Антибиотики

Кризис с антибиотиками

В сентябре 1989 г. из Шрирампура, штат Махараштра (Индия), пришло сообщение о более 500 случаев заболевания брюшным тифом. В 83% случаев бактерии, вызывавшие брюшной тиф, были устойчивы к хлорамфениколу - спасительному лекарству, которое в Индии было основным средством в лечении брюшного тифа. Почти половину пациентов составляли дети. Сообщалось о 12 смертельных случаях, жертвами трех из них стали дети. На национальной конференции Индийской педиатрической академии в июне 1990 г. были заслушаны доклады со всей страны о похожих случаях. Также прозвучало напоминание о том, что многие годы фармацевтические фирмы продвигали хлорамфеникол и комбинированные продукты со стрептомицином для лечения острой диареи. На конференции утверждалось, что в результате такого неуместного использования хлорамфеникола появилась устойчивость к нему, что и было причиной смерти больных брюшным тифом [1].

Когда впервые были созданы антибиотики, их считали "волшебными пулями", которые должны были радикально изменить лечение инфекционных заболеваний. Однако сейчас эксперты с беспокойством отмечают, что золотой век антибиотиков закончился.

"Мы можем оглянуться на эру антибиотиков просто как на проходящий этап в истории медицины, как на эру, когда растрачивались огромные природные ресурсы, а микробы оказались умнее людей" [2].

"Неясно, как долго имеющиеся у нас сейчас лекарства будут полезными... В отдельных местах (особенно в больницах) у нас осталось несколько или совсем не осталось альтернатив [3]."

"Постоянное введение на рынок новых противомикробных средств, многие из которых являются ничем иным, как несущественными химическими модификациями, поставило в тупик лиц, назначающих медикаменты [4]."

Один профессор медицины и фармакологии так описал главную причину появления столь обескураживающего множества антибиотиков: "быстрое развитие бактериальной резистентности к любому соединению, получившему широкое использование " [5].

Устойчивость к антибиотикам

Специальная международная группа, изучающая устойчивость к антибиотикам, считает, что хотя антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, их применение "запустило в движение крупнейшее вмешательство в генетику популяции, которое когда-либо видела наша планета. Результаты этого вмешательства видны в распространении генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире [6]." Это изменение, хотя и не видимое невооруженным глазом, оказало на здоровье людей такое же глубокое влияние, как и сами антибиотики [7]. Один исследователь отмечает, что "резистентность к противомикробным средствам стала глобальной проблемой, в значительной степени влияющей на здравоохранение в развитых и развивающихся странах" [8].

Некоторые бактерии от природы резистентны к отдельным антибиотикам, но часто эта устойчивость приобретается. Бактерии становятся устойчивыми, когда включают "фактор устойчивости" в свои гены, чтобы нейтрализовать действие антибиотиков. Этот фактор может быстро передаваться другим бактериям, переносясь на небольших кусочках генетического материала, называемых плазмидами. Иногда устойчивые гены также могут упаковываться в элементы ДНК, называемые транспозонами, что позволяет им перепрыгивать с одного участка ДНК на другой. Множественная резистентность - когда бактерии устойчивы сразу к нескольким антибиотикам - также может передаваться от одного вида другому [9]. Механизмы устойчивости могут включать: изменения, происходящие внутри клетки бактерии и оказывающие влияние на восприимчивость к антибиотику; изменения в стенке клетки, которые затрудняют атаку антибиотиков; увеличение скорости, с которой антибиотик проникает в клетку или выводится из нее, что уменьшает время воздействия антибиотика и его эффективную концентрацию внутри клетки; или производство фермента, который делает антибиотик неэффективным [10]. Хотя поначалу устойчивые бактерии встречались только в городских больницах, сейчас они обнаруживаются везде. Они могут распространяться на соседние и даже отдаленные страны: микроорганизмы не признают границ. "Наши бактерии принадлежат уже не только нам. Можно сказать, что мы их сбрасываем, выделяем и другим образом распространяем в окружающую среду, где они становятся частью общей массы [11]." Это быстрое распространение означает, что все больше людей не реагируют на антибиотики, которые прежде были эффективными.

Возросшее применение любого антибиотика "неизбежно" вызывает увеличение устойчивых бактерий[12]. Например, у детей, ранее принимавших антибиотики, возрастает вероятность обнаружения штаммов Haemophilus influenzae, устойчивой к ампициллину [13]. Однако резистентность к антибиотику возможна и реально существует у людей, ранее не подвергавшихся воздействию данного антибиотика [14].

Исследование Программы ВОЗ за надлежащую технологию медицинской помощи (НТМП) выявило корреляцию между возникновением бактерий с множественной лекарственной устойчивостью и практикой потребления антибиотиков. В рамках исследования проводился сбор данных об уровнях устойчивости, объеме национального потребления и распределении потребления аминогликозидов между больничными и небольничными структурами в 12 странах. Задача второго исследования заключалась в том, чтобы рассмотреть использование антибиотиков в лечении тонзиллита, которое - по мнению ВОЗ/НТПМ - по меньшей мере в 50% случаев не является надлежащим. В первом исследовании был сделан вывод о том, что "возросшая частота и распространение резистентных штаммов бактерий является результатом ненадлежащего использования антибиотиков как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Следовательно, срочно требуется предпринять сконцентрированные и решительные действия для разработки национальной и глобальной политики надлежащего применения антибиотиков [15]."

Возможной причиной драматического увеличения в Венгрии за 15-летний период с 1975 по 1989 штаммов Streptococcus pneumoniae, устойчивых к пенициллину, было "бесконтрольное, необдуманное и частое введение пенициллина и его производных." Ученые, исследовавшие этот феномен, призвали принять политику по антибиотикам, которая включала бы в качестве одного из наиболее эффективных способов ограничение использования противомикробных средств для предотвращения дальнейшего распространения устойчивых штаммов [16].

Исследователи, рассматривающие проблемы резистентности среди штаммов S.pneumoniae в Испании, сделали вывод о необходимости двух существенных мер для улучшения ситуации: "тщательнейшее наблюдение за резистентностью и строгий контроль за использованием антибиотиков" [17].

На совещани рабочей группы ВОЗ в Западно-Тихоокеанском регионе обнаружилось, что бактериальная устойчивость является проблемой в Австралии, Брунее, Китае, Гонконге, Японии, Малайзии, Новой Зеландии, Папуа-Новая Гвинея, на Филиппинах, в Южной Корее, Сингапуре и Вьетнаме. Совещание призвало к созданию в данном регионе информационной сети для мониторинга ситуации [18].

