Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС

Большинство осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены развивающимися и прогрессирующими нарушениями системы гемостаза, что диктует необходимость использования постоянной антиагрегантной терапии.
«Золотым» стандартом для этой цели являются препараты, созданные на основе ацетилсалициловой кислоты (АСК). В наиболее крупном аналитическом обзоре, опубликованном в 1994 году в BMJ показано, что длительное (более месяца) применение АСК приблизительно у 70 тыс. пациентов с высоким риском окклюзии артерий вызывало статистически значимое уменьшение риска развития нефатальных инфаркта миокарда и инсульта, а также смертельных исходов от всех сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) почти у трети больных [Anand S.S., Yusuf S., 1999].
Спустя 3 года в обобщенном Juul–Moller S. et al. материале продемонстрировано снижение риска развития инфаркта миокарда и случаев внезапной смерти у 34% пациентов, ежедневно принимающих АСК в дозе 75–160 мг.
Однако несмотря на высокую эффективность, применение АСК в 25% случаев сопровождается развитием побочных эффектов [Насонов Е.Л., 2001]. Самыми значимыми из них является развитие характерной гастропатии (НПВП–гастропатии).
Таким образом, потенциально развитие гастропатии на фоне длительной терапии АСК угрожает любому пациенту с известными факторами риска: язвенная болезнь в анамнезе, возраст старше 65 лет и сопутствующий прием кортикостероидов [J.T. Fries, ARAMIS, 1997].
Альтернативным методом уменьшения гастротоксичности длительной терапии АСК у больных ИБС является назначение специальных лекарственных форм АСК, например, энтеросолюбильных таблеток и препаратов, содержащих как АСК, так и кислотный буфер (в частности, гидрооксид магния).
Нами была проведена оценка результатов 2046 патологоанатомических заключений (больные терапевтического профиля, умершие в многопрофильном стационаре в 2004–2006 гг. – 1357 мужчин и 689 женщин, средний возраст – 67,4±13,8 лет). Анализ включал оценку основного заболевания, осложнений и непосредственных причин смерти. Далее отдельно проанализированы частота и структура гастроинтестинальных осложнений и распространенность некоторых факторов риска эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки у 552 пациентов, умерших от острых форм ИБС. Помимо этого, мы оценили уровень информированности врачей о проблеме антиагрегантной терапии. Для этой цели было проведено анонимное анкетирование 250 врачей из 19 городов России. Среди них 124 (49,6%) кардиолога, 97 (38,8%) терапевтов, 29 (11,6%) врачей других терапевтических специальностей. Анкетиро­вание проводили по специально разработанному для данного исследования опроснику, включавшему 5 вопросов о показаниях к антиагрегантной терапии, частоте назначения и выборе препарата. В этом же разделе работы было опрошено 300 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу ИБС, в том числе 178 мужчин и 122 женщины, средний возраст которых составил 67,4±9,7 лет. Пациентам было предложено указать, принимают ли они препараты из группы антиагрегантов (были перечислены наименования лекарственных средств), какие именно и в какой дозе.
В финале исследования мы оценили сравнительную безопасность различных препаратов АСК у 87 больных в соответствии со следующими критериями: возраст 65–80 лет, диагностированная стабильная стенокардия напряжения или постинфарктный кардиосклероз, наличие, как минимум, одного (кроме возраста) фактора риска НПВП–гастропатии (язвенная болезнь в анамнезе, НК II–III по NYHA, выраженный атеросклероз периферических артерий и сахарный диабет). Рандоми­зи­ро­вано 80 пациентов, поскольку у 7 пациентов при исходной ЭГДС были обнаружены эрозии гастродуоденальной слизистой оболочки.
Пациенты были разделены на 2 одинаковые по численности и клиническим параметрам группы (табл. 1). Средний возраст пациентов в I группе – 72,3±3,9, во II – 72,6±3,2 года. Пациентам в I группе был назначен препарат Кардиомагнил форте (соединение АСК в дозе 150 мг с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния – 1 таблетка на ночь); во II группе – Тромбо АСС (1 таблетка 100 мг АСК и 1 таблетка 50 мг АСК на ночь). Курс наблюдения составил 12 недель.
