повышением температуры тела до 42 °С и выше при введении наркоза. Развивается ригидность скелетной мускулатуры, тахикардия, аритмия, одышка. Возникает выраженная гипоксия, гиперкапния, ацидоз, гиперкалиемия. При использовании суксаметония йодида (дитилина^♠) начало может быть более острым. Синдром протекает крайне тяжело и заканчивается летально примерно в 2/3 случаев.

          При длительном воздействии ингаляционные анестетики в наркотических и субнаркотических дозах обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектом, нарушают репродуктивную функцию, повышают частоту спонтанных абортов.

          Диэтиловый Эфир

          Диэтиловый эфир — соединение алифатического ряда, летучая жидкость с температурой кипения +34…+35 °С. Под влиянием света и воздуха он разлагается на токсичные альдегиды, пероксиды и кетоны.

          Фармакологические свойства

          Эфир обладает высокой наркотической активностью и значительной широтой терапевтического действия. Стадия аналгезии развивается при концентрации 0,2–0,4 г/л, а передозировка — при 1,8–2,0 г/л. Именно поэтому наркоз при введении эфира хорошо управляем. Важные достоинства эфира — хорошая анальгетическая активность и выраженное миорелаксирующее действие. Препарат усиливает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, что при введении умеренных доз эфира обеспечивает увеличение сердечного выброса, повышение АД, гипергликемию.

          Существенный клинический недостаток эфира — его раздражающее действие на слизистые, приводящее к усилению слюнотечения, повышению секреции трахеобронхиального дерева и пищеварительного тракта. Может развиться ларинго- и бронхоспазм, возможна послеоперационная рвота. Эфир может повышать капиллярную кровоточивость.

          Показания

          Эфир применяют в анестезиологической практике как компонент анестезиологического пособия.

          Противопоказания

          ОРЗ дыхательных путей; использование хирургической бригадой электрокоагулятора или электроножа (из-за опасности взрыва).

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          В комплекс премедикации необходимо включать препараты, обладающие ваголитическим, антигистаминным и седативным эффектами.

          Галотан

          Прозрачная, бесцветная жидкость с температурой кипения +50,2 °С. Пары галотана не воспламеняются и не взрываются.

          Фармакологические свойства

          

---

Средство для ингаляционного наркоза, по активности превосходящее эфир в 4–5 раз. Обеспечивает быстрое введение в наркоз практически без стадии возбуждения. Не раздражает дыхательные пути, более того, обладает умеренным бронхорасширяющим действием. Ослабляет симпатический тонус, в связи с чем расширяет сосуды, особенно сосуды кожи; понижает АД; вызывает брадикардию. Препарат оказывает прямое отрицательное инотропное действие. Галотан умеренно понижает тонус скелетной мускулатуры и значительно ослабляет сократительную способность миометрия. До 80% галотана выделяется из организма через лёгкие, а 20% препарата подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов (трихлоруксусная кислота и бромистый водород).

          Показания

          Галотан используют как компонент общей анестезии или в виде мононаркоза. Препарат показан при бронхиальной астме, хроническом бронхите, гипертонической болезни.

          Противопоказания

          К противопоказаниям относят:

          ∨ феохромоцитому;

          ∨ острую печёночно-почечную недостаточность;

          ∨ гиповолемию;

          ∨ сердечную недостаточность;

          ∨ внутричерепную гипертензию.

          Особенности дозирования

          В объёмных процентах (об. %) в обязательной комбинации с кислородом. Входит в состав азеотропной смеси (галотан/диэтиловый эфир в соотношении 2:1).

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          β-Адреноблокаторы и антагонисты кальция потенцируют депрессию миокарда. Использование препарата с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО обусловливает нестабильность АД и развитие аритмии. Желудочковые аритмии возникают при комбинации галотана с аминофиллином. Препарат сенсибилизирует миокард к катехоламинам.

          Энфлуран⊗ (этран♠)

          Фармакологические свойства

          Благодаря низкому коэффициенту растворимости «кровь/газ» (1,9), вызывает быстрое наступление наркоза и пробуждение. Энфлуран^⊗ не угнетает дыхания, оказывает выраженный миорелаксирующий эффект. Воздействие энфлурана^⊗ на сердечно-сосудистую систему подобно действию галотана, но, в отличие от последнего, увеличивает ЧСС и значительно реже вызывает нарушения сердечного ритма.

          

---

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Изониазид стимулирует дефторирование энфлурана^⊗. Энфлуран^⊗ потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов. Сенсибилизирует миокард к катехоламинам.

          Изофлуран (форан♠)

          Фармакологические свойства

          Препарат для ингаляционного наркоза. Изофлуран плохо растворим в крови, поэтому быстро проникает в головной мозг. Соответственно, состояние наркоза развивается достаточно скоро. Стадия выхода из наркоза также непродолжительна. По влиянию на дыхательную систему принципиально не отличается от галотана. По сравнению с галотаном, существенно меньше угнетает сократительную способность миокарда, не вызывает аритмии. При глубоком наркозе может усиливать мозговой кровоток и, как следствие, повышать внутричерепное давление.

          Динитроген оксид

          Фармакологические свойства

          Динитроген оксид — наименее токсичный общий анестетик. При использовании динитроген оксида обеспечивается быстрая индукция анестезии и быстрое пробуждение. Препарат не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки дыхательных путей. Вместе с тем, даже при использовании высоких концентраций динитроген оксида (до 95%) расслабления скелетной мускулатуры не наступает, полного подавления рефлексов не происходит. Именно поэтому динитроген оксид обычно комбинируют с другими ингаляционными и неингаляционными общими анестетиками.

          После наркоза динитроген оксидом не наблюдается выраженного последействия, однако возможна гипоксия, поэтому после окончания наркоза обязательно проведение ингаляции кислородом в течение 5–10 мин.

          Показания

          Применяют в хирургической практике как компонент анестезиологического пособия и для аналгезии острого болевого синдрома (например, острый инфаркт миокарда, обезболивание родов).

          Противопоказания

          Противопоказаниями служат:

          ∨ пневмоторакс;

          ∨ буллёзное повреждение лёгкого;

          ∨ ХОБЛ;

          ∨ пневмоцефалия;

          ∨ лёгочная гипертензия

          ∨ газообразующая инфекция мягких тканей;

          ∨ паретические петли кишечника (перитонит, кишечная непроходимость);

          ∨ внутриглазные кисты;

          ∨ пластические операции на барабанной перепонке.

          

---

          Особенности дозирования

          В виде газовой смеси в процентном соотношении с кислородом от 1:1 до 4:1. Ингаляцию смеси, содержащей 80% динитроген оксида и 20% кислорода, можно использовать только в исключительных случаях и кратковременно.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Динитроген оксид потенцирует нервно-мышечную блокаду и действие других средств для наркоза.

          Ксенон

          Фармакологические свойства

          Ксенон — инертный газ без запаха. При вдыхании вызывает металлический привкус. Обладает более выраженным наркотическим действием, чем динитроген оксид. Наркоз протекает в четыре стадии: через 1–2 мин снижается болевая чувствительность; на 2–3-й минуте развивается возбуждение с эйфорией, повышается мышечный тонус, учащается сердечный ритм; через 4–5 мин наступает выраженная аналгезия; наконец, через 5–7 мин развивается хирургическая стадия наркоза. Пробуждение наступает быстро: через 2–3 мин после прекращения ингаляции восстанавливается сознание, а через 4–5 мин больной ориентируется во времени и пространстве.