Устойчивость уносит жизни и деньги

Неспособность лечить инфекции обычным антибиотиком выбора (или любым другим лекарством) может обернуться катастрофой. Гонорея, дизентерия, пневмония, менингит и тяжелые госпитальные инфекции - у всех может быть смертельный исход.

Гонорея сейчас рассматривается как одна из главных проблем здравоохранения во всем мире. В развивающихся странах гонорея, вызванная устойчивыми штаммами Neisseria gonorrhoeae, стала гиперэндемичной [19]. В промышленно развитых странах тоже наблюдается увеличение устойчивых штаммов [20].

Возросла устойчивость к антибиотикам, которые стандартно используются для лечения дизентерии. В целом, большинство штаммов шигеллы, обнаруженных в различных странах, в настоящее время резистентны к тетрациклину и сульфаниламидам. Сообщается о возрастающей устойчивости как к ампициллину, так и к котримоксазолу в Азии, Африке и Северной Америке; также поступают сообщения о некоторой устойчивости к налидиксовой кислоте. Ожидается, что в тех группах населения, где распространено использование налидиксовой кислоты, будет наблюдаться быстрый рост широкомасштабной устойчивости [21].

Резистентность к стандартно используемым антибиотикам является особенно тревожным фактором для детского здоровья. Более 90% инвазивных заболеваний у детей младшего возраста составляют инфекции, вызываемые H.influenzae типа b (Hib). В их число входят менингит и пневмония [22]. В большинстве развивающихся стран менингит ассоциируется с высоким уровнем смертности - в некоторых местах вплоть 70% [23].

Staphylococcus aureus представляет особенную угрозу для больниц, где он может инфицировать и убивать хирургических больных, которым была сделана пересадка кожи или органов; он также может вызывать пневмонию, менингит, септицемию и менее серьезные инфекции - такие как фурункулез и абсцессы. Этот микроорганизм был описан как "один из наиболее способных приспосабливаться патогенных микроорганизмов человека" [24], поскольку он может приобретать устойчивость практически ко всем имеющимся антибиотикам. В одном исследовании 106 штаммов метициллин-устойчивого S.aureus (MRSA) из 21 страны обнаружилось, что более 90% из них были резистентны также к гентамицину, тобрамицину, нетилмицину, амикацину, стрептомицину и эритромицину. Устойчивость к хинолону, ципрофлоксацину была найдена у 17%. Эти результаты были названы "озадачивающими", так как антибиотик имел новую структуру и лишь недавно был введен в клиническую практику [25].

Один эксперт отмечает, что устойчивость бактерий к антибиотикам является "большим препятствием для лечения инфекционных заболеваний, которое оборачивается не только неудачами в терапии, но и ростом расходов" [26]. Было подсчитано, что в США устойчивость к антибиотикам приводит к дополнительным ежегодным затратам на сумму в более 100 миллионов долларов [27]. Но есть и иные затраты - в человеческом выражении. Инфекции, вызываемые резистентными бактериями, чаще ведут к затяжным заболеваниям, частой и более длительной госпитализации и более высокой смертности [28].

Фармацевтическая промышленность вряд ли может утверждать, что не осознает проблему резистентности. Только в 1988 г. журнал Scrip, который пишет о новостях в фармацевтической промышленности, опубликовал 8 статей об устойчивости к антибиотикам [29]. В медицинских журналах большинство статей об антибиотиках по крайней мере затрагивают вопрос устойчивости. Некоторые данные обобщены в таблице 10.1.

Таблица 10.1. Примеры сообщений о резистентности к антибиотикам

Источники:

1. Anon., "Who is responsible for these unnecessary typhoid deaths?", ACASH News, Dec 1990, p1.
2. Anon., "WHO/ATH on the misuse of antibiotics", Scrip, 1272/3, 8/13 Jan 1988, p26; O’Neill, P. and Mclntosh, S., "Bacteria resistant to antibiotics spred concern", New Scientist, 27 Aug 1987, p16.
3. O'Brien, T.F., et al, "Resistance of bacteria ю antibacterial agents: report of Task Force 2", Reviews of Infectious Diseases, Vol 9 (Suppl. 3), May-Jun 1987, ppS244-60.
4. Neu, I-I.C. "Antimicrobial agents: the old and the new", American Journal of Infection Control, Vol 17, No 5, Oct 1989, pp276-85.
5. van Klingercn, В., Dessens-Kroon, M., Verheuvel, M., "Increased tetracycline resistance in gonococci in The Netherlands", Lancet, 25 Nov 1989, p1278.
6. Shears, P., "The Khanoum floods and diarrhoeal diseases", Lancet, 27 Aug 1988, p517.
7. Ceyhan, M., Oilmen, U., Korten, V., et al, "Shigella diarrhoea and treatment", Lancet, 1 July 1988, pp45-6.
8. Mastro, T.D., Ghafoor, A., et al, "Antimicrobial resistance of pneumococci in children with acute lower respiratory tract infection in Pakistan", Lancet, 19 Jan 1991, Vol 337, No 8734, pp156-9.
9. Chapman, S.T. and Walsh, Т.Н., "Which Antibiotic for Surgical Nosocomial Infection?" British Journal of Clinical Practice, Vol 45, No 2, Summer 1991, pp141-4.
10. Vallejo, J,G., Kaplan, S.L. and Mason, E.G., Treatment of meningitis and other infections due to ampicillin-resistant Haemophilns influenzae type b in children", Reviews of Infectious Diseases, Vol 13. Mar-Apr 1991, pp197-200.
11. Aboukasm, A.G., Buu-Hoi, A.Y., et al, "Epidemiological sludy of Siaphylococcus aureus resistance to new quinolones in a university hospital", Journal of Hospital Infection, Vol 17, 1991, pp25-33.
12. Blumberg, H.M., Carroll, DJ. and Wachsmuth, I.K., "Rapid development of ciprofloxacin resistance in methicillin-susceptible and resistant Staphylococcus aureus", Journal of Infectious Diseases, Vol 163, Jun 1991, pp 12 79-85.
13. Jacobs Jr., N.F. and Jerris, R.C., "Haemophilus influenzae resistance in a community hospital", Southern Medical Journal, Vol 84, No 6, Jun 1991, pp730-2.
14. Handsfield, H.H., McCormack, W.M., et al, "A comparison of single-dose cefixime with ceftriaxone as treatment for uncomplicated gonorrhea", New England Journal of Medicine, Vol 325, No 19, 7 Nov 1991, pp1337-41.
15. Cullmann, W. and Then, R.L., "Cefetamet: its in vitro activity and interaction with beta-laciamases and penicillin-binding proteins", Drug Investigation, Vot 3, No 5, 1991, pp299-307.
16. Boulangcr, J.M., Ford-Jones, E.L. and Matlow, A.G., "Enterococcal bacteremia in a pediatric institution: a four-year review", Reviews of Infections Diseases, Vol 13, Sep-Oct 1991, pp847-56.
17. Pelton, S.I., Teele, D.W., et al, "Trimethoprim/sulfamethoxazole-resistant nontypable Haemophilus influenzae", Pedialric Infectious Disease Journal, Vol 10, No 11, Nov 1991, pp873-4.
18. Munoz, R., Coffey, T.J., et al, "Intercontinental spread of a multiresistant clone of serotype 23F Streptococcus pneumoniae", Journal of Infectious Disease, Vol 164, Aug 1991, pp302-6.
19. Munshi, M.H., Haider, K., et al, "Plasmid-mediated resistance to nalidixic acid in Shigella dysenteriae type 1", Lancet, 21 Aug 1987, pp419-21.
20. Toscano, M.A., Minneci, M., et al, "New epidemiological data on resistance to nelilmicm and other aminoglycosides", Journal of Chemotherapy, Vol 3, No 6, 1991, pp352-6.
21. Eko, P.O. and Utsalo, S.J., "Antimicrobial resistance trends of shigellae isolates from Calabar, Nigeria", Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol 94, 1991, pp407-10.
22. French, G. and Ling, Т., "Amoxycillin/clavulanic acid resistant Escherichia coli", Lancet, 26 Mar 1988, p704.
23. Huovinen, P., Pulkkinen, L., et al, "Emergence of tri met hop rim resistance in relation то drug consumption in a Finnish hospital from 1971 through 1984", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 29, No 1, Jan 1986, pp73-6.
24. Moellering, R.C., "Introduction: Revolutionary changes in the macrolide and azalide antibiotics", American Journal of Medicine, Vol 91 (Suppl. ЗА), 32 Sep 1991, p3A-2S.