Все пациенты с артериальной гипертонией (АГ) получали базисную гипотензивную терапию (эналаприл (5–20 мг), гидрохлортиазид (25 мг). 17 пациентов I группы и 19 во II получали b–блокаторы (метопролол (50–100 мг), бисопролол (5–20 мг), примерно 70% больных в обеих группах принимали мононитраты.
На старте исследования всем больным проводились эзофагогастродуоденоскопия и рН–метрия (в теле и антральном отделе желудка) – данные приведены в таблице 2.
Пациенты также оказались сопоставимы по значению рН желудочного содержимого, около 40% больных в обеих группах имели декомпенсированную гиперацидность желудочного содержимого.
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка. Ощелачивание гастродуоденальной слизистой “in city” после приема таблетки Кардиомагнила форте, несмотря на возможное увеличение биодоступности, приводит к уменьшению гастротоксического действия при длительном приеме препарата.
Безопасность лечения: оценивалась по развитию и динамики симптомов диспепсии и эндоскопической картины НПВП–гастропатии.
Динамика оценивалась врачом на основании описания пациентом по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов симптомов диспепсии (боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете, спазмолитиках и антацидах, а также суммарная длительность этих симптомов) исходно и через 1, 3, 6 и 12 недель терапии: 0 баллов – симптома нет; 1 балл – симптом слабый; 2 балла – симптом средней силы; 3 балла – симптом выражен. Рассчитывался средний суммарный балл как по симптомам, так и в целом по всем симптомам диспепсии. Также планировалось проведение плановой ЭГДС через 12 недель лечения.
В случае развития выраженных симптомов диспепсии в указанные сроки, больным планировалось проведение ЭГДС. При обнаружении НПВП–гастропатии пациентам отменяли препараты АСК и проводили стандартную терапию гастропатии: омепразол 40 мг в сутки, альмагель в течение 10 дней.
Проводился расчет снижения относительного риска эрозивных поражений ЖКТ. Снижение относительного риска (RR) – относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с таковой в контрольной группе. Расчет производится по формуле:
|ЧИЛ – ЧИК|/ЧИК.
(в формуле использован знак модуля, т.е. игнорировали знак «минус», который может быть получен в результате данного вычитания, и учитывали лишь абсолютную арифметическую разницу), где ЧИЛ – частота эрозивных поражений в группе Кардиомагнила форте, ЧИК – частота эрозивных поражений в группе Тромбо АСС.
При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость–эффек­тив­ность» (CEA – cost–effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость–эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле:
CEA=C/Ef,
где «CEA» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «C» – средняя стоимость лечения (стоимость препаратов АСК + стоимость препаратов для лечения эрозивного гастрита (НПВП – гастропатии), т.е. стоимость омепразола и альмагеля на курс лечения), «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижение положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано невозникновение эрозивно–язвенного поражения гастродуоденальной слизистой оболочки. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2007 г. (данные информационного агентства «Мобиле»).
По данным клинико–морфологического анализа летальных исходов у больных в многопрофильном стационаре, различные формы ИБС составили 30,98% (634 пациента) первоначальных причин смерти больных.
Более подробно мы изучили 552 протокола вскрытия пациентов, умерших от различных форм ИБС без иной патологии, патогенетически значимой для развития острых эрозивно–язвенных поражений гастродуо­денальной зоны.
В 193 (34,96%) случаях выявлены смертельные гастродуоденальные осложнения различных форм ИБС, при этом у 116 (21,01%) – кровотечение из острых язв и эрозий желудка (рис. 1).
