GCLP: рекомендации для медицинских лабораторий

Качество выполнения лабораторных тестов, безошибочная запись, хранение их результатов, возможность восстановить данные и ход событий играет одну из ключевых ролей в подтверждении эффективности и безопасности исследуемых лекарственных средств (ЛС) (тем более, когда речь идет об определении параметров, являющихся первичными конечными точками). Особенно важно это в так называемых центральных лабораториях, которые обеспечивают выполнение анализов сразу для нескольких (а в некоторых случаях — для нескольких десятков и даже сотен) исследовательских центров в рамках одного или многих клинических исследований (КИ).

Безусловно, высокие стандарты выполнения процедур, ведения документации и ответственности, описанные в Руководстве по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization Good Clinical Practice — ICH GCP) и других надлежащих практиках, применимы к клиническим лабораториям. Однако по мере развития отрасли КИ в Украине и все большей задействованности украинских клинических лабораторий для выполнения всех (или многих) «протокольных» лабораторных тестов, появляется много вопросов. Какие же ожидания у международных спонсоров КИ, независимых аудиторов и представителей регуляторных органов в отношении центральных лабораторий? Могут ли лаборатории в Украине обеспечить необходимый уровень качества своих услуг? Насколько это возможно для «центральных» украинских лабораторий и для лабораторий, работающих в каждом исследовательском центре? И для ответов на эти вопросы необходимо (как сотрудникам лабораторий, так и сотрудникам спонсоров, контрактных исследовательских организаций (КИО), и исследователям) знать основные требования к качеству работы лаборатории, иметь критерии ее оценки, а значит, опираться на определенные документы. Однако в ICH GCP, где специалисты в области КИ привыкли искать ответы на все вопросы, нет отдельных рекомендаций, предназначенных для сотрудников лабораторий; более того, лаборатория даже не фигурирует отдельно в этом руководстве. Конечно, в обязанности спонсора входят меры по обеспечению качества и на этом (среди всех остальных) этапе КИ (п. 2.13 ICH GCP), а документы, подтверждающие сертификацию, аккредитацию и систему контроля качества клинической лаборатории должны храниться в файле исследования и своевременно обновляться (пп. 8.2.12 и 8.3.7 ICH GCP), но без указания конкретных мер или содержания документов. Руководство по надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice — GLP) является административной концепцией, оговаривающей организационные процессы и условия планирования, проведения, мониторинга, документации и отчетности о доклинических лабораторных исследованиях лекарственных веществ и препаратов. И несмотря на то что идея обеспечения качества, заложенная в GLP, по сути универсальна, это руководство сложно использовать в работе обычной клинической лаборатории без предварительной адаптации.

Руководства по GCLP

В последние годы было предпринято несколько попыток разработать специальное руководство для медицинских лабораторий, принимающих участие в КИ, — так называемое руководство по надлежащей клинической лабораторной практике (Good Clinical Laboratory Practice — GCLP), которое при анализе образцов из КИ применяет принципы GLP, обеспечивая в тоже время достижение целей и выполнение принципов GCP. Именно таким образом, по мнению авторов концепции, может быть гарантирована надежность и целостность данных, произведенных аналитической лабораторией. В 2003 г. Ассоциацией аудиторов Великобритании (British Association of Research Quality Assurance — BARQA) было издано руководство «Good Clinical Laboratory Practice», на его основе была создана версия экспертов ВОЗ в рамках программы исследований тропических болезней, а в 2007 г. увидел свет и американский вариант руководства, объединяющий ICH GCP с требованиями к лабораториям, применимыми в США. Эти документы не являются обязательными к исполнению, возможно, они недостаточно гармонизированы между собой, однако их объединяет общий принцип создания (сочетание требований GCP и GLP), структура и основная цель — обеспечить клинические лаборатории руководством, а аудиторов справочной информацией.

GCLP описывает практически все стороны работы аналитической лаборатории и включает следующие разделы (здесь и далее — в соответствии с руководствами BARQA и ВОЗ): организационная структура и персонал (обязанности руководства, помещения лаборатории), стандартные операционные процедуры (СОП) планирование работы, субподрядчики, исследуемые материалы/образцы (получение, сохранение, логистика), проведение работы (общее, компьютерные системы, валидация методов, обработка исследуемых материалов), формирование отчетов, контроль качества, аудит качества, хранение документации и меры по обеспечению конфиденциальности.

СОП

Лаборатория должна иметь разработанные СОП по всем основным процессам, включая (но не ограничиваясь) подготовку, маркировку, хранение и транспортировку расходных материалов; работу с оборудованием, поддержание оборудования в рабочем состоянии и чистоте, его калибровку, ведение, хранение и поиск документации, хранение, получение, передачу, идентификацию и собственно анализ образцов, контроль и обеспечение качества. Как и в других случаях, каждую СОП, а также общий их список необходимо периодически обновлять. Копии соответствующих СОП, пояснений, схем, алгоритмов и т.д. (если применимо) к ним должны быть доступны каждому сотруднику в непосредственной близости от рабочего места.

