Диагностика и современная терапия ревматоидного артрита

Автор:  В.В.БАДОКИН, д.м.н., профессор РМАПО, Москва

Центральное место среди воспалительных заболеваний суставов занимает ревматоидный артрит. Его распространенность в разных регионах мира колеблется от 0,5 до 1,5–2,0%. Согласно официальной статистике в 2005 г. в Российской Федерации было зарегистрировано более 250 000 больных, страдающих достоверным РА [1].  

Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое прогрессирующее ревматическое заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [2]. Для него характерны прогрессирующая деструкция синовиальных суставов и дегенерация хряща и кости, повреждение связок и сухожилий, снижение функциональной способности и качества жизни, преждевременная смерть.

Он является идеальной моделью для изучения эволюции и исходов аутоиммунных заболеваний человека, а также апробации основных групп лекарственных препаратов, например нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов, иммуносупрессоров цитотоксического действия и биологических агентов. Для РА, особенно для дебюта заболевания, характерен непредсказуемый прогноз и выраженный полиморфизм проявлений.

Характерное поражение суставов кисти с типичной симметричностью, полиартрит с почти облигатным вовлечением лучезапястных, пястнофаланговых и проксимальных межфаланговых суставов 2 и 3-го пальцев на протяжении не менее 6 нед, наличие утренней скованности более 1 ч имеют большое значение для диагностики. Течение болезни осложняет наличие подкожных (ревматоидных) узлов, чаще всего локализующихся на разгибательной поверхности вблизи локтевых суставов, а также выявление ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллированному пептиду (анти-ЦЦП).

При наличии этих двух серологических маркеров РА его чувствительность достигает более 90%. Важное значение имеет выявление деструкции суставных поверхностей (эрозий) как при рентгенологическом, так и при МРТ исследовании, причем последний является более чувствительным методом. Для подтверждения диагноза часто применяют диагностические критерии РА, принятые Американской коллегией ревматологов в 1987 г. [3].

При развернутой стадии РА чувствительность этих критериев составляет 91-94%, а специфичность – 89%. Эти критерии разработаны для достоверного РА, поэтому они недостаточно чувствительны и специфичны для очень ранней (длительность до 6 мес) и ранней (до 12 мес) стадии заболевания [1]. В связи с тем, что клиническая картина РА сходна со многими другими ревматическими и неревматическими заболеваниями, чрезвычайно актуальна ранняя диагностика. Заподозрить дебют РА позволяют наличие двух и более припухших суставов, поражение пястнофаланговых или плюснефаланговых суставов (положительный симптом «поперечного сжатия»), утренняя скованность более 30 мин, увеличение СОЭ и/или концентрации С-реактивного белка [1].

Своевременная ранняя диагностика РА приоткрывает «окно возможности», т.е. ограниченный период времени (окно), в течение которого лечение хронического заболевания более эффективно (возможность) по сравнению с любым другим периодом болезни. Для постановки дифференцированного диагноза РА и назначения адекватной терапии выделены факторы быстрого прогрессирования структурных изменений или факторы риска неблагоприятного прогноза.

К ним относятся вовлечение в патологический процесс многих суставов, наличие внесуставных проявлений, серопозитивность по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллированному пептиду (анти-ЦЦП) в дебюте болезни, высокая воспалительная активность, увеличение СОЭ и СРБ, обнаружение определенных аллелей HLA-DR (0101, 0401, 0404/0408, 1402), выявление эрозий в суставах в дебюте болезни, молодой или пожилой возраст начала болезни и плохие социально-экономические условия жизни. Определенное значение имеет также постепенное начало заболевания, раннее поражение крупных суставов, персистирующая активность при отсутствии ремиссий в течение 1 года, носительство DR4/Dw4. Целью терапии РА является достижение ремиссии или даже излечения, что стало возможно с введением ГИБТ.

Основной задачей такого лечения является подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов, сохранение (улучшение) качества жизни, увеличение продолжительности жизни (до популяционного уровня) [4]. Для ремиссии РА характерны длительность утренней скованности не более 15 мин, отсутствие утомляемости, болей в суставах и болезненности суставов при пальпации, отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов или сухожилий, СОЭ на субнормальном или нормальном уровне (не менее 20 мм/ч для женщин и 15 мм/ч для мужчин). Современная парадигма предусматривает активную (агрессивную) терапию РА с самого начала заболевания.

Это обусловлено ранним и необратимым развитием рентгенологических изменений в суставах при давности заболевания, не превышающей 1-2 года, и даже в первые 3 мес клинической презентации болезни; ранним и необратимым нарушением функциональной активности, хорошей переносимостью и безопасностью основных БПВП, высокой эффективностью ГИБП. Для лечения РА применяют симптоматические противовоспалительные препараты и препараты, контролирующие болезнь.