Надлежащее и ненадлежащее использование
в промышленных странах

Использование антибиотиков широко распространено в промышленно развитых странах. В Швеции между 1987 и 1988 гг. назначение антибиотиков возросло на 12% [30]. В Великобритании один из каждых шести рецептов выписывается на антибиотики [31]. В Австралии антибиотики составляют 17-20% от всех назначаемых лекарств [32], и в 1986 г. амоксициллин был самым назначаемым из всех лекарств [33]. В 1988 г. в США чаще всего назначался Амоксил (амоксициллин) фирмы Beecham [34]. В 1986 г. в США около 35% из 57,8 миллиона рецептов для детей в возрасте до трех лет были выписаны на средства против инфекций [35].

Многие данные указывают на то, что противомикробные средства часто используются ненадлежащим образом [36]. Комитет по вопросам здравоохранения и общественной политики Американского Колледжа врачей утверждает, что вплоть до 64% назначений антибиотиков в больницах являются ненужными или включают неподходящие дозировки [37]. В целом, результат нескольких исследований, проведенных в США, позволяет предположить, что 40-60% всех антибиотиков назначаются ненадлежащим образом [38]. Часто антибиотики неправильно назначают при легких инфекциях [39] или для лечения обычной простуды [40], вызванной вирусом. Обследование врачей в США показало, что 60% из них назначали антибиотики для лечения простудных заболеваний [41]. В Великобритании около трети всех стационарных пациентов получают по крайней мере один антибиотик и примерно в половине этих случаев антибиотик назначается ненадлежащим образом [42]. Канадское исследование обнаружило, что не менее трети, а возможно даже половина антибиотиков назначались в больницах ненадлежащим образом [43]. В Италии огромные объемы продаж антибиотиков в 1989 г. (1,2 млрд. долларов США) побудили Министерство здравоохранения Италии выступить с комментарием, что такое огромное потребление "к сожалению, подтверждает неразборчивое и часто неоправданное применение антибиотиков для лечения зачастую легких инфекций" [44]. В Австралии ежегодно можно было бы сэкономить более 3 миллионов австралийских долларов, если бы врачи назначали лекарства согласно рекомендациям врачебного консенсуса для лечения тонзиллита и инфекций мочевого тракта. Микробиолог др. Кен Харви [Ken Harvey] говорит, что "нынешняя ситуация, видимо, является результатом того, что непрерывное образование по вопросам терапии было оставлено на усмотрение фармацевтической промышленности" [45].

Ненадлежащее использование ограниченных антибиотиков было выявлено в 22 из 73 случаев, прослеженных в недавнем исследовании в Новой Зеландии, что обернулось дополнительными расходами на сумму 3282 новозеландских доллара (2202 доллара США). Самым распространенным недостатком было назначение антибиотиков в профилактических целях на слишком длительный срок. Другие исследования показали, что 31-66% антибиотиков используются ненадлежащим образом. По мнению профессора Джона Смита [John Smith] из университета Отаго, необходимо издать руководство по назначению антибиотиков, чтобы помочь врачам справиться с "нарастающей лавиной" новых и более дорогих антибиотиков [46].

В США "необходимость ограничить количество антибиотиков, которые врач будет использовать на стандартной основе" наглядно подтверждается списком из 92 антибактериальных препаратов в Настольном справочнике врача издания 1990 г. [47]. Примерный Перечень ВОЗ основных лекарственных средств содержит 16 антибиотиков [48].

Неправильное использование антибиотиков также увеличивает опасность побочных эффектов. Они могут быть специфичными (например, хлорамфеникол может поражать костный мозг; неомицин - почки), или вызываться повышенной чувствительностью или аллергическими реакциями. Более того, нарушение антибиотиками баланса микроорганизмов в теле человека может привести к суперинфекциям или чрезмерному росту дрожжевых клеток, грибков и бактерий. Обычно эти состояния нетяжелые, но могут перейти в серьезные или даже смертельные. Их сложно лечить, и чаще они случаются при использовании антибиотиков широкого спектра действия (эффективные против широкого разнообразия бактерий), у детей в возрасте до трех лет и у пожилых людей [49]. Большинство классов антибиотиков могут оказывать определенное неблагоприятное воздействие на оплодотворяющую способность мужской спермы [50].