Планирование работы

Важным аспектом работы лаборатории в КИ является своевременное и адекватное планирование. перед началом каждого КИ рекомендуется разработать индивидуальный аналитический план, который должен быть заверен менеджером проекта со стороны лаборатории, спонсором, в некоторых случаях также и исследователем, и доступен всем сотрудникам, задействованным в проекте. Такой план должен содержать достаточно четкие инструкции для непосредственных исполнителей каждого этапа работы. Как правило, аналитический план включает информацию, позволяющую идентифицировать конкретный проект, спонсора, исследователей, часть(-и) лаборатории, в которой(-ых) будет проводится та или иная работа, ответственного сотрудника лаборатории (менеджера проекта), важные даты и контрольные точки проекта, детальное описание используемых аналитических методов, измерений и наблюдений, процедуры подготовки и транспортировки расходных материалов (например наборов для забора крови), условия хранения и транспортировки расходных материалов и образцов, методы сообщения результатов проведенных тестов, список документов, имеющих отношение к проекту, и место их хранения после его окончания, планируемые меры по обеспечению качества и целостности получаемых данных, а также другую необходимую информацию. На основании аналитического плана уже могут создаваться и другие документы — например руководство по забору образцов для исследователя.

Проведение работы и отчеты

Персонал лаборатории должен выполнять работу в соответствии с протолоком КИ и аналитическим планом, немедленно после получения записывать и подписывать все данные, использовать только валидированные аналитические методы и компьютеризованные системы с ограниченным доступом. Лаборатория не должна перепоручать работу или часть работы по КИ никакому субподрядчику без одобрения спонсора и без гарантий выполнения этим субподрядчиком всех применимых требований — это необходимые условия для обеспечения качества получаемых в итоге данных (а следовательно, и достоверности результата КИ). В зависимости от природы каждого конкретного теста, задач КИ и договоренности (документально подтвержденной в аналитическом плане) лаборатория может предоставлять результаты своей работы в виде единого аналитического отчета или отдельных результатов лабораторных анализов, или же в виде комбинации первого и второго вариантов. В любом случае эти документы должны подвергаться контролю качества для обеспечения максимальной точности информации, а их копия должна оставаться в лаборатории, в некоторых случаях используют даже специальную самокопирующуюся бумагу для печати результатов сразу в нескольких экземплярах (один — исследователю, один — спонсору, один — в архив лаборатории). Исправления и дополнения к аналитическому отчету или результатам лабораторных тестов должны быть соответствующим образом оформлены, позволяя проследить историю внесения изменений в документ.

Контроль и обеспечение качества

Системы контроля качества и обеспечения качества клинической лаборатории должны включать процедуры контроля качества на различных этапах выполняемой работы (например уже описанный двойной контроль предоставляемых результатов лабораторных анализов), проведение независимых аудитов (для гарантирования выполнения протокола КИ, аналитического плана, СОП и др.) и ответные действия руководства на находки при аудите.

«Центральные» медицинские лаборатории в Украине

Сегодня в Украине как минимум три компании предоставляют услуги обеспечения централизованными лабораторными тестами КИ — это «Діла», «Synevo» и «Eurolab». В большинстве случаев речь идет о выполнении рутинных клинических, биохимических, иммунологических анализов, позволяющих оценить безопасность исследуемых ЛС. Удобства использования таких лабораторий очевидны — лаборатория обеспечивает исследовательские центры всеми расходными материалами, берет на себя заботы о своевременной и надежной доставке образцов, предоставляет результаты лабораторных анализов оговоренным образом и на необходимом языке (английском, если требуется). Образцы в таком случае не нужно вывозить за рубеж, то есть тратить деньги и время на таможенные процедуры и транспортировку; не нужно также беспокоиться о том, что в лаборатории той или иной больницы закончился какой-либо реактив или, например, она не аккредитована на проведение одного анализа из 40 необходимых. Кроме того, достигается однообразие данных (так как нет различий в используемых тест-системах или методах проведения анализов). В то же время необходимо учитывать риски использования одной лаборатории для всех центров внутри каждой страны — нарушения в документации или проблемы с транспортировкой и сохранением образцов могут поставить под угрозу валидность данных от многих субъектов КИ. Поэтому и требования к таким лабораториям более строгие — это касается как собственно аналитической работы, так и ведения сопутствующей документации. И если оценка локальных (входящих в состав больниц) лабораторий входит в план обычного оценочного визита в исследовательский центр и выполняется монитором, то центральные лаборатории, как правило, оцениваются на более серьезном уровне, их часто посещают аудиты спонсора и инспекции регуляторных органов, причем как до, так и во время, и после окончания КИ. Каждое такое посещение включает тщательный контроль документов, собеседования с сотрудниками и анализ процессов. Мы же поставили перед собой задачу лишь краткого знакомства с перечисленными украинскими лабораториями, осуществляющими сервис для КИ.