          Показания

          Показания к применению препарата аналогичны показаниям к применению динитроген оксида.

          Противопоказания

          Противопоказаний не установлено.

          Режим дозирования

          Используют методику минимально-поточной анестезии ксеноном, проводимой в условно закрытом контуре, с последующим применением рециклинга газового анестетика. После обычной премедикации, вводного наркоза и интубации производят денитрогенизацию 100% кислородом в течение 5–6 мин. Затем начинается фаза быстрого насыщения Хе (1,3–1,5 ЖЕЛ данного больного), по достижении хирургической стадии переходят на минимальный газоток. При достижении устойчивого равновесия в соотношении Хе:О₂ (70:30) поток Хе снижают до 50–100 мл/мин и оставляют таким до конца операции.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Ксенон потенцирует действие средств для наркоза.

          Средства для неингаляционного наркоза выгодно отличает простота их использования (чаще внутривенно), быстрое наступление действия и отсутствие осложнений, типичных для ингаляционного наркоза.

          

Препараты короткого действия, применяемые для кратковременной анестезии при вправлении вывихов, репозиции отломков костей при переломах, при выполнении болезненных диагностических манипуляций (биопсия, установка катетера, бронхоскопия), для вводного наркоза.

          Пропофол (диприван♠, рекофол♠)

          Фармакологические свойства

          Средство для внутривенного наркоза быстрого и короткого действия. Наркотический сон развивается через 30 с после введения препарата. После прекращения анестезии сознание восстанавливается быстро. Скорость наступления наркоза и кратковременность действия обусловлены фармакокинетическими особенностями препарата. Фармакокинетика пропофола характеризуется тремя фазами:

          ∨ первая — быстрого распределения (Т_1/2 — 2–4 мин);

          ∨ вторая — быстрого выведения из организма (Т_1/2 — 30–60 мин);

          ∨ третья — медленная конечная фаза с перераспределением препарата из тканей, плохо снабжаемых кровью.

          Пропофол подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде неактивных метаболитов.

          Препарат оказывает противорвотное действие, что особенно важно в послеоперационный период. Пропофол уменьшает мозговой кровоток, снижает внутричерепное давление. В период индукции анестезии АД может существенно снижаться. Вводная анестезия протекает, как правило, без возбуждения. При введении больших доз препарата может наблюдаться кратковременное апноэ. При пробуждении возможны тремор, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, лихорадка, однако эти проявления достаточно редки. Возможны аллергические реакции с бронхоспазмом, ангионевротическим отёком, кожными высыпаниями. Пропофол проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют использовать в акушерстве.

          Показания

          Препарат используют при вводной анестезии, как компонент анестезиологического пособия, для обеспечения седативного эффекта при проведении искусственной вентиляции лёгких и диагностических процедур.

          Противопоказания

          Аллергия на пропофол или на продукты, содержащие яйца.

          Режим дозирования

          Для вводной анестезии — 2–2,5 мг/кг. Для поддержания наркоза пропофол вводят внутривенно инфузионно в дозе 4–12 мг/(кг×ч) либо болюсами повторно (по 25–50 мг). Для достижения седативного эффекта — 3–4 мг/(кг×ч).

          Форма выпуска

          Для внутривенного введения 1% эмульсия в пластмассовых шприцах по 50 мл и в ампулах по 20 мл.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Повышает концентрацию в крови фентанила и алфентанила.

          К анестетикам средней продолжительности действия относят препараты барбитурового ряда, а также кетамин и мидазолам.

          Барбитураты по-прежнему остаются одними из наиболее популярных внутривенных анестетиков. Среди многочисленных соединений барбитурового ряда наиболее приемлемы тиопентал натрия и гексобарбитал. Препараты способны угнетать активность ретикулярной формации среднего мозга и за счёт этого изменять функцию коры больших полушарий.

          После внутривенного введения препаратов состояние наркоза развивается быстро и продолжается в течение 20–25 мин. Стадия возбуждения практически отсутствует, особенно при медленном внутривенном введении. Однако при регистрации электроэнцефалограммы выявляют признаки возбуждения в виде высокоамплитудной быстрой активности. Усиливаются роговичный, зрачковый, глоточный и гортанный рефлексы, повышается реактивность на болевое раздражение. В это время любое вмешательство представляет опасность для больного.

          Признаки стабилизации барбитурового наркоза:

          ∨ центральное положение глазных яблок;

          ∨ сужение зрачка;

          ∨ умеренное снижение АД.

          Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим действием и не обеспечивают достаточного расслабления поперечно-полосатой мускулатуры.

          Барбитураты угнетают дыхательный центр. Вследствие возбуждения блуждающего нерва, они вызывают повышение тонуса бронхов, увеличивают продукцию бронхиального секрета. Препараты понижают сократительную способность миокарда, уменьшают ударный объём сердца, приводят к умеренному расширению сосудов и, соответственно, снижают АД.

          Быстрое действие тиопентала натрия и гексобарбитала обусловлено их высокой растворимостью в липидах и способностью проникать через ГЭБ. Сравнительно небольшая длительность наркоза связана с быстрым снижением концентрации анестетиков в крови: либо за счёт интенсивного метаболизма в печени (гексобарбитал), либо за счёт перераспределения в жировую ткань (тиопентал натрия). Оба препарата на 65–75% связываются с альбуминами плазмы крови, поэтому при гипопротеинемии выраженность наркотического действия барбитуратов усиливается. При ацидозе степень связывания с белками плазмы крови снижается, что ведёт к увеличению свободной фракции препаратов и усилению их эффекта. Гексобарбитал быстро окисляется в печени с образованием неактивных метаболитов. Тиопентал натрия первоначально распределяется во внеклеточной жидкости, а затем начинает поступать в жировую ткань. Депонирование препарата в жировой ткани существенно замедляет выведение тиопентала натрия из организма, что определяет посленаркозную сонливость.

          Побочные эффекты проявляются угнетением дыхания. При этом степень нарушения вентиляции прямо зависит от дозы и скорости внутривенного введения препаратов. Барбитураты угнетают сердечную деятельность, вызывая компенсаторную тахикардию.

          В связи с вышесказанным, гексобарбитал и тиопентал натрия противопоказаны при сердечно-сосудистой, почечной и печёночной недостаточности, при бронхиальной астме, кишечной непроходимости, шоке, болезни Аддисона. Абсолютное противопоказание для использования барбитуратов — острая интермиттирующая порфирия.

          

---

Растворы тиопентала натрия нельзя смешивать с растворами ЛС, имеющими кислую реакцию (аскорбиновая кислота, хлорпромазин, суксаметония йодид, морфин, кетамин), поскольку в этом случае выпадает осадок.

          Гексобарбитал

          Фармакологические свойства

          Гексобарбитал угнетает двигательные и сенсорные зоны коры головного мозга, тормозит стволовые образования. Слабее действует на спинной мозг, поэтому миорелаксация при его использовании сравнительно слабая. Наркоз развивается через 1–1,5 мин и длится 20–30 мин. В ходе наркоза, вызванного гексобарбиталом, выделяют пять стадий:

          ∨ атараксия;

          ∨ сонливость;

          ∨ возбуждение (кратковременное);

          ∨ сон и устранение сознания (для этой стадии характерно усиление глоточного и гортанного рефлексов, возможно развитие апноэ и ларингоспазма, кашля и икоты);

          ∨ хирургический наркоз.