В США исследование 1898 г. выявило, что 2% из 6546 поступлений детей в общие или специальные детские отделения (включая новорожденных и детей с раковыми заболеваниями) было вызвано неблагоприятными реакциями на лекарства. Среди 8 лекарств, которые чаще всего являлись причиной таких реакций, было 3 антибиотика: ампициллин, амоксициллин и котримоксазол. Исследование в 1985 г. выявило, что главными неблагоприятными реакциями на антибиотики в 4244 курсах педиатрической амбулаторной фармакотерапии были желудочно-кишечные нарушения и сыпи. В исследовании также отмечалось, что 64% педиатрических амбулаторных рецептов были на антибиотики [51].

Ненадлежащее использование в развивающихся странах

Угроза инфекций в странах третьего мира на фоне бедности, неудовлетварительного питания, плохих санитарных и жилищных условий означает, что антибиотики должны играть потенциально важную роль в улучшении медицинской помощи. В недостаточно развитых странах большая доля бюджета на медикаменты тратится на антибиотики и противопаразитарные средства. Часто на антибиотики тратится больше денег, чем на какой-либо иной класс лекарств [52].

Тем не менее, как и в промышленных странах, антибиотики эффективны только тогда, если правильно их использовать. В реальной жизни это отнюдь не так. "В развивающихся странах антибиотики в основном используются ненадлежащим образом; лекарства, отпускаемые без рецепта, используются в течение слишком короткого срока, в слишком низкой дозе или без соответствующего показания" [53].

На фармацевтическом рынке стран третьего мира имеется много противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики (неомицин, стрептомицин, хлорамфеникол, сульфаниламиды). По мнению ВОЗ, "антибиотики не действуют на большинство организмов, вызывающих диарею. Они редко помогают, и в конечном итоге могут ухудшить состояние некоторых людей. Их неразборчивое использование может увеличить устойчивость некоторых микроорганизмов-возбудителей к антибиотикам. Кроме того, антибиотики стоят дорого, так что деньги расходуются напрасно. Поэтому антибиотики не должны использоваться в качестве стандартного средства" [54].

ТАБЛИЦА 10.2. Удельный вес (в %) антибиотиков в общем объеме фармацевтического рынка отдельных стран

Источники: Iran: Scrip, 1550, 19 Sep 1990, p21; Middle East (refers to seven countries: Saudi Arabia, Jordan, the United Arab Emirates, Bahrain, Kuwait, Qatar and Oman): Scrip, 1499, 23 Mar 1990, p29; Indonesia: Scrip, 1483, 26 Jan 1990, p17; Philippines: Scrip, 1485, 2 Feb 1990, p20; Mexico: Scrip, 1598, 13 Mar 1991, p22; Argentina: Scrip, 1638, 31 Jul 1991, p23.

Др. Эфраин Марголис [Efrain Margolis], профессор профилактической и социальной медицины, говорит, что в Уругвае одна из причин ненужного использования антибиотиков - это влияние коммерческой рекламы. Показания, перечисленные фирмами-изготовителями, очень часто выходят за основной спектр использования конкретного антибиотика [55]. Др. Марголис отмечает ошибочное использование антибиотиков при вирусных инфекциях и указывает на "бурное" использование антибиотиков во время эпидемий гриппа. В Уругвае также имеется много комбинированных антибиотиков, несмотря на международные рекомендации, где предпочтение отдается монокомпонентным препаратам.

В странах третьего мира среди врачей распространено чрезмерное и ненадлежащее назначение антибиотиков. Например, в Нигерии исследование выявило, что ненадлежащими были 33% назначений в государственной и частной больнице [56]. Советники регионального бюро ВОЗ для стран Среднего Востока отмечают, что на Среднем Востоке чрезмерное назначение часто объясняется неточным диагнозом и отсутствием у работника здравоохранения уверенности в себе, наряду с желанием угодить пациенту [57].

Др. Абдулла Ассад [Abdulla Assad], директор фармацевтической службы в Кувейте, говорит, что стране срочно необходима ясная политика по рациональному использованию антибиотиков. Он призвал глубже изучить схемы развития резистентности к антибиотикам в Кувейте и ужесточить меры контроля за назначением и отпуском антибиотиков. Др. Ассад говорит, что сейчас врачи назначают антибиотики, не зная, устойчивы ли к ним патогенные организмы; они также назначают антибиотики в больших количествах, чем это необходимо [58].

Если допустить, что диагноз выявляет лежащую в основе заболевания бактериальную инфекцию, следует использовать "наиболее эффективное, наименее токсичное средство с самым узким спектром действия", чтобы "уменьшить проблемы, связанные с терапией широкого спектра, а именно - выбор устойчивых микроорганизмов и суперинфекцию" [59]. Однако, многие люди не обращаются к врачу и диагноз им не ставится. Они просто ссвободно покупают антибиотики, отпускаемые без рецепта. Это широкомасштабное самолечение, часто при помощи наименее эффективного средства в неправильной дозе, считается важным фактором в развитии бактериальной устойчивости в развивающихся странах [60]. Исследование в Нигерии выявило, что все 500 из обследованных членов общества и 73% из 500 студентов университета признали, что по крайней мере один раз принимали антибиотики против разнообразных симптомов без консультации с врачом [61]. В Форталезе, Бразилия, обследование аптек, обслуживающих население с низким уровнем доходов выявило, что при острых инфекциях дыхательных путей стоящие за прилавком работники стандартно рекомендовали антибиотики [62].

Антибиотики для животных

Около половины всех антибиотиков, выпускаемых в США, используются для животных с целью профилактики или лечения болезни, или при кормлении скота для стимулирования роста [63]. Фермеры уже давно знают, что антибиотики могут увеличивать вес здоровых животных без потребления большего количества корма [64]. Самые типичные стимуляторы роста - тетрациклины, которые находятся в группе наиболее сильных лекарств, провоцирующих возникновение и отбор устойчивых организмов. В 1985 г. в США свыше 90% лекарств, применяемых для животных, использовались без участия ветеринара. Распространена практика, когда работники фермы покупают антибиотики непосредственно в магазинах, где продается корм для скота, или у других поставщиков; ветеринаров вызывают лишь тогда, если после лечения животных антибиотиками возникают проблемы [65].