Последней на рынок этих услуг в Украине вышла медицинская лаборатория «Synevo». Как рассказала руководитель отдела КИ Анна Костылина, «Synevo» является крупной и наиболее динамично развивающейся сетью клинических лабораторий в Центральной и Восточной Европе с опытом работы в предоставлении полного комплекса услуг для КИ I–IV фаз более 12 лет. Отдел КИ в Польше (Гданьск) был учрежден в 1996 г., в Румынии (Бухарест) — в 2004 г. На основе этого опыта в конце 2008 г. были открыты отделы КИ в Германии (Берлин) и Украине (Киев).

— Что, по Вашему мнению, является ключевым фактором для успешной работы центральной лаборатории в КИ?

— Я думаю, что прежде всего — это гармонизация процессов на различных уровнях, в том числе аналитическом (унификация аналитических методов и кросс-валидация тестов в разных лабораториях), уровне информационных технологий, системы управление качеством, логистики. Именно благодаря такой гармонизации мы гарантируем обеспечение качества центральной лаборатории с локальной экспертизой, то есть предоставления одного и того же сервиса в разных лабораториях: это одни и те же системы управления качеством (процедуры, логистика отправки материала, изготовление лабораторных наборов, бланки запросов-результатов и т.д.), программное обеспечение, предназначенное специально для КИ, аналитическая платформа («Roche Diagnostics»). Одним из безусловно важных аспектов нашей работы является также организация отправки лабораторных наборов и образцов. Для успешного выполнения этой задачи разработана целая система, которая включает использование лучших курьеров в каждой стране, решение проблем экспорта и импорта, контроль своевременного забора биологических материалов из каждого исследовательского центра при каждой отправке.

— Как обеспечивается единый уровень качества работы лабораторий в разных странах?

— Центральная лаборатория «Synevo» внедрила систему управлением качеством, которая базируется на GCLP, а также на ISO 17025:1999 («Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий») и ISO 15189:2003 («Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности»). Эта система абсолютно одинакова как для Польши, Румынии, Германии, так и для Украины.

— С какими трудностями сталкивается центральная лаборатория при оказании услуг в рамках КИ?

— Очень часто центральная лаборатория рассматривается и вовлекается спонсором в исследование как последнее звено, когда протокол КИ уже готов. Для нас предпочтительно принимать участие уже на этапе разработки протокола, для того чтобы избежать логистических проблем в дальнейшем.

В структуре Европейской клиники персонализированной медицины «Eurolab» лаборатория занимает одну из ведущих позиций. Открывшись в июле 2005 г., медицинская лаборатория «Eurolab» постоянно принимает участие в проектах КИ, первый из которых был начат в январе 2006 г. Руководитель лаборатории, Марианна Азарскова, рассказала, что в «Eurolab» существует специальный отдел, координирующий работу в сфере КИ. В обязанности этого отдела входит рассмотрение запросов на КИ, согласование возможности проведения тех или иных исследований в лаборатории, формирование руководств по требованиям преаналитического этапа для исследовательских центров, формирование лабораторных наборов, бланков-направлений, учет образцов, поступивших на исследования, контроль за отправкой результатов и т.д.

— Что бы Вы назвали самым важным для лаборатории при работе с КИ?

— Основой для успешной работы любой многопрофильной медицинской лаборатории как таковой является сочетание должного уровня квалификации персонала, опыта с современными технологиями в лабораторной практике (оборудование, обязательное наличие лабораторной информационной системы). Для успешной деятельности в сфере КИ, помимо перечисленного выше, необходимо знать основные правила проведения КИ, принципы GCP. Для этого ряд сотрудников «Eurolab» принимали участие в семинарах-тренингах ICH GCP, что подтверждено соответствующими сертификатами.

— Какие международные стандарты лежат в основе системы управления качеством медицинской лаборатории «Eurolab»?

— Система управления качеством «Eurolab» построена, внедрена и функционирует применительно ко многим процессам, включая управление компанией, контроль и обеспечение качества, управление документацией, внутренние самоинспекции, постоянное повышение квалификации и профессионализма персонала и др.; то есть система охватывает все сферы деятельности компании. Хотя любой международный стандарт, как ISO, так и GLP, GCP, предполагает возможность просто декларировать соответствие их требованиям, «Eurolab» предпочитает воздерживаться от декларативных заявлений о соответствии. На сегодня соответствие клиники «Eurolab» стандартам ISO 9001:2000 и ISO 15189:2003(Е), а также медицинской лаборатории «Eurolab» стандарту ISO 15189:2003(Е) подтверждено компетентным сертификационным органом («TUV Industrie Servise GmbН»). Кроме того, «Eurolab» участвует в международной и национальной внешних системах контроля качества. Реальную сертификацию по стандарту GLP мы не проходили и пока не считаем целесообразной.