Оценка частоты желудочно–кишечных кровотечений (ЖКК) в зависимости от факторов риска показала следующее: у больных ИБС и сахарным диабетом (всего больных с сахарным диабетом было 6%) поражения гастродуоденальной слизистой и ЖКК развивались достоверно чаще (более чем в 45% случаев в сравнении с 27% у больных без сахарного диабета); хроническая недостаточность кровообращения различных функциональных классов имела место у 79% больных с ОИМ и перенесенным ЖКК; ЯБ в анамнезе была зафиксирована только у 4% больных, а хроническая железодефицитная анемия – примерно у 10% больных.
Как видно из таблицы 3, острые эрозии и язвы желудка и ДПК были выявлены более чем у 15% умерших с первичным и у 54,5% больных с повторным ОИМ. Во всех случаях ОИМ развился на фоне артериальной гипертензии. Заболевание осложнилось развитием ЖКК у 11,5% больных с первичным и более чем у 37,6% больных – с повторным ОИМ.
У пациентов, причиной смерти которых явился постинфарктный или атеросклеротический кардиосклероз, поражение гастродуоденальной слизистой отмечалось соответственно в 6,9 и 4% случаев, а ЖКК – соответственно у 5 и 3%.
Из анонимно опрошенных нами 250 врачей все были информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов для первичной и вторичной профилактики ИБС (табл. 4), при этом более 87% врачей считают, что АСК является препаратом выбора.
Как видно из рисунка 2, большинство (72% врачей) назначают антиагрегантные препараты лишь 10–30% пациентам, что является недостаточным в соответствии с рекомендациями по ведению пациентов с ИБС.
Анализ причин редкого назначения антиагрегантов выявил, что почти две трети (67%) врачей не назначают последние в связи с пожилым возрастом пациентов и боязнью развития гастропатии, более половины отмечают дефицит финансовых средств пациента, а треть считают, что данные препараты не играют существенной роли в терапии пациентов с ИБС. Последнее положение особенно настораживает, так как свидетельствует о низком образовательном уровне специалистов по проблеме антиагрегантной терапии пациентов с ИБС.
По результатам опроса (табл. 4), все практикующие врачи информированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако более 72% рекомендуют их лишь 10–30% пациентов. При этом большинство врачей знают не все известные марки АСК на российском рынке, и в большинстве случаев не назначают АСК в связи с пожилым возрастом пациентов или не считают целесообразным их назначение вовсе.
В результате опроса 300 пациентов с ИБС выявлено, что лишь 84 (28%) пациента в комплексной терапии получают антиагрегантные препараты, причем более половины (55,9%) из них получают обычную форму АСК в дозе 125 мг (рис. 3)
Таким образом, лишь треть больных принимает антиагрегантные препараты, при этом большая часть пациентов стандартно принимает 1/2 таблетки АСК на ночь.
Из обследованных нами пациентов и в I, и во II группах у всех встречались факторы риска развития НПВП–гас­тропатии, в среднем у одного пациента – 2,2±1,1 фактор риска (табл. 5).
Из известных рисков развития НПВП–гастропатии у пациентов с ИБС часто отмечаются такие факторы, как наличие СД, анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже – злоупотребление алкоголем.
Для сравнения безопасности Кардиомагнила форте и Тромбо АССа мы оценили выраженность диспепсии по среднему значению суммарно всех симптомов диспепсии через 1, 3, 6 и 12 недель терапии (рис. 4).
Как видно из рисунка 4, к концу 1–й недели терапии диспепсия преобладала у пациентов II группы (среднее значение составило 0,77 балла), к концу 6–й – в обеих группах наблюдалась практически одинаковая выраженность диспепсии (I группа – 0,98, II группа – 0,99 баллов). Однако к концу 12–й недели терапии специальными формами АСК суммарное значение выраженности диспепсических явлений в I группе составило – 0,37 баллов, а во II группе – 0,86.
Максимальное значение, как по отдельным симптомам, так и суммарно, приходилось в среднем на 3–ю неделю терапии, поэтому сравнительную частоту выраженной диспепсии (3 балла в течение 7 и более дней) мы оценивали у пациентов после 3–й недели лечения (рис. 5). Так, выраженность диспепсии по отдельным симптомам была ниже в группе пациентов, принимающих Кардиомагнил форте.