К первым относятся симптоматические быстродействующие средства (нестероидные противовоспалительные (НПВП) и глюкокортикоиды) и симптоматические медленнодействующие средства (аминохинолиновые производные, цитостатики и соли золота). Препараты этой группы уменьшают интенсивность боли в суставах, длительность и выраженность утренней скованности, а также улучшают функциональную способность опорно-двигательного аппарата, но, как правило, не влияют на темпы прогрессирования структурных изменений. Что касается медленнодействующих симптоматических препаратов, то они также уменьшают выраженность симптомов заболевания вплоть до их полного купирования, влияют на течение заболевания и возможный исход. Препараты второй группы, способные контролировать болезнь, не только улучшают функцию пораженных суставов, но и замедляют прогрессирование РА.

К ним относятся БПВП и ГИБП. Центральное место среди симптом-модифицирующих препаратов при лечении РА занимают НПВП. Они являются препаратами выбора для стартовой терапии артритов. НПВП активно уменьшают интенсивность боли в суставах, длительность и выраженность утренней скованности, а также улучшают функциональную способность опорно-двигательного аппарата. В то же время НПВП при РА сдерживают гиперплазию синовиоцитов – клеток, занимающих одно из ведущих положений в патологии этого заболевания, и в связи с этим их можно рассматривать не только как симптоматические средства.

Существенно снизить нежелательные явления, возникающие при приеме НПВП, стало возможно с появлением препаратов, преимущественно воздействующих на одну из изоформ ЦОГ – ЦОГ-2, являющихся производными эноликоновой кислоты. Метаанализ большого числа исследований показал, что мелоксикам по сравнению с традиционными НПВП (диклофенаком, пироксикамом и напроксеном) снижает риск отмены препарата из-за развития желудочно-кишечных осложнений на 41%, риск развития серьезных побочных реакций (перфорации, изъязвления, кровотечения) – на 48% и риск кишечных диспепсий – на 27%. Мелоксикам по сравнению с традиционными НПВП обладает более благоприятным профилем не только желудочно-кишечной безопасности, но и гепато- и нефротоксичности.

По-прежнему актуальна терапия глюкокортикоидами, хотя перед ее назначением следует взвесить все за и против, чтобы избежать в дальнейшем развития стероидой болезни или проявлений синдрома отмены. При проведении терапии глюкокортикоидами обычно применяют возможно низкую дозу, приводящую к положительному эффекту. Начальная доза не должна превышать 20 мг/сут (в пересчете на преднизолон), а длительная терапия предусматривает назначение не более 7,5–10 мг/сут, при этом следует помнить, что назначение низких доз (преднизолон <10 мг/сут) позволяет эффективно контролировать клинические проявления суставного синдрома. При проведении глюкокортикоидой терапии следует не только проводить тщательный мониторинг, что обусловлено широким спектром нежелательных явлений такой терапии, но и учитывать возможное взаимодействие с другими препаратами. 

При раннем РА лечение ГК (в сочетании с БПВП) ассоциируется с более выраженным клиническим улучшением в плане замедления прогрессирования деструкции суставов, чем монотерапия БПВП, и такой эффект сохраняется после завершения приема глюкокортикоидов. Показанием к назначению стероидной терапии при РА являются: генерализованный артрит с выраженным экссудативным компонентом, торпидный к терапии НПВП и локальным глюкокортикоидам, высокая воспалительная активность до начала действия БПВП (bridge-терапия), неэффективность НПВП и БПВП, максимальная активность воспалительного процесса, системные проявления заболевания (подкожные узлы, синдром Стилла и Фелти), другие проявления ревматоидного васкулита, нежелательные явления проводимой терапии БПВП (например, фиброзирующий альвеолит). 

При ярко выраженном генерализованном васкулите назначают классическую пульс-терапию метилпреднизолоном с циклофосфаном. Применение последнего обусловлено тропностью циклофосфана к эндотелию сосудов. Достойное место в комплексной терапии РА занимает локальная терапия глюкокортикоидами. Конкретными показаниями к ее проведению являются воспалительный процесс в ограниченном числе суставов (моно-, олиго-, пауциартрит), ярко выраженный артрит одного-двух суставов у больного с умеренным полиартритом, воспалительный процесс в периартикулярных тканях (тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты, плечелопаточный синдром, торпидный к терапии НПВП, противопоказания к системному применению глюкокортикоидов и малая эффективность других симптом-модифицирующих средств. Для проведения такой терапии препарат должен обладать выраженным противовоспалительным эффектом при введении небольших доз препарата, малым объемом, обладать пролонгированным действием (оставаться в полости сустава не менее 7 дней) и иметь небольшой спектр системных проявлений.