          Показания

          Препарат применяют для вводного наркоза и поддержания анестезии, как компонент анестезии, а также для седации при малых хирургических вмешательствах. Используют для купирования судорог.

          Противопоказания

          К противопоказаниям относят:

          ∨ сердечно-сосудистую, печёночную, почечную недостаточность;

          ∨ аллергию на барбитураты;

          ∨ бронхиальную астму;

          ∨ острую интермиттирующую порфирию.

          Режим дозирования

          Гексобарбитал вводят внутривенно медленно в виде 1–2% раствора со скоростью 100 мг/мин. Для индукции наркоза доза составляет 0,5–0,7 г (8–10 мг/кг). При бронхоскопии препарат применяют в дозе 0,4–0,6 г.

          Форма выпуска

          Флаконы, содержащие по 1,0 сухого вещества.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Ренгенконтрастные препараты и сульфаниламиды потенцируют системное действие гексобарбитала. Этанол, наркотические анальгетики, антигистаминные препараты потенцируют седативный эффект препарата.

          

---

Тиопентал натрия (пентотал♠)

          Фармакологические свойства

          Тиопентал натрия сходен по своим характеристикам с гексобарбиталом, но несколько активнее. Кроме того, препарат сильнее стимулирует активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, чаще вызывает ларингоспазм и бронхоспазм.

          Показания и противопоказания к применению тиопентала натрия аналогичны таковым для гексобарбитала.

          Режим дозирования

          Для индукции наркоза препарат вводят внутривенно медленно в виде 1–2% раствора. У детей и ослабленных больных применяют в виде 1% раствора, на стерильной воде для инъекций. Для вводного наркоза взрослым пациентам вводят 20–30 мл 2% раствора (медленно).

          Форма выпуска

          По 0,5 и 1 г сухого вещества во флаконах.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Ренгенконтрастные препараты, сульфаниламиды потенцируют системное действие тиопентала натрия. Этанол, наркотические анальгетики, антигистаминные препараты потенцируют седативный эффект препарата.

          Кетамин (калипсол♠)

          Фармакологические свойства

          Кетамин — неконкурентный антагонист возбуждающего медиатора глутамата в отношении NMDA-рецепторов. Эти рецепторы регулируют функцию натриевых, калиевых и кальциевых каналов, поэтому при блокаде рецепторов кетамином нарушается процесс деполяризации мембран нервных клеток. Вместе с тем, кетамин активирует обмен эндорфинов, приводит к стимуляции серотонинергической и норадреналинергической передачи. Наркоз, вызываемый кетамином, имеет ряд особенностей; и кетамин рассматривают как препарат, вызывающий диссоциированную анестезию. У пациента при кетаминовом наркозе подавляется боль, частично утрачивается сознание, но сохраняются рефлексы и повышается мышечный тонус. На электроэнцефалограмме прослеживается картина гиперсинхронного ритма, типичная для активации лимбических структур головного мозга.

          При внутривенном введении кетамина наркоз развивается через 30–60 с и длится до 5–10 мин. При внутримышечном введении наркотический эффект наступает через 3–5 мин, и наркоз длится до 30 мин.

          После завершения кетаминовой анестезии обезболивающее действие сохраняется в течение нескольких часов, что очень важно в послеоперационном периоде. При выходе из наркотического сна возможны галлюцинации и бред, наблюдаемые при нарушении технологии использования анестетика. Препарат вызывает антероградную амнезию.

          Избыточное возбуждение лимбических структур, вызываемое кетамином, требует коррекции с помощью бензодиазепинов или нейролептиков. При этом сочетание кетамина с диазепамом обеспечивает наиболее оптимальное течение наркоза с минимальным риском осложнений.

          Кетамин повышает АД вление, вызывает тахикардию, что связано с мобилизацией центральных адренергических механизмов. Стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему отличает его от всех других общих анестетиков и позволяет использовать его у больных в состоянии шока. Препарат усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление. Кетамин практически не угнетает дыхание. Рефлексы дыхательных путей не подавляются, что снижает вероятность аспирации при самостоятельном дыхании. С другой стороны, без применения миорелаксантов выполнение интубации невозможно. Секреция слюны и бронхиальных желёз повышена, что требует сочетания кетамина с атропином. В целом, кетамин отличает большая широта терапевтического действия и минимальная токсичность.

          

---

Показания

          Препарат применяют в виде мононаркоза при малых операциях, при перевязках у ожоговых больных, эндоскопических процедурах, при транспортировке больных с травматическим шоком и кровопотерей. Препарат показан для наркоза у пациентов с отягощённым аллергическим анамнезом. Применяют для премедикации у детей, для вводного наркоза, как компонент анестезиологического пособия.

          Противопоказания

          Артериальная гипертензия, высокое внутричерепное давление.

          Режим дозирования

          Для премедикации (обычно детям) — внутримышечно 1–2 мг/кг.

          Для вводного наркоза — внутривенно в дозе 0,5–2 мг/кг; поддерживающие дозы — 1/2–1/3 первоначальной — вводят через 15–30 мин.

          Форма выпуска

          Флаконы по 10 мл 5% раствора, ампулы по 10 мл и по 2 мл 5% раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Кетамин потенцирует действие недеполяризующих релаксантов. Сочетанное применение с теофиллином повышает риск развития судорог. Кетамин вызывает депрессию миокарда при введении на фоне галотана. Бензодиазепины ослабляют гемодинамические эффекты кетамина.

          Мидазолам (дормикум♠, фулсед♠)

          Фармакологические свойства

          Механизм действия мидазолама заключается в стимуляции ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса, что, в свою очередь, повышает проницаемость мембраны для ионов хлора. Препарат способствует усилению ГАМК-зависимой передачи в ЦНС (включая спинной мозг, гипоталамус, гиппокамп, чёрную субстанцию, кору мозжечка и мозга), а также повышению эффективности ГАМК-зависимого синаптического торможения клеток ЦНС. Соответственно, мидазолам оказывает седативное, снотворное, анксиолитическое, противосудорожное, гипнотическое и амнезическое действие; снимает тягостное чувство страха и тревоги; вызывает ощущение успокоенности и благополучия. Собственной анальгетической активности не имеет, однако может повышать порог болевой чувствительности. Вызывает умеренное расслабление скелетных мышц, снижает потребление кислорода мозгом, уменьшает мозговой кровоток и внутричерепное давление. Гемодинамические изменения обычно выражены умеренно и сопровождаются умеренной вазодилатацией и снижением сердечного выброса.

          После внутривенного введения пик угнетающего действия наступает через 2–3 мин и длится около 2–4 ч.

          

---

         Показания

          Применяют для премедикации, вводного, базисного и лечебного наркоза как один из компонентов анестезиологического пособия.

          Противопоказания

          Гиповолемия, сердечная недостаточность.

          Режимы дозирования

          Для премедикации мидазолам вводят в дозе 0,07–0,1 мг/кг; для вводной анестезии препарат вводят внутривенно медленно в дозе 0,15–0,35 мг/кг. Для поддержания анестезии используют введение 0,03–0,1 мг/(кг×ч). Для лечебного наркоза нагрузочная доза — 0,03–0,3 мг/кг, поддерживающая — 0,03–0,2 мг/(кг×ч).