Антибиотики широко, но безуспешно использовались у животных для предотвращения инфекционной диареи, вызываемой сальмонеллами. Перенос резистентной к антибиотикам сальмонеллы от животных к людям отмечался в 38 вспышках, которые американские центры по контролю заболеваемости расследовали между 1971 и 1983 гг. [66]. Совет охраны природных ресурсов объявил в 1985 г., что в США ежегодно 300 смертей и 270000 отравлений сальмонеллами прослеживаются до исходной причины - использование тетрациклина и пенициллина в качестве стимуляторов роста у животных. В 1964 г. в Великобритании было зарегистрировано всего 4500 случаев пищевого отравления сальмонеллами; к 1983 г. эта цифра достигла 17000 [67].

В Нигерии ветеринарные медикаменты продаются и используются без особого контроля, что, возможно, породило популяцию устойчивых бактерий у животных. Присутствие остаточных антибиотиков в мясе, молоке и их продуктов представляет потенциальную опасность для людей. Употребление этих остаточных веществ в пищу вызывало кожные аллергические реакции, тошноту, рвоту, анафилактический шок и даже смерть. Термическая обработка и замораживание оказывает на эти остатки минимальных эффект. Устойчивость к антибиотикам была обнаружена у таких бактерий, вызывающих пищевые отравления, как Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus и Clostridium perfringens. Была проведена определенная эпидемиологическая связь между S.typhimurium у телят и пищевым отравлением у людей. По мнению представителей факультета ветеринарной медицины университета Нигерии, разумное использование антибиотиков, просвещение населения об угрозах для здоровья при необоснованном использовании лекарств в скотоводстве, и забой скота в гигиенических условиях - все это поможет снизить резистентность бактерий к лекарствам у человека и животных [68].

Четверо британских исследователей назвали "тревожными" данные, свидетельствующие о возрастании устойчивости бактерий сальмонеллы у домашней птицы к хинолонам нового поколения, используемым для лечения сальмонеллеза у людей. Ученые сказали, что "следует обдумать, давать ли животным хинолоны, такие как энрофлоксацин" [69].

Огромный рынок

Мировой рынок антибиотиков в 1991 г. составлял 15,5 миллиарда долларов США [70], и, согласно оценкам, предположительно достиг 22 миллиардов к 1993 г. [71], а к 2000 г., возможно, 40 миллиардов долларов США [72]. В США в 1989 г. более 1,1 миллиарда долларов было потрачено только на 5 новых, дорогих антибиотиков для перорального использования: ципрофлоксацин (Ципро производства фирмы Miles/Bayer), норфлоксацин (Нороксин фирмы Merck Sharp and Dohme), амоксициллин/клавуланат (Аугментин фирмы SmithKline Beecham), цефуроксим аксетил (Цефтин фирмы Glaxo) и цефаклор (Цеклор фирмы Eli Lilly). Общий рынок антибиотиков в США оценивается примерно в 6 миллиардов долларов в год [73].

Усилия фармацевтических фирм, направленные на завоевание большой доли этого огромного мирового рынка антибиотиков являются важным фактором в неправильном использовании этих лекарств.

"Поскольку фармацевтическая промышленность ориентирована на прибыль, она пытается увеличить продажу антибиотиков. Это достигается либо увеличением объема (что ведет к ненужному назначению), либо увеличением в производстве удельного веса дорогих антибиотиков, которые обычно не являются лекарствами выбора. Поэтому сомнительно, чтобы в данном контексте можно было бы достичь оптимального назначения [74]."

Рис. 10.1 Рис. 10.2 Рис. 10.3 Источник: Anon., «8% growth for anti-infective market», Scrip, No 1791, 2 Feb 1993, p25.

Связь между рекламой и неправильным использованием очевидна. Например, в Северной Ирландии в 1987-88 гг. был отмечен резкий рост назначений пивампициллина после нескольких лет снижения использования; этот рост совпадал с местной кампанией по продвижению на рынок, организованной производителем [75]. Крупнейшая в США Организация по поддержанию здоровья (ОПЗ), которой руководят потребители, недавно поместила антибиотик группы хинолона ципрофлоксацин в свой фармакологический справочник, с указанием особых критериев для использования. Аналитическая группа ОПЗ, отвечающая за содержание справочника, была озабочена возможным ненадлежащим назначением лекарства "вследствие интенсивного маркетинга этого средства, который мог создать у врачей представление, что оно является самым подходящим лекарством для большинства инфекций" [76]. Один комментатор описывает это как типичный подход промышленности к рекламной деятельности: "В то время как напечатанный жирным шрифтом рекламный текст убеждает использовать их продукт "вслепую", в мелком шрифте воплощен дух консервативной практики. Эта классическая двойная идея, т.е. "используй наш продукт без раздумий" и "используй наш продукт только с большой осторожностью", типична для циркулярных документов с информацией о назначении, рассылаемых многими фармацевтическими фирмами [77].

Между июлем и декабрем 1988 г. 9 из 17 нарушений Кодекса правил Австралийской ассоциации фирм-изготовителей фармацевтических препаратов касались антибиотиков. В рекламе Кефлекса (цефалексина) фирмы Eli Lilly "содержался намек на то, что Кефлекс был первым лекарством выбора при тонзиллите, несмотря на то, что внизу мелким шрифтом это отрицалось." Реклама фирмы Wellcome ее продукта Септрин (котримоксазол) была названа "вводящей в заблуждение" в том, что касалось утверждений об устойчивости; тогда как во втором рекламном тексте не было включено предупреждение об использовании пожилыми людьми. Брошюра под названием "Котримоксазол", изданная фирмой Roche, при рассмотрении оказалась "плохо составленной и вводящей в заблуждение"; аналогично реклама бактрима (котримоксазола) и вся рекламная кампания по его продвижению была названа "несбалансированной и вводящей в заблуждение путем скрытых намеков и опущений". Реклама фирмы Glaxo продукта Цепорекс (цефалексин) содержала научно неподтвержденные утверждения об эффективности. Реклама фирмы Beecham продукта Аугментин (амоксициллин) была признана "вводящей в заблуждение"; а еще в одной рекламе Beecham препарата Флоксапен (флуклоксациллин) употреблялись "безосновательные преувеличения" [78].