Такими свойствами обладают дипроспан (флостерон), депо-медрол, кеналог. Дипроспан является комбинированным препаратом, содержащим бетаметазана фосфат 2 мг (быстрорастворимую соль) и бетаметазона дипропионат 5 мг (медленнорастворимую соль). Такая комбинации обеспечивает длительный терапевтический эффект, который продолжается 21-28 дней. Положительным свойством дипроспана является малая величина кристаллов, что предупреждает развитие вторичного кристаллического артрита. Облигатным компонентом комплексной терапии РА являются стандартные базисные противовоспалительные препараты. Они способствуют медленному наступлению клинического эффекта, уменьшают симптомы синовита, замедляют прогрессирование деструкции и способствуют улучшению функции, тормозят иммунологические проявления заболевания, индуцируют клинико-лабораторную ремиссию и обладают последействием, т.е. длительно сохраняют отчетливое улучшение после отмены препарата.

Общие принципы такой терапии заключаются в ее раннем назначении всем больным и многолетнем непрерывном применении. Доказано, что чем больше длительность болезни, тем ниже ее эффективность. Лечение БПВП необходимо продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. При неэффективности одного БПВП следует назначить БПВП другой группы. В настоящее время основными БПВП являются метотрексат и лефлуномид (арава). Метотрексат является «золотым» стандартом терапии при РА. Он также выступает в качестве основного компонента комбинированной терапии РА с использованием БПВП. Метотрексат рекомендуется применять в качестве первого БПВП при раннем РА. Интересно, что при его неэффективности обычно наблюдается неэффективность и других БПВП. При этом заболевании монотерапия метотрексатом не уступает по своей эффективности монотерапии ингибиторами ФНО-? [1].

В настоящее время считается, что лечебная доза должна составлять не менее 20–25 мг/нед, а поддерживающая 10-15 мг/нед, причем принимать препарат в такой дозе можно неопределенно долго. При внутримышечном введении метотрексата его переносимость лучше, чем при пероральном приеме, а эффективность – выше. Для снижения спектра нежелательных явлений рекомендуется комбинировать лечение метотрексатом с приемом фолиевой кислоты. Назначение лефлуномида при РА одинаково эффективно как в первые 2 года от начала заболевания, так и у больных с развернутой стадией болезни.

По эффективности и влиянию на качество жизни препарат не уступает сульфасалазину и метотрексату. В конце XX в. настоящей «революцией» в лечении РА и других хронических воспалительных ревматических заболеваний стали разработка и внедрение в практику препаратов биологического действия, которые позже стали называть ГИБП. Биологическая терапия относится к высоким технологиям в лечении аутоиммунных заболеваний. Она способна индуцировать стойкую клинико-лабораторную ремиссию, а также прерывать дальнейшее прогрессирование структурных изменений.

Благодаря применению этих препаратов впервые становится возможно полное выздоровление на ранней стадии развития аутоиммунного заболевания. Введение ГИБП позволили по-новому оценить отдельные аспекты патогенеза такого своеобразного заболевания, как РА. По данным Американской коллегии ревматологов, у больных с РА, сопровождающейся наличием высокой воспалительной активности в течение 3-6 мес, имеются веские основания для применения биологических агентов в комбинации с метотрексатом. Основными биологическими агентами для лечения РА являются ингибиторы фактора некроза опухоли-? - инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумира), этанерцепт (эмбрел), В-клеточная таргетная терапия - ритуксимаб (мабтера), ингибитор ИЛ-6 - тоцилизумаб (актемра), селективные модуляторы ко-стимуляции - абатацепт (оренсия). Для ГИБП характерны высокая эффективность, быстрое наступление терапевтического действия, активное воздействие на суставные и системные проявления РА, существенное влияние на физические и психологические параметры болезни, значительное влияние на HAQ и другие показатели качества жизни, а также относительно небольшое число побочных реакций.

Селективный иммунодепрессант инфликсимаб является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител. Инфликсимаб является первым биологическим агентом, который стали применять в России. Инфликсимаб (ремикейд) обладает высоким аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНО?)- цитокину с широким биологическим действием, который является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы.