          Форма выпуска

          Ампулы по 1 и 3 мл 0,5% раствора.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Этанол, барбитураты и другие средства для наркоза потенцируют седативные эффекты мидазолама. Введение препарата на фоне приёма наркотических анальгетиков снижает АД. Мидазолам ослабляет гемодинамические эффекты кетамина. Кетоназол, итраконазол, эритромицин, дилтиазем, верапамил, циметидин удлиняют действие мидазолама.

          К анестетикам длительного действия относят натрия оксибат.

          Натрия оксибат (гамма-оксимасляная кислота♠)

          Фармакологические свойства

          Средство неигаляционного наркоза длительного действия. После внутривенного введения наркоз развивается через 10–15 мин и длится до 1,5–2 ч. Механизм действия натрия оксибата связан с его превращением в мозговой ткани в тормозный медиатор ЦНС — ГАМК. Препарат малотоксичен. Обладает недостаточной анальгетической активностью. Установлено, что натрия оксибат повышает устойчивость мозга, миокарда, печени, сетчатки глаз к гипоксии. Накопление ГАМК в спинном мозге определяет расслабление скелетной мускулатуры. Препарат существенно не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры. Натрия оксибат повышает АД, при этом гипертензия трудно поддаётся коррекции.

          Показания

          Препарат применяют для вводного, базисного и лечебного наркоза. Особенно показан для анестезии у больных, находящихся в критическом состоянии, и у пациентов с тяжёлой сопутствующей патологией (печёночно-почечная, сердечно-сосудистая недостаточность, тяжёлая интоксикация, гипоксия).

          Противопоказания

          Абсолютных противопоказаний не выявлено.

          

---

Режимы дозирования

          Для вводной анестезии препарат вводят внутривенно в виде 20% раствора, медленно в дозе 70–100 мг/кг. Для поддержания анестезии натрия оксибат используют в общей дозе до 150–180 мг/кг. Для лечебного наркоза вводят в дозе 50–70 мг/кг. Препарат можно назначать внутрь в дозе 100–200 мг/кг массы тела.

          Форма выпуска

          Ампулы по 10 мл 20% раствора.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики и другие средства для наркоза потенцируют седативные эффекты натрия оксибата.

          Препараты опия — наркотические анальгетики — издавна известны человечеству как обезболивающие средства. Сегодня группа опиоидных анальгетиков довольно многочисленна, механизмы их действия сравнительно хорошо изучены, фармакокинетика подробно исследована. В 70-е гг. были обнаружены опиоидные рецепторы и их эндогенные агонисты, что позволило раскрыть механизмы действия наркотических анальгетиков, по-новому классифицировать эти ЛС.

          По механизму действия наркотических анальгетиков выделяют агонисты, частичные агонисты и агонисты-антагонисты (табл. 26-5). При этом часть препаратов получают из опия, другие — синтетическим путём.

          Таблица 26-5. Классификация наркотических анальгетиков

          Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способностью взаимодействовать с опиоидными рецепторами, подобно эндогенным лигандам. Выделяют несколько типов опиатных рецепторов: μ-, δ-, κ-рецепторы. В пределах каждого из типов рецепторов выделяют подтипы (μ1, μ2, δ1, δ2). Опиатные рецепторы расположены в отделах ЦНС, имеющих непосредственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плотность рецепторов отмечена в боковых рогах спинного мозга, таламусе, околоводопроводном сером веществе среднего мозга, в продолговатом мозге, некоторых ядрах гипоталамуса.

          Выделенные эндогенные соединения (пептиды) с опиатоподобными свойствами, способные взаимодействовать со специфическими рецепторами, получили название эндорфинов — эндогенных морфинов. По фармакологическим характеристикам к морфину наиболее близок β-эндорфин. Выделены также короткие пептиды: мет-энкефалин и лей-энкефалин. Содержание этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндогенные опиоиды и ЛС из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие, заметно повышая порог восприятия боли, за счёт влияния на μ-, δ- и κ-рецепторы. При этом действие этих соединений распространяется на нейроны околоводопроводного серого вещества и вентральных отделов продолговатого мозга, оказывающие тормозное нисходящее влияние на пути передачи болевых сигналов на спинальном уровне.

          Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с их действием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.

          Ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков — их противоболевое действие. При этом длительно существующая, хроническая боль ослабляется лучше, чем острое болевое воздействие. Под действием этих препаратов не только понижается восприятие болевых воздействий, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но оцениваются как менее актуальные.

          При использовании морфина и других наркотических анальгетиков развивается эйфория, характеризующаяся чувством эмоциональной удовлетворённости, устранением страха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после введения морфина возможно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта.

          Для наркотических анальгетиков характерен седативный эффект в виде сонливости, снижения двигательной активности, ослабления концентрации внимания, безразличия. Выполнение мыслительных задач затруднено. При увеличении дозы наступает глубокий сон.

          Препараты угнетают функцию внешнего дыхания за счёт прямого тормозного влияния на дыхательный центр и в результате снижения чувствительности нейронов дыхательного центра к повышению концентрации углекислого газа в крови. Именно высокое содержание СО₂ обеспечивает компенсаторное выполнение функции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации, устраняя стимулирующее действие СО₂, лишь углубляет положение вплоть до развития апноэ. Умеренное снижение функции дыхания при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков вполне компенсируется у большинства пациентов. Однако у больных с патологией органов дыхания, ХСН, повышенным внутричерепным давлением может развиваться тяжёлая дыхательная недостаточность.

          

---

            Влияние на кашлевой центр — хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты угнетают кашлевой рефлекс.

          Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальгетиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка. Эффект препарата зависит от дозы: терапевтические дозы вызывают тошноту и рвоту, а избыточные — угнетают рвотный рефлекс.

          При введении всех агонистов опиатных рецепторов регистрируют сужение зрачка. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепных нервов. При этом миоз относят к эффектам, толерантность к которым практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет.

          Морфин оказывает стимулирующее влияние на ядра блуждающего нерва. В связи с этим может развиваться брадикардия.

          При использовании некоторых наркотических анальгетиков (преимущественно фентанила) повышается рефлекторная возбудимость моторных нейронов спинного мозга, что проявляется повышением тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить функцию внешнего дыхания.

          Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры пищеварительного тракта. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляется перистальтика, возможно развитие запора. Спазм сфинктера Одди вызывает резкое повышение давления в жёлчном пузыре, нарушение оттока жёлчи и панкреатического секрета.

          Аналогичным образом повышается тонус мочевыводящих путей, что ведёт к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Кроме того, вследствие активации образования антидиуретического гормона и уменьшения почечного кровотока, наркотические анальгетики могут снижать диурез.

          Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах существенно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина может наблюдаться умеренная брадикардия и гипотензия.

          Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторяющемся введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно ослабевает, и для достижения прежнего результата требуются всё более высокие дозы. Толерантность приобретает клиническую значимость обычно через 2–3 нед ежедневного применения терапевтических доз препаратов. Толерантность имеет перекрёстный характер. Впрочем, между агонистами и агонистами-антагонистами опиатных рецепторов не отмечено перекрёстной толерантности.

          Повторное использование наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость формирования лекарственной зависимости и её выраженность для различных препаратов неодинакова. На первых этапах появляется психическая зависимость. Причина её формирования — эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость, проявляющаяся возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от вида используемого препарата. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина — у наркоманов). В первые 6–10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение, насморк. Затем у больного расширяются зрачки, возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развивается понос, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3–4-й день. Субъективные ощущения крайне тяжёлые. Они достигают пика через 2–3 дня после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5–10-му дню.