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Антибиотики группы пенициллина - возможно, самые известные из всех - включают ряд ценных антибиотиков, которые при надлежащем использовании очень эффективны. Мировой объем продаж пенициллинов в 1988 г. составил 3 миллиарда долларов США [79]. В последние годы популярность набирает амоксициллин, сходный с ампициллином. Продажи ведущего фирменного препарата Амоксила (амоксициллина) выросли с 404 миллионов в 1988 г. до 436 миллионов долларов США в 1990 г.; а продажи Аугментина (комбинации амоксициллина и клавуланата) увеличились с 427 до 793 миллионов долларов США [80].

Как ампициллин, так и амоксициллин широко назначаются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевого тракта (таких как цистит) и других инфекциях. Часто они используются ненадлежащим образом - по неправильным показаниям, в неправильной дозировке и в течение неправильного периода времени. Зачастую они используются для заболеваний, которые лучше лечатся бензилпенициллином или пенициллином V [81].

В рекламном материале о продукте фирмы Smith Kline Эскайциллине (ампициллине), распространявшемся в 1989 г. в Бангладеш, утверждалось, что этот антибиотик действует "чрезвычайно успешно" против широкого круга инфекций. Цитировались исследования, которые, как утверждалось, показали уровень успешного лечения свыше 90% при респираторных инфекциях; 100% при цистите; 88% при брюшном тифе; 95% при гонорее; 86% при бактериальной дизентерии; и 88,4% при бактериальном энтерите. Увы, но цитируемые исследования относились соответственно к 1963, 1964, 1964, 1963, 1963 и 1967 годам - прошло уже от 22 до 25 лет. Это несколько противоречит формулировке в Кодексе фармацевтического маркетинга Международной Федерации ассоциаций фирм-изготовителей фармацевтических препаратов (IFPMA), в которой говорится, что предоставляемая фирмами информация "должна основываться на современной оценке всех имеющихся научных доказательств" [82].

Ни один препарат группы пенициллина не должен приниматься при тривиальных инфекциях или пациентами, у которых ранее была аллергическая реакция. Около 5-15% населения может быть аллергична к пенициллинам или цефалоспоринам [83].

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Родственные пенициллинам цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра. Они произвольно классифицируются на "поколения" - согласно дате их появления, и по спектру их деятельности, особенно против грамотрицательных бактерий. Они похожи друг на друга по своим действиям и "имеются мало абсолютных показаний для их использования" [84].

Scrip оценил мировой рынок цефалоспоринов в 1988 г. в 6,8 миллиардов долларов США [85]. Согласно сообщению Фроста и Салливана [Frost & Sullivan], объем европейского рынка цефалоспоринов в 1991 г. был равен 1,2 миллиарда долларов США [86]. Один исследователь утверждает, что в последнее время потребление цефалоспоринов "так резко возросло, что можно сравнить его с первоначальной реакцией на появление пенициллина. Устойчивые в цефалоспорину микроорганизмы, безусловно, будут продолжать процветать [87]."

Американская медицинская ассоциация [АМА] в 1980 г. заявила, что "очень активное продвижение [цефалоспоринов] и широкое терапевтическое применение непропорционально их значению в противоинфекционной терапии" [88]. Шесть лет спустя АМА высказала мнение, что хотя цефалоспорины в целом эффективны и широко используются, препараты первого и второго поколений обычно "не считаются антибиотиками первого выбора для лечения большинства инфекций, поскольку имеются равноэффективные и менее дорогие альтернативные средства". Что касается цефалоспоринов третьего поколения, "требуются дополнительные клинические исследования, чтобы показать, что они так же надежны, как уже проверенные терапевтические средства" [89]. В одном тщательном анализе делался вывод, что "опубликованные сообщения о клинических испытаниях не показали преимущества пероральных цефалоспоринов над менее дорогими альтернативными средствами в лечении большинства инфекций, при которых они показаны. Рекомендуется резервировать пероральные цефалоспорины, особенно более новые и дорогие, для терапии второй и третьей очереди, в случаях, когда амоксициллин, пенициллин V или TMP/SMX (котримоксазол) неэффективны или вызывают гиперчувствительные реакции [90]."

Большинство независимых рекомендаций сводятся к тому, что цефалоспорины следует использовать "только для строго определенных показаний. Чрезмерное использование способствует появлению резистентных микроорганизмов, и качественные, дорогие лекарства расходуются напрасно [91]." Поэтому "следует хранить ограниченные запасы этих средств, цефалоспоринов третьего поколения, а их использование должно жестко контролироваться, согласно политики в области антибиотиков" [92].

Они широко используются в хирургической практике, особенно для профилактики хирургических инфекций [93]. И это несмотря на мнение о том, что "цефалоспорины играют незначительную роль в качестве первоочередной терапии при хирургических госпитальных инфекциях" [94].

Они "не обязательно являются лекарствами выбора при какой-либо педиатрической инфекции", хотя они обеспечивают полезные альтернативы лечения во многих ситуациях. Общее правило педиатрической практики заключается в том, что "должны использоваться средства более узкого спектра и менее дорогие" [95].

АМА вторит этим словам, говоря об общем использовании цефотаксима (фирменное название - Клафоран), или других цефалоспоринов третьего поколения [96]. Она также подчеркивает, что "необходимы дополнительные клинические исследования, прежде чем можно будет дать конкретные рекомендации по использованию". Фирма Hoechst менее сдержанна в своих рекомендациях врачам в Таиланде использовать Клафоран, "когда вы должны быть правы с самого начала" [97]. Клафоран был ведущим лекарством Hoechst в 1984 г. с объемом продаж в 223 миллиона долларов США, что составляло около 10% общего оборота фирмы от продажи фармацевтических препаратов [98], и остался самым продаваемым лекарством фирмы с уровнем продаж в 400 миллионов долларов США в 1990 г. [99] и 8,5% общего фармацевтического оборота.

Реклама Glaxo в 1990 г. ее продукта Фортум (цефлазидим) в Пакистане была драматичной по своему обращению: "Нет времени для попытки, нет места для ошибки. Не делайте ошибок при серьезных инфекциях... Фортум действует хорошо - с самого начала." На заднем фоне рекламы был повторяющийся список 16 бактерий, в отношении которых лекарство было активно; однако повторяющиеся названия бактерий создавали впечатление, что этот антибиотик имел практически беспредельный спектр действия [100].

Реклама Glaxo Цепорекса (цефалексина) в QIMP, Пакистан, 1988-89 гг.