Очевидно, что ФНО-? играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Применение ремикейда при РА обосновано тем, что при данном заболевании ФНО-?–зависимое воспаление лежит в основе остеокластопосредованной костной деструкции. Препарат быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) ФНО?, при этом происходит снижение функциональной активности ФНО?. Специфичность ремикейда по отношению к ФНО? подтверждается его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ-? или ФНО-?) - цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-?. Инфликсимаб эффективен у пациентов с недостаточным ответом на метотрексат при раннем и позднем РА. Эффект от применения препарата обычно развивается быстрее, чем на фоне лечения БПВП, к тому же он более эффективен, чем пульс-терапия метилпреднизолоном. Клиническая эффективность его применения не всегда коррелирует с торможением рентгенологического прогрессирования.

Самой важной особенностью инфликсимаба (ремикейда) является то обстоятельство, что он вызывает трансформацию тяжелого деструктивного РА в более легкий – «недеструктивный» [9].  

Препарат назначают по 3 мг/кг массы тела, причем обязательно в комбинации с низкими дозами метотрексата или лефлуномидом. По данным многочисленных РКИ (исследования ASPIRE, START, BeSt), применение инфликсимаба позволило добиться клинической ремиссии у 21–35% больных РА и превосходного результата терапии – у 14–33%, а при проведении изолированной терапии метотрексатом – у 14–15% и 5–20%, соответственно. Важную роль в патогенезе РА играют В-лимфоциты.

Они являются важным компонентом клеточного и гуморального иммунитета, принимают активное участие в развитии аутоиммунного процесса: презентируют антигены Т-лимфоцитам, принимают участие в синтезе цитокинов, а также формировании иммунных комплексов, синтезируют ревматоидные факторы и антитела к циклическому цитруллированному пептиду и участвуют в активации CD4+Т-клеток.

Кроме того, они выполняют эффекторную роль в развитии суставной деструкции. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные (мышь-человек) анти-CD20 моноклональные антитела [10]. Анти-СD20 экспрессируется только на мембране «ранних» и зрелых В-лимфоцитов и участвует в регулировке роста и дифференцировке В-лимфоцитов. У больных с активным РА через 24 нед после начала терапии ритуксимаб индуцирует хороший ответ по критериям EULAR у 28% больных и ремиссию – у 10%. К ГИБП относится и абатацепт (оренсия). Он является полностью человеческим рекомбинантным белком. Абатацепт имеет уникальный механизм действия и направлен на селективную модуляцию ко-стимуляции T-лимфоцитов. Это первый препарат в новом классе биологических агентов.

Абатацепт подавляет патологическую активацию Т-лимфоцитов, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе, и тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов путем уменьшения секреции воспалительных цитокинов активированными синовиальными макрофагами, а также путем торможения активации клона клеток, продуцирующих секрецию аутоантител (например, ревматоидных факторов).

Таким образом, спектр препаратов для активного подавления РА обогатился новыми высокоэффективными фармакологическими агентами, которые изменили представление о сущности этого заболевания, позволили эффективно контролировать отдельные его проявления (симптоматический эффект) и рентгенологическое прогрессирование, а также существенно изменили его течение и возможный прогноз.

К средствам патогенетического воздействия относятся не только ГИБП, блокирующие активность ФНО-? или других медиаторов воспаления, но и БПВП, которые в последнее время применяют по другим схемам и в других дозировках по сравнению с принятыми ранее.  

Литература

1. Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е издание, исправленное и дополненное. Под ред. Е.Л.Насонова. ГЕОТАР-медиа, 2010.

2. Нarris E.D.Jr. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 19904 322: 1277-1289.

3. Arnett F.G., Edworth S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324.

4. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 8: 573-577.

5. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., et al. Gastrointestinal tolerability of meloхicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1988; 37: 937-45.

6. Degner F., Lanes S., van Ryn J., Sigmund R. Pharmacological and clinical profile meloхicam. Therapeutic roles of selective COХ-2 inhibitors. Eds Vane JR, Botting RM. William Harvey Press, London, 2001.

7. Балабанова Р.М. Значение метотрексата для лечения ревматоидного артрита в эру биологичекских препаратов. Consilium medicus 2010;12 (3): 3-7.

8. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М., 2005.

9. Furst D.E., Keystone E.C., Rirkham B., et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008; 67: 2-25.

10. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Nice technology appraisal guidance 126, 2007.

11. Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M., et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005; 353; 1114-1123.

12. Кremer J.M., Genant H.K., Moreland L.W., et al. effects of abatacept in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Rheum Dis 2006; 144: 865-876. 13. Насонов Е.Л. Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите.Научно-практ. ревматол. 2009, 3, 18 – 35. 8 8  

Источник:  журнал "Медицинский совет" №7-8 (2010)