          

---

          При использовании агонистов-антагонистов синдром отмены менее выражен. Острый синдром отмены можно спровоцировать введением антагонистов (налоксон), либо агонистов-антагонистов на фоне регулярного приёма опиатных агонистов.

          Наркотические анальгетики — алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются из места введения. Однако проникновение в системный кровоток определяется не только всасыванием в пищеварительном тракте, но и особенностями пресистемной элиминации. При первичном прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В этой связи биологическая доступность при приёме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина. Биодоступность морфина при приёме внутрь составляет 20%. При циррозе печени пресистемный метаболизм морфина нарушается.

          Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови. Так, морфин связан на 35%, кодеин — всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в хорошо кровоснабжаемые ткани. Наибольшие концентрации препаратов отмечают в лёгких, печени, почках. Значительное количество препаратов может накапливаться в скелетной мускулатуре. Опиаты хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

          Наркотические анальгетики подвергаются метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживают его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% введённой дозы инактивируется в норморфин путём N-деметилирования. 75% глюкуронидов активно выводятся почками за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизменённом виде. В моче следы морфина могут обнаруживаться в течение 48 ч, хотя 90% дозы препарата экскретируется в первые сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина, накапливаясь в организме, пролонгируют его эффекты у больных. Часть препарата вовлекается в гепато-кишечную рециркуляцию.

          В ходе метаболизма в печени кодеин частично (10% введённой дозы) превращается в морфин; неактивные метаболиты выводятся почками.

          Тримеперидин отличается хорошей биодоступностью, что обеспечивает анальгетический эффект, как при приёме внутрь, так и при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы крови. Большая часть подвергается метаболизму в печени путём гидролиза с последующей конъюгацией. Незначительное количество препарата выводится почками в неизменённом виде.

          Фентанил имеет сравнительно малый период полувыведения — 2–4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткань, что обеспечивает кратковременность эффекта. С белками плазмы крови связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путём N-дезалкилирования и гидроксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма (за 3–4 сут с мочой выводится около 67% введённого препарата).

---

 

          Буторфанол быстро проникает из места внутримышечного введения в системный кровоток. Наиболее высокая концентрация в крови достигается через 20–40 мин после инъекции. Препарат подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов. В неизменённом виде почками выделяется только 5% препарата. Проникает в грудное молоко. Период полувыведения буторфанола у лиц среднего возраста составляет 4,7 ч, а у пожилых пациентов — 6,6 ч. При нарушении выделительной функции почек период полувыведения увеличивается до 10 ч.

          Трамадол при приёме внутрь хорошо всасывается — до 90% введённого количества. Биодоступность составляет 68% и увеличивается при повторных приёмах препарата внутрь. При использовании ректальных свечей биодоступность несколько выше — 80%. С белками плазмы крови трамадол связывается сравнительно слабо — около 20%. Препарат быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В печени трамадол подвергается биотрансформации путём деметилирования и конъюгации. При этом из 11 образующихся метаболитов только один обладает активностью. С мочой выводится около 90% введённого препарата, преимущественно в виде метаболитов, с калом — 10%.

          Фармакокинетика наркотических анальгетиков определяет различную продолжительность их анальгетического действия (табл. 26-6). Это необходимо учитывать при проведении аналгезии.

          Таблица 26-6. Длительность обезболивающего эффекта при использовании различных наркотических анальгетиков

          Наркотические анальгетики, в частности, морфин, находят широкое применение как компонент анестезиологического пособия, для устранения интенсивной и постоянной боли в послеоперационном периоде, а также при таких состояниях, как инфаркт миокарда, переломы костей, ожоги. Морфин и фентанил могут быть использованы для спинномозговой и эпидуральной анестезии. Обезболивание имеет сегментарный характер, системные побочные реакции сравнительно редки. Большинство наркотических анальгетиков используют в качестве средств, предупреждающих развитие болевого шока при травмах, остром инфаркте миокарда. Морфин находит применение для неотложной терапии при острой левожелудочковой сердечной недостаточности. Его терапевтическое действие обусловлено снижением возбуждения и подавлением патологической одышки.

         

---

          Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков, отдают предпочтение неинвазивным методам введения препаратов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуют дигидрокодеина тартрат, а при сильной боли – морфина сульфат. (таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

          Хороший обезболивающий эффект обеспечивает трансдермальная терапевтическая система, содержащая фентанил, — дюрогезик. После её аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. При прекращении приёма дюрогезика следует помнить, что содержание фентанила в организме снижается постепенно, на 50% за 17 ч. Именно поэтому переходить к другим опиоидам следует осторожно, с постепенным повышением их дозы. При этом необходимо учитывать эквивалентность обезболивающих доз различных препаратов. Так, при внутримышечном введении 10 мг морфина эквивалентны 75 мг тримеперидина, 130 мг кодеина, 0,3 мг бупренорфина, 100 мг трамадола.

          Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, однако сегодня для этих целей используют иные препараты, например, лоперамид.

          Наркотические анальгетики широко комбинируют с другими ЛС (адъювантными анальгетиками) для усиления обезболивающего эффекта (см. ниже). Наиболее часто применяют комбинацию с нейролептическими средствами (например, фентанил с дроперидолом, тримеперидин с дроперидолом). Бензодиазепиновые транквилизаторы усиливают анальгетический эффект наркотических анальгетиков. В последние годы обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов в отношении противоболевого эффекта анальгетиков. Сочетание тримеперидина с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли у больных в послеоперационном периоде на 9–12 ч. Показана хорошая эффективность комбинации фентанила с трициклическими антидепрессантами у больных с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что при антидепраналгезии у таких пациентов гемодинамические расстройства наблюдаются реже, чем при, например, нейролептаналгезии.

          Эффективность опиоидов может быть блокирована введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальгетиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр и противоболевое действие.

          Фармакологические свойства

          Морфин — агонист опиатных рецепторов, преимущественно воздействующий на μ-рецепторы. Препарат обладает антиноцицептивным действием; оказывает противошоковое действие; обладает сильным противокашлевым действием. Морфин возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, сфинктеров мочевого пузыря); ослабляет перистальтику пищеварительного тракта; угнетает дыхательный центр. При подкожном введении препарата эффект развивается через 10–15 мин и продолжается 3–5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении оказывает противоболевое действие до 22–24 ч.

          Показания

          Показания к применению морфина:

          ∨ выраженный болевой синдром (например, инфаркт миокарда, травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период);

          ∨ предоперационная премедикация;

          ∨ компонент анестезиологического пособия;

          ∨ лечебный наркоз при продлённой искусственной вентиляции лёгких, черепно-мозговой и сочетанной травме;

          ∨ гидростатический отёк лёгких;

          ∨ кашель при неэффективности других противокашлевых средств.

          Противопоказания

          Противопоказаниями служат:

          ∨ повышенная чувствительность к препарату;

          ∨ дыхательная недостаточность (если план лечения не предполагает проведения искусственной вентиляции лёгких);

          ∨ абдоминальные боли неясного происхождения;

          ∨ алкогольная интоксикация;

          ∨ психоз

          ∨ возраст до 5 лет;

          ∨ период лактации;

          ∨ лечение ингибиторами МАО.

          У пожилых пациентов при аденоме предстательной железы препарат применяют с осторожностью.