Другая реклама Glaxo в этом же издании подкрепляет идею о широком охвате и применении ее продукта Цепорекса (антибиотика цефалексина). В этой рекламе показаны соединенные руки младенца и старого человека, а заголовок гласит: "С ранних дней до осенних лет, антибиотик на все времена года - Цепорекс [101]." При таком продвижении неудивительно, что в медицинской литературе появляются заявления о том, что "цефалексин, безусловно, используется чрезмерно" [102].

Идея, которую пытаются донести эти фирмы, заключается в следующем: не ждите результатов лабораторных анализов на чувствительность. Продвижение такого рода поощряет то, что было определено как "закручивающийся в спираль эмпиризм" в медицине. Однако, как указывает врач в медицинском колледже Robert Wood Johnson в Нью-Джерси, США, "если врач не начинает срочную терапию антибиотиками у фебрильного, но устойчивого иммунокомпетентного пациента без опознаваемой инфекции, это почти никогда не является серьезной ошибкой, даже в присутствии скрытой бактериальной инфекции" [103].

ХИНОЛОНЫ

Хинлолоны (или фторохинолоны) занимают место среди новейших синтезированных антибиотиков, хотя первый синтезированный хинолон - налидиксовая кислота (Невиграмон, Неграм) - существует уже много лет. Налидиксовая кислота используется при лечении некоторых инфекций мочевыводящих путей и шигелловой дизентерии, несмотря на ее часто встречающиеся побочные эффекты и легкость, с которой развивается устойчивость к ней [104].

В 1990 г. хинолоны составляли примерно 15% всемирного рынка антибиотиков [105]. Согласно Frost & Sullivan [106], в 1991 г. их продажи в Европе оставляли 600 миллионов долларов США. По данным клиницистов США, ежедневно американцы тратят 700000 долларов на ципрофлоксацин. В 1989 г. ципрофлоксацин был четвертым среди самых назначаемых антибиотиков в США, с более 5 миллионами рецептов на общую сумму в 248 миллионов долларов. "Ошеломляющая популярность" ципрофлоксацина частично объясняется мощным маркетингом. В первые шесть месяцев 1988 г. ципрофлоксацин был вторым наиболее рекламируемым продуктом в медицинских журналах в США [107].

Реклама Ципробея (ципрофлоксацина) в TIMS, Thailand, 1988 г.

Продвижение ципрофлоксацина также нашло значительное отражение в журналах и руководствах по назначению в развивающихся странах. Не все рекламные материалы отвечали наилучшим интересам здоровья населения. Когда фирма Bayer на Филиппинах начала продвигать свой продукт Ципробей (ципрофлоксацин), она опубликовала рекламу, где утверждалось, что "Ципробей одинаково эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий [108]." Однако, лабораторные тесты показали, что активность ципрофлоксацина в отношении грамположительных бактерий была слабее. Позднее Bayer признала, что реклама была неточной и обещала прекратить ее использование. Тем не менее, фирма отказалась разослать врачам письма с разъяснением этой ошибки.

С течением лет рекламная деятельность очень изменилась. Например, в тексте на двух страницах, рекламирующем Ципробей в Таиланде, говорилось: "Неизвестные патогены, смешанные инфекции, проблемные микроорганизмы... Ципробей проникает прямо в очаг инфекции." Заголовок содержал еще одну идею: "Выдающаяся бактерицидная активность широкого спектра", а перечень показаний был похож на "кто есть кто" эпидемиологии: "Инфекции дыхательных путей, среднего уха, носовых пазух, глаз, почек и мочевых путей, половых органов (включая гонорею), брюшной полости (напр., бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит), кожных и мягких тканей, костей и суставов; кроме того, септицемия, инфекции у пациентов с пониженными защитными силами организма, селективная деконтаминация кишечника [109]." К 1991 г. рекламные тексты в африканских журналах были еще более упрощены под всеобъемлющим заголовком: "Антибиотическое лечение бактериальных инфекций", а перечень показаний остался прежним, за исключением добавленнной в скобках фразы "(вызываемых чувствительными микроорганизмами)" после слова "инфекции" [110]. Реклама успешно действует: в 1990 г. объем мировых продаж Ципробая (ципрофлоксацина) достиг 800 миллионов долларов США [111].

Эффективность норфлоксацина была доказана в инфекциях мочевых путей, включая гонококковые инфекции. Однако, концентрации этого лекарства вне мочеполового тракта обычно намного ниже значений, необходимых для успешного лечения системных инфекций [112]. Кроме этого, хинолоны неактивны в отношении Chlamydia trachomatis, которая часто сопровождает другие болезни, передающиеся половым путем; следовательно, хинолоны не могут применяться как монолекарственная терапия при уретрите [113]. Авторы одного недавнего обзора сказали, что "мы не считаем, что они являются окончательным средством выбора для какой бы то ни было специфичной инфекции" [114].

В 1988 г. реклама продукта фирмы Ranbaxy Норбактина-400 (норфлоксацина) в Индии включала обнадеживающее - но ложное - утверждение: "развитие резистентности - неизвестно" [115]. Профессор медицины и фармакологии подчеркивает, что «При правильном использовании фторохинолоны могут быть эффективными в течение многих лет. Если же они используются неправильно среди населения, в домах для престарелых и в больницах, то возможен быстрый отбор резистентных изолятов.... Резистентность к одному из новых фторохинолонов вызывает резистентность ко всем лекарствам этой группы, включая и те, которые еще находятся в первой фазе исследования» [116].

К 1989 г. в Канаде были обнаружены пенициллин-устойчивые штаммы Neisseria gonorrhoeae, которые были также резистентны к норфлоксацину. Источники этих инфекций были прослежены до сексуальных контактов на Филиппинах и Таиланде. В других сообщениях между 1988 и 1990 гг. также были выявлены изоляты N.gonorrhoeae, устойчивые к хинолону, на Филиппинах, в Великобритании и Испании [117].

В больнице университета Уппсала, Швеция, начиная с 1986 г. все взрослые пациенты, которым делалась пересадка костного мозга, перорально получают антибиотик группы хинолона, ципрофлоксацин, в качестве профилактики бактериальной инфекции. С 1987 г. увеличивается число штаммов S.aureus, устойчивых к ципрофлоксацину. К 1989 г. у почти половины таких пациентов обнаружили резистентные штаммы, несмотря на защитные изоляционные меры [118].