— С какими трудностями Вы сталкивались при работе в области КИ?

— За время работы у нас не возникало значительных трудностей. Изредка бывают случаи отправки в лабораторию не соответствующего требованиям биологического материала, но это легко устраняется путем дополнительных разъяснений о правилах соблюдения требований преаналитического этапа непосредственно с сотрудниками исследовательского центра.

Наибольшим же опытом работы в сфере КИ в Украине может похвастаться медицинская лаборатория «Діла». Руководитель отдела лабораторного обеспечения КИ Лидия Гоменюк рассказывает:

— Уже 9 лет компания принимает активное участие в международных многоцентровых КИ в качестве центральной лаборатории в Украине. В структуре медицинской лаборатории «Діла» работает отдел лабораторного обеспечения КИ, который занимается организацией преаналитического (забор биологических образцов согласно инструкции, транспортировка их в лабораторию), аналитического и постаналитического (формирование и предоставление отчетов) этапов лабораторного обследования пациентов, участвующих в КИ.

— Как обеспечивается «централизованность» лаборатории?

— На этапе подготовки проектов разрабатываются дизайн направлений, лабораторное руководство для исследователей и проектспецифические лабораторные наборы. Доставку образцов биологического материала из региональных центров с соблюдением необходимых условий хранения осуществляют специально подготовленные региональные сотрудники лаборатории либо международные транспортные компании. Подготовка материала и тестирование образцов биологического материала в рамках каждого КИ происходит отдельно от других образцов. Кроме того, любая методика в обязательном порядке проходит периодическую валидацию согласно утвержденным процедурам, что подтверждается обязательным протоколом. Результаты тестирования становятся доступными для отчета только после прохождения минимум двух степеней проверки — аналитического контроля и биологической оценки. Каждый этап движения образца в лаборатории документируется в электронной базе и журналах регистрации образцов. Все документы архивируются и хранятся в течение 15 лет (и более, если необходимо), являясь материалом для проверки ревизоров, аудиторов, инспекторов.

— Назовите, пожалуйста, самые важные и необходимые характеристики центральной лаборатории, задействованной в проведении КИ.

— Четкая и правильная организация лабораторного процесса; адекватное документирование всех действий лаборатории по каждому проекту; полная автоматизация процессов; максимально короткие сроки выполнения лабораторных исследований и минимальный риск повреждения биоматериала благодаря оперативной логистике; оптимизация финансовых ресурсов за счет экономии на логистике; гарантия качества результатов исследований, которое подтверждает сертификация лаборатории согласно стандартам ISO, оперативная связь и всесторонняя информационная и консультационная поддержка «лаборатория — клиент».

— Расскажите, пожалуйста, подробнее о системе обеспечения качества лаборатории.

— Система управления качеством (ISO 9001:2000), разработанная и внедренная в медицинской лаборатории «Діла», сертифицирована в 2005 г. независимым сертификационным органом «Бюро Веритас Сертификейшн», та же лаборатория прошла сертификацию на соответствие международным стандартам для медицинских лабораторий ISO 15189:2003. «Діла» регулярно участвует в международных и национальных программах контроля качества лабораторных исследований.

— Вы привели исчерпывающее описание систем контроля качества выполнения лабораторных тестов. А в плане документации?

— Все процедуры по обеспечению КИ строятся на основе требований ICH GCP, в соответствии с ними ведется и архивируется вся документация, многие сотрудники прошли специальные тренинги по ICH GCP. Как известно, GLP напрямую неприменимо к клиническим лабораториям, а требования GCLP не до конца внедрены в практику.

— С какими трудностями сталкивался персонал при осуществлении лабораторного сервиса для КИ? Были ли неудачи в Вашей практике?

— При внимательной и тщательной проработке протокола КИ на этапе подготовки проекта провалы исключены. Подготовка проекта — это очень важный этап, требующий активной и скурпулезной работы заблаговременно со стороны как заказчика (как правило, КИО), так и нашего отдела. Именно на этом этапе необходимо учесть все детали протокола, предусмотреть все возможные нештатные ситуации и способы выхода из них. А неудачи, конечно, бывают. Но они мелкие, глобально не влияющие на ход исследования. Например, для одного из проектов мы разработали и напечатали тираж направлений, которые были неудобны в заполнении, в связи с чем врачи часто ошибались. Мы учли эту ошибку, и теперь сами пробуем заполнять макеты направлений до печати тиража в типографии.

Источник: apteka.ua