          Режим дозирования

          Приём внутрь, внутримышечно, внутривенно: разовая доза — 10–20 мг, высшая суточная доза — 50 мг.

          При приёме таблеток-депо: разовая доза — 10–100 мг 2 раза в сутки.

          При злокачественных новообразованиях: таблетки-депо из расчёта 0,2–0,8 мг/кг каждые 12 ч.

          Формы выпуска

          Морфин — раствор для инъекций, ампулы по 1 мл 1% раствора.

          Морфин — таблетки по 10 мг.

          Морфина сульфат^⊗— раствор для инъекций, ампулы по 10, 15, 30 и 40 мг/мл.

          Морфин (морфилонг^♠) — ампулы по 2 мл, содержит морфин (5,5 мг), поливинилпирролидон, раствор кислоты хлористоводородной.

          Морфин (МСТ континус^♠) — таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества, в упаковке 60 таб. Каждая таблетка содержит морфина сульфат^⊗ в количестве 10, 30, 60, 100 или 200 мг.

          Фармакологические свойства

          Синтетический заменитель морфина, но по анальгетическому действию слабее его в 2–4 раза. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус матки и усиливает её сокращения. Слабее морфина угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.

          Режим дозирования

          Парентерально по 1–2 мл 1–2% раствора.

          Показания

          Показания к применению тримеперидина:

          ∨ выраженный болевой синдром (например, инфаркт миокарда, травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период);

          ∨ предоперационная премедикация;

          ∨ компонент анестезиологического пособия;

          ∨ лечебный наркоз при продлённой искусственной вентиляции лёгких, черепно-мозговой и сочетанной травме;

          ∨ обезболивание родов;

          ∨ кишечная, почечная, печёночная колики.

          Форма выпуска

          Таблетки по 0,025 г, в упаковке 10 шт.; ампулы по 1 мл 1% и 2% раствора.

          Фармакологические свойства

          Фентанил в 100 раз превосходит морфин по анальгетической активности. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2–3 мин после внутривенного введения и продолжается 20–30 мин. Препарат угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает ригидность дыхательной мускулатуры.

          Показания

          Применяют как компонент анестезиологического пособия для обеспечения анальгетического эффекта. В виде трансдермальной системы (дюрогезик) используют для обезболивания у больных с хроническим болевым синдромом при онкологических заболеваниях.

          Режим дозирования

          Для премедикации вводят парентерально 0,05–0,1 мг фентанила. В составе анестезиологического пособия доза насыщения составляет 0,4–0,6 мг, а для его поддержания — 0,05–0,2 мг каждые 20–30 мин. Трансдермальную систему применяют в виде пластыря, обеспечивающего поступление фентанила в течение 72 ч. Применение начинают с системы, обеспечивающей поступление препарата со скоростью 25 мкг/ч.

          Формы выпуска

          Ампулы с 0,005% раствором для инъекций по 1 или по 2 мл.

          Фармакологические свойства

          Бупренорфин относят к частичным агонистам опиатных рецепторов; он эффективно влияет на μ- и κ-рецепторы. Препарат обладает более продолжительным эффектом, чем морфин, однако слабее угнетает дыхание. При применении бупренорфина ниже риск развития лекарственной зависимости. При внутривенном введении препарата эффект наступает через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения — через 30 мин. Длительность обезболивающего действия — 6–8 ч.

          Показания

          Препарат используют при болевом синдроме высокой интенсивности. Сублингвальные таблетки бупренорфина могут быть применены при оказании неотложной помощи при массовом поражении пострадавших в экстремальной медицине.

          Режимы дозирования

          Внутримышечно или внутривенно применяется в дозе по 0,3–0,6 мг каждые 6–8 ч. Препарат вводится сублингвально по 0,2–0,4 мг каждые 6–8 ч. Максимальная суточная доза — 1,8 мг.

          Формы выпуска

          Таблетки сублинвальные по 20 мг, ампулы по 1 мл 1% раствора.

          Фармакологические свойства

          Буторфанол относят к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует κ- и блокирует μ-рецепторы). По противоболевой активности препарат превосходит морфин, но дыхание угнетает в меньшей степени. Эффект развивается через 10–15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия — 3–4 ч. Буторфанол в меньшей степени вызывает лекарственную зависимость, чем морфин. Препарат не оказывает влияния на моторику пищеварительного тракта и тонус сфинктеров; повышает системное АД и давление в лёгочной артерии.

          Показания

          Буторфанол применяют при болевом синдроме различного происхождения. Препарат показан для премедикации перед оперативными вмешательствами; может использоваться в качестве компонента анестезиологического пособия. В послеоперационный период буторфанол вводят с целью обезболивания, особенно после применения в ходе анестезии фентанила, так как буторфанол ослабляет остаточные эффекты фентанила (угнетение дыхания).

          Противопоказания

          Буторфанол не используют при инфаркте миокарда и лёгочной гипертензии.

          Режимы дозирования

          При болевом синдроме: парентерально по 1–2 мг каждые 3–4 ч. У пожилых пациентов и больных с нарушениями функции печени дозу снижают в 2 раза, а интервал между инъекциями увеличивают до 6 ч. Для премедикации: внутримышечно в дозе 2 мг.

          Формы выпуска

          Раствор для инъекций 2 мг, 1 мл.

          Наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15–30 мин после введения и продолжается 3–5 ч.

          Показания

          Болевой синдром, в том числе воспалительного, травматического и сосудистого происхождения. Проведение болезненных медицинских манипуляций.

          Режим дозирования

          Для приёма внутрь по 0,05, ректально по 0,1. Парентерально в дозах 0,05-0,1. Суммарная суточная доза — 0,4 г.

          Формы выпуска

          Таблетки по 50 мг. Капсулы по 50 мг. Ректальные свечи по 100 мг. Раствор для инъекций по 1 (50 мг) или 2 мл (100 мг) в ампуле. Капли для приёма внутрь 10 мл во флаконе с содержанием 100 мг в 1 мл.

          Местные анестетики — ЛС, обратимо снижающие возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокирующие проведение импульсов в нервных проводниках в зоне непосредственного применения. Препараты используют для устранения боли (табл. 26-7).

          Таблица 26-7. Классификация местных анестетиков

          В основу клинической классификации местных анестетиков положены показания к применению препаратов для определённого вида анестезии.

          Средства, применяемые:

          • для поверхностной анестезии:

          ∨ кокаин;

          ∨ тетракаин;

          ∨ анестезин;

          ∨ бумекаин;

          • для инфильтрационной и проводниковой анестезии (преимущественно):

          ∨ новокаин;

          ∨ тримекаин;

          ∨ ропивакаин;

          ∨ артикаин;

          • для спинномозговой и перидуральной анестезии:

          ∨ бупивакаин;

          ∨ ропивакан;

          ∨ всех видов анестезии:

          ∨ лидокаин.

          Все местно анестизирующие средства состоят из гидрофильной аминогруппы и липофильной ароматической группы; это основания, образующие растворимые соли при соединении с кислотами. При введении в ткани со слабощелочной средой (рН=7,4) освобождается основание, оказывающее влияние на нервные окончания и проводники, поэтому в кислой среде (при воспалении) обезболивающее действие местных анестетиков ослаблено.