Дискомфорт в эпигастральной области во II группе пациентов отмечался в 35% случаев, тогда как в I – в 20%, изжога отмечалась у 25% пациентов II группы против 10% в I группе. Превалирование частоты диспепсии по другим симптомам также отмечалось во II группе.
Важным аспектом безопасности назначения специальных форм АСК является длительность диспепсии, хотя в эпидемиологических исследованиях и не обнаружено корреляций между органическим поражением слизистой гастродуоденальной зоны и выраженностью диспепсии, но длительно сохраняющиеся симптомы диспепсии у пациентов с ИБС могут явиться фактором обострения основного заболевания. Диспепсия способствует снижению приверженности пациентов к лечению АСК. Суммaрная длительность выраженной диспепсии у больных в группе Кардиомагнила форте в среднем составила 22,7±3,1 дня, тогда как в группе Тромбо АССа 33,1±7,5 дней (p<0,005 – достоверность межгрупповых различий) (рис. 6).
Оценка частоты развития НПВП–гастропатии по данным ЭГДС выявила, что ни в одном случае в обеих группах прием специальных лекарственных форм АСК не привел к развитию язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). При этом в 9 (22,5%) случаях в группе Кардиомагнила форте и в 26 (65%) группе Тромбо АССа были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК (табл. 6).
Как видно из таблицы 7, после первой недели терапии в I группе ни у одного пациента эрозивные поражения слизистой оболочки выявлены не были. Через 3 недели 13 пациентов второй группы отмечали выраженную диспепсию, в связи с чем было проведено ЭГДС и у 9 (22,5%) пациентов выявлены эрозии гастродуоденальной слизистой (у 7,5% пациентов в первой группе). Сходная тенденция отмечалась после 6 и 12–й недели наблюдения.
Общепринятой оценкой эффективности терапии является расчет снижения относительного риска (RR). Так, в нашем исследовании исходя из количества пациентов с эрозивным поражением гастродуоденальной слизистой к концу периода наблюдения можно утверждать, что снижение относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих Кардиомагнил форте, в сравнении с пациентами, получавшими Тромбо АСС, составило 65,3% (рис. 7).
Выполненный нами фармакоэкономический анализ применения различных препаратов АСК показал примерно одинаковую стоимость одной дозы препаратов Кардиомагнила форте и Тромбо АССа, однако оценка затрат на единицу эффективности существенно отличалась (табл. 8).
Так, затраты на единицу эффективности при ис­поль­зовании Кардиомагнила форте составили 1,9 рублей, тогда как при Тромбо АССе – 8,2 рубля.

Выводы
1. У больных, первоначальной причиной смерти которых явились различные формы ишемической болезни сердца, в 21% случаев выявляются смертельные осложнения со стороны ЖКТ в виде желудочно–кишечного кровотечения из острых эрозий и язв.
2. Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов, однако 72% рекомендуют их лишь 10–30% пациентов. При этом большинство врачей не назначают антиагреганты в связи с пожилым возрастом больных, риском поражения ЖКТ или не считают целесообразным назначение указанной группы препаратов. Среди находящихся на стационарном лечении пациентов с ИБС лишь 28% получают антиагрегантные препараты (причем в 56% случаев – обычную форму АСК).
3. У больных с ИБС и высоким риском развития НПВП–гастропатии на фоне лечения Кардиомагнилом форте суммарная длительность диспепсии была ниже – 22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих Тромбо АСС. Суммарный бал диспепсии к концу наблюдения также оказался ниже в группе пациентов Кардиомагнила форте (0,37 против 0,86).
4. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм АСК не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в группе Кардиомагнила форте и в 26 (65%) случаях в группе Тромбо АССа были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК; при этом снижение относительного риска эрозивных поражений у пациентов в группе Кардиомагнила форте составило 65,3%
5. Затраты на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила форте в течение 12 недель составляют 1,9 рублей, при применение Тромбо АССа – 8,2 рубля.