          Местные анестетики изменяют функцию клеточных мембран, блокируя натриевые каналы. Растворяясь в липидах мембран нервных клеток, препараты проникают к внутренней поверхности мембраны. Здесь они превращаются в ионизированную форму и взаимодействуют с S6-сегментом IV домена внутриклеточной части натриевого канала. В результате продлевается неактивное состояние натриевого канала, что задерживает развитие следующего потенциала действия.

          Особенно подвержены действию местных анестетиков чувствительные нервные окончания афферентных нервов и безмиелиновые волокна. На миелиновые волокна анестетики действуют в области перехватов Ранвье При этом более чувствительными оказываются тонкие нервные проводники. Поскольку последние отвечают за проведение болевых и температурных сигналов, в первую очередь нарушается восприятие боли и температурная чувствительность. Несколько позднее блокируется тактильная чувствительность и функция двигательных нервов. Восстановление функций происходит в обратном порядке.

          Следует помнить о резорбтивных эффектах, развивающихся при проникновении местных анестетиков в системный кровоток и их распределении в органах и тканях. Препараты стимулируют ЦНС, вызывая беспокойство, тремор. Возможно развитие судорог. Вслед за фазой возбуждения наступает фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра. В токсических дозах препараты вызывают паралич дыхания, оказывая угнетающее действие на ЦНС.

          Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают порог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. Этими свойствами обусловлено применение некоторых препаратов в качестве антиаритмических средств (лидокаин, тримекаин, бумекаин). В избыточных дозах местные анестетики оказывают кардиодепрессивное действие, замедляют внутрисердечную проводимость. Может наблюдаться блокада нервно-мышечной передачи.

          Местные анестетики понижают сосудистый тонус и вызывают системную гипотонию. Препараты понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишечника.

          Всасывание местных анестетиков зависит от васкуляризации области, в которую они вводятся. В хорошо кровоснабжаемых регионах возможно проникновение препаратов в системный кровоток с последующим развитием резорбтивных эффектов. Более того, сосудорасширяющее действие препаратов ещё более усиливает их всасывание.

          Производные амидов подвергаются биотрансформации в печени. Эфиры в основном гидролизуются эстеразами крови и тканей. Метаболиты выводятся почками.

          Местные анестетики проникают через плацентарный барьер и могут оказывать токсическое влияние на плод.

          В зависимости от места и способа введения анестетиков, выделяют несколько видов местной анестезии, при которых используют различные препараты (табл. 26-8).

          Таблица 26-8. Препараты местных анестетиков

          

---

Для обеспечения терминальной (поверхностной) анестезии препараты наносят на слизистые оболочки и на раны. В этом случае блокируются чувствительные нервные окончания. Для этого вида анестезии используют бупивакаин, бумекаин, тетракаин, бензокаин, лидокаин, тримекаин. Для поверхностной анестезии конъюнктивы и роговицы используют тетракаин (0,25–0,5% раствор), лидокаин (1–4% раствор, гель, спрей), бумекаин (0,5% раствор). Слизистые оболочки носа и ротоглотки обезболивают лидокаином (1–4% раствор, гель, 10% раствор в виде аэрозоля или спрея), бумекаином (0,5% раствор).

          Инфильтрационную анестезию выполняют путём пропитывания тканей местным анестетиком. Этот вид обезболивания используют в хирургической практике для выполнения небольших хирургических операций. Для продления эффекта анестетиков к ним добавляют сосудосуживающие средства (эпинефрин, фенилэфрин). Обычно используют 0,5–0,25% раствор прокаина, 0,25–0,5% раствор лидокаина, 0,125–0,25% раствор тримекаина, 0,2% раствор ропивакаина. В стоматологии для инфильтрационной анестезии применяют 0,5–1% растворы прокаина, лидокаина, артикаина.

          Для обеспечения проводниковой анестезии местный анестетик вводят в околоневральное пространство для блокады проведения импульсов по нерву. В хирургической практике для этих целей используют прокаин, лидокаин, тримекаин (1–2% растворы), артикаин (2% раствор), бупивакаин (0,25–0,5% раствор), ропивакаин (0,2% раствор). С целью блокады крупных нервных сплетений можно использовать 0,75% раствор ропивакаина. В стоматологии проводниковую анестезию выполняют прокаином, лидокаином, тримекаином (1–2% растворы), артикаином (2–4% раствор).

          Варианты проводниковой анестезии:

          ∨ эпидуральная анестезия (применяют лидокаин, ропивакаин, тримекаин, артикаин);

          ∨ спиномозговая анестезия (применяют лидокаин, тримекаин, артикаин, бупивакаин).

          Эпидуральную и проводниковую анестезию выполняют при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях.

          Осложнения при использовании местных анестетиков обусловлены в основном их резорбтивным действием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Достаточно часто наблюдаются аллергические реакции, в основном при использовании эфиров. Следует помнить о возможности перекрёстной аллергии между представителями одной химической группы. В некоторых случаях возможны НЛР на адреномиметики, добавляемые для усиления эффекта анестетиков: тахикардия, повышение АД.

          Различные патологические состояния, сопровождающиеся острой и хронической болью, служат показанием для использования ненаркотических анальгетиков (данные препараты выделены из большой группы НПВС в связи с наличием у них определённых достоинств в качестве средств обезболивания). В настоящее время ненаркотические анальгетики всё чаще используют в качестве компонента периоперационной аналгезии.

          В действительности препараты этой группы используют более широко, так как они, кроме противоболевого эффекта, обладают противовоспалительными и антипиретическими свойствами.

          До недавнего времени применение ненаркотических анальгетиков для купирования выраженного болевого синдрома было ограничено недостаточным анальгетическим эффектом и отсутствием парентеральных форм препаратов. В настоящее время на фармацевтическом рынке России появилось относительно большое количество ЛС этого класса. Противоболевой эффект современных представителей ненаркотических анальгетиков зачастую сопоставим с аналогичным эффектом опиоидных анальгетиков.

          К ненаркотическим анальгетикам относят парацетамол, метамизол натрия (запрещён во многих странах из-за побочных эффектов), кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, диклофенак. Все эти средства относят к НПВС, однако отчётливое противоболевое действие позволяет рассматривать эти средства как отдельную группу.

          По сравнению с наркотическими анальгетиками, данные средства выгодно отличает отсутствие угнетающего действия на жизненно важные функции организма (ЦНС, дыхательную и сердечно-сосудистую системы). Отдельно следует отметить отсутствие влияния на моторику пищеварительного тракта и тонус сфинктеров. Принципиально важное преимущество ненаркотических анальгетиков — отсутствие формирования физической и психической зависимости. В связи с этим использование данных препаратов оказалось перспективным для купирования острой боли и, в частности, для периоперационного обезболивания. Учитывая отсутствие указанных побочных эффектов, характерных для опиатов, для ненаркотических анальгетиков расширены показания к применению при сочетанной и термической травме, остром инфаркте миокарда, послеоперационном обезболивании (табл. 26-9).

          Таблица 26-9. Ненаркотические анальгетики, имеющие доказательную базу для послеоперационного обезболивания

          Они находят применение и при лечении хронического болевого синдрома, в том числе при паллиативной терапии у онкологических больных.

          Один из основных механизмов действия этой группы ЛС — подавление синтеза простагландинов, считающихся наиболее важными медиаторами боли и модуляторами воспаления. Угнетение биосинтеза простагландинов осуществляется за счёт ингибирования ЦОГ — ключевого фермента превращения арахидоновой кислоты в простагландины.

          Аналгезирующий эффект

          Болеутоляющее действие обусловлено блокированием синтеза простагландинов E₂ и F₂α, повышающих чувствительность ноцицепторов и влияющих на таламические центры болевой чувствительности. Противоболевое действие проявляется при болях слабой и средней интенсивности. При сильных висцеральных болях ненаркотические анальгетики менее эффективны.

          Жаропонижающий эффект

          Антипиретическое действие наступает за счёт блокады простагландина E₁ и снижения концентрации цАМФ в клетке, что приводит к уменьшению теплопродукции и увеличению теплоотдачи. Ненаркотические анальгетики обладают значительным антипиретическим эффектом и действуют только при лихорадке.

          Противовоспалительный эффект

          Один из важнейших эффектов обсуждаемых препаратов — их противовоспалительное действие.

          Ненаркотические анальгетики применяют при:

          ∨ болевом синдроме различной этиологии;

          ∨ почечной, печёночной колике;

          ∨ лихорадке (как правило, при температуре тела выше 38,5 °С).

          Противопоказания к применению ненаркотических анальгетиков аналогичны таковым к применению НПВС.

          При использовании данных препаратов в первую очередь следует помнить о возможности осложнений со стороны пищеварительного тракта – ульцерогенное действие. Возможны многообразные аллергические проявления.

          Применение ненаркотических анальгетиков может привести к нарушению функции почек. Возможны ишемические изменения со снижением клубочковой фильтрации и объёма диуреза. Может развиться острый интерстициалъный нефрит.

          Возможны разнообразные гематологические синдромыСамые грозные, впрочем, редкие осложнения — апластическая анемия и агранулоцитоз (метамизол натрия). Возможна коагулопатия, проявляющаяся кровотечениями.

          Гепатотоксический эффект развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму и проявляется изменением активности трансаминаз и других ферментов, а также гипербилирубинемией.

          Ненаркотические анальгетики могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. Они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других ЛС. Следует по возможности избегать одновременного назначения ненаркотических анальгетиков с диуретиками. Алюминий-содержащие антациды (например, алгелдрат+магния гидроксид) ослабляют всасывание анальгетиков в пищеварительном тракте. Наркотические анальгетики и седативные препараты усиливают болеутоляющий эффект препаратов.

          Фармакологические свойства

          Препарат обладает выраженным аналгезируюшим и противовоспалительным действием. Быстро и хорошо всасывается при различных путях введения. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 ч после приёма внутрь, через 2,4–4 ч после ректального и спустя 15–20 мин после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,6–1,9 ч.

          Показания

          Препарат применяют при болевом синдроме (дисменорее, почечной колике, болях при онкологических заболеваниях). Кетопрофен используют для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), послеоперационных и посттравматических болей, в послеродовом периоде.

          Режимы дозирования

          Внутрь и ректально: по 100–300 мг/сут в 2–3 приёма, причём приём таблеток или капсул можно сочетать с использованием свечей, например, 1 капсула (50 мг) утром и днём и 1 свеча (100 мг) вечером.

          Внутримышечно — по 100 мг 1–2 раза в сутки; внутривенно: кратковременная инфузия — 100–200 мг в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 0,5–1 ч каждые 8 ч; длительная инфузия — 100–200 мг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида (или раствора глюкозы^♠) в течение 8 ч с 8-часовыми интервалами.

          Форма выпуска

          Таблетки по 50, 100 и 150 мг («ретард»); капсулы по 50 мг; свечи по 100 мг; ампулы по 2 мл (100 мг); гель 5%.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что обеспечивает возможность применения более низких доз.

          Фармакологические свойства

          Препарат быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном тракте, биодоступность при приёме внутрь составляет 80–100%. Максимальная концентрация в крови достигается через 35 мин после приёма внутрь и через 50 мин после введения внутримышечно. Выводится почками. Продолжительность действия — 4–6 ч.

          Показания

          Кеторолак используют для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных, послеоперационных и посттравматических болей, в послеродовом периоде.

          Режимы дозирования

          Внутрь по 10 мг каждые 4–6 ч; высшая суточная доза — 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. В/м и внутривенно — 10–30 мг; высшая суточная доза — 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней.

          Форма выпуска

          Таблетки по 10 мг; ампулы по 1 мл.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Наркотические анальгетики и местные анестетики потенцируют болеутоляющее действие препарата.

          Фармакологические свойства

          В одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обладает выраженным аналгезирующим и противовоспалительным действием. Аналгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При внутривенном введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.

          Препарат хорошо всасывается в пищеварительном тракте, однако приём пищи несколько снижает его биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечают через 1–2 ч. При внутримышечном введении максимальный уровень в плазме достигается через 15 мин. Лорноксикам хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 50% плазменной, и длительно там сохраняется (до 10–12 ч). Метаболизируется в печени, выводится (преимущественно) через кишечник и почки. Период полувыведения — 3–5 ч.

          Показания

          Лорноксикам используют для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных, послеоперационных и посттравматических болях, в послеродовом периоде.

          Режимы дозирования

          При болевом синдроме:

          ∨ внутрь — по 8 мг 2 раза в сутки; возможен приём ударной дозы 16 мг;

          ∨ внутримышечно или внутривенно — 8–16 мг (1–2 дозы с интервалом 8–12 ч).

          В ревматологии — внутрь по 4–8 мг 2 раза в сутки.

          Форма выпуска

          Таблетки по 4 и 8 мг; флаконы по 8 мг (для приготовления инъекционного раствора).

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Наркотические анальгетики и местные анестетики потенцируют болеутоляющее действие препарата.

          Фармакологические свойства

          Обладает умеренным противовоспалительным действием и выраженным аналгезирующим эффектом, обусловленным преимущественно центральными механизмами, в частности, нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге. В отличие от других НПВС, обладает спазмолитической активностью. Всасывается быстро и практически полностью. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 ч. Период полувыведения — 2,5 ч.

          Показания

          Препарат используют для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, послеоперационных и посттравматических болях, в послеродовом периоде.

          Противопоказания

          Применение препарата связано с риском гематологических осложнений (лейкопения, агранулоцитоз, анемия), что привело к ограничению использования препарата, а в некоторых странах — даже к запрету его назначения.

          Режимы дозирования

          Внутрь — по 0,5–1 г 3–4 раза в сутки, внутримышечно или внутривенно — по 2–5 мл 50% раствора 2–4 раза в сутки.

          Форма выпуска

          Таблетки по 100 и 500 мг; ампулы по 1 мл 25% раствора, 1 и 2 мл 50% раствора; капли, сироп, свечи.

          Взаимодействие с лекарственными средствами

          Наркотические анальгетики и местные анестетики потенцируют болеутоляющее действие препарата.

          Адъювантными, или вспомогательными, анальгетиками называют ЛС, непосредственно не предназначенные для купирования боли, но способные оказывать анальгетическое действие при определённых болевых синдромах (табл. 26-10).

          Таблица 26-10. Основные классы адъювантных анальгетиков

          Адъювантные препараты часто назначают в сочетании с традиционными анальгетиками. У некоторых категорий больных, особенно онкологических, эти препараты применяют только после подбора оптимальной дозы анальгетиков (как правило, наркотических). Цель назначения, учитывая потенцирование обезболивающего эффекта, — снижение дозы и уменьшение НЛР традиционных препаратов, а в некоторых случаях — купирования боли, рефрактерной к монотерапии.