В последнее время исследования в нескольких странах подтвердили возрастающие показатели резистентности к хинолонам среди штаммов S.aureus [119]. В течение трехмесячного периода в 1989 г. исследователи в больнице Пенсильвании, США, выявили 83 отдельные бактериальные инфекции, резистентные к ципрофлоксацину. Они проследили 77 из них к пациентам из одного дома для престарелых, где ципрофлоксацин "широко назначался" [120]. В Питтсбурге, США, в медицинском центре, где в ципрофлоксацин был введен в практику в январе 1988 г., микробиологические отчеты показывали рост резистентности во второй половине 1989 г. Шестимесячное исследование, начавшееся в ноябре 1989 г., пришло к выводу, что предыдущее использование антибиотика группы хинолонов "было единственным наиболее значительным риском" для развития резистентности к ципрофлоксацину [121].

Маловероятно, что какой-то из хинолонов когда-нибудь будет разрешен для использования у детей, так как исследования на животных показали поражения хряща после введения этих лекарств. Также сообщалось об обратимом поражении костей у подростков, получавших ципрофлоксацин во время лечения муковисцидоза [122]. Следует избегать хинолоны при беременности [123].

ГРУППЫ МАКРОЛИДОВ И ЛИНКОМИЦИНОВ

Антибиотики-макролиды, такие как эритромицин, полезны в лечении тканевых инфекций, вызываемых бактериями, устойчивыми к природным пенициллинам, или при инфекциях у пациентов, у которых аллергия к пенициллинам. Однако бактерии быстро вырабатывают устойчивость к эритромицину. Интенсивное клиническое использование эритромицина привело к быстрому возникновению устойчивости в определенных клинических условиях (особенно у стафилококков, стрептококков группы А и энтерококков). Например, в одной больнице, где эритромицин использовался как единственный препарат для леченияпенициллин-устойчивого S.aureus, всего лишь после пяти месяцев использования обнаружилась резистентность на уровне 70%. Резистентность к эритромицину среди стрептококков группы А значительно возросла в Японии, Европе и в других местах [124].

Эритромицин часто вызывает диспептические побочные эффекты: тошноту, рвоту и понос. Они обусловлены дозой, а кроме того часто встречаются при использовании энтеросолюбильных таблеток лекарства [125]. "Не имеется достаточных данных по взрослым пациентам для утверждения, что какая-либо лекарственная форма эритромицина вызывает меньше диспептических побочных эффектов [126]." Когда Parke-Davis рекламировал свой продукт Эрик (энтеросолюбильный эритромицин) в Малайзии и Сингапуре, одна из выделенных строчек в тексте гласила: "пониженный потенциал диспептического расстройства" [127].

Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику (БНФС), клиндамицин и линкомицин "имеют лишь ограниченное применение из-за их серьезных побочных эффектов" [128]. Однако часто, несмотря на ясные предупреждения, они используются неподходящим образом.

АМА говорит, что линкомицин "не обладает терапевтическими преимуществами по сравнению с клиндамицином. Вследствие этого он морально устарел" [129]. Это "устаревшее" лекарство в 1988 г. предлагалось фирмой Upjohn на Филиппинах для "легких" и "тяжелых" инфекций [130]. Реклама фирменного продукта Upjohn Далацина С (клиндамицина) предлагала это лекарство при "грамположительных инфекциях, с которыми вы сталкиваетесь чаще всего: тонзиллит, фарингит, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, пневмония, абсцессы, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей" [131].

СТРЕПТОМИЦИН И ДРУГИЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Мировой объем продаж аминогликозидов в 1988 г. достиг 620 миллионов долларов США [132]. Лекарства этой категории включают гентамицин, амикацин, фрамицетин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, сизомицин и тобрамицин. Они имеют широкий спектр действия, но по причине устойчивости и тяжелых побочных эффектов их польза ограничена. Они могут вызывать глухоту, поражать почки и вызывать мышечную слабость и затруднение дыхания, особенно при использовании в высоких дозах или в течение длительного времени. Их следует давать с осторожностью людям старше среднего возраста и пациентам, у которых проблемы с почками. Они могут вызывать тяжелые аллергические реакции. Их не следует использовать при беременности [133]. В Китае потеря слуха, вызванная аминогликозидами, является одной из главных причин глухоты [134]. Многоцентровое исследование в США выявило, что в среднем дополнительные расходы на каждого пациента, у которого аминогликозиды вызвали поражения почек, составляли 2500 долларов [135].

АМА говорит, что "не имеется данных, которые убедительно показывали бы различия в нефротоксичности (поражении почек)", но добавляет, что существуют некоторые доказательства, что тобрамицин, вероятно, менее нефротоксичен, чем гентамицин [136]. Более современные данные подтверждают вероятное место гентамицина как наиболее потенциально токсичного аминогликозида, за которым следуют обрамицин, амикацин и нетилмицин [137]. Недавние исследования также наводят на мысль, что аминогликозиды могут быть весьма эффективными, если вводятся в организм в виде одноразовой ежедневной дозы, и что такой режим может быть менее токсичным [138].

Стрептомицин, согласно БНФС, "сейчас практически полностью резервируется для туберкулеза" [139]. В Примерном перечне ВОЗ основных лекарственных средств это является его единственным показанием [140]. Неомицин слишком токсичен для инъекций [141], или для системного использования [142]. Его можно использовать для деконтаминации кишечника перед операцией. В основном он используется в виде примочек для кожи, глаз и ушей, однако может возникать гиперчувствительность к нему.

Стрептомицин и неомицин часто включаются в противодиарейные препараты. Однако, их "следует полностью избегать в желудочно-кишечных инфекциях. Они удлиняют, а не сокращают время, необходимое для лечения диареи, так как вызывают замаскированную бактериальную диарею, состояние бактерионосительства или псевдомембранозный колит [143]." Неомицин также вызывает понос [144].

В целом, вся эта группа лекарств считается полезной в лечении серьезных инфекций, устойчивых к пенициллину. Два наиболее полезных лекарства - это гентамицин и тобрамицин, тогда как амикацин резервируют для инфекций, резистентных к гентамицину и тобрамицину [145].

ХЛОРАМФЕНИКОЛ (ЛЕВОМИЦЕТИН)

"Токсические эффекты" хлорамфеникола, "хотя и нечасты, перевесили его пользу" [146]. БНФС утверждает: "Хлорамфеникол - это сильный, потенциально токсичный антибиотик широкого спектра, который следует резервировать для лечения жизнеугрожающих инфекций [147]." Это ценное средство для лечения брюшного тифа и менингита определенного типа. Однако его чрезмерное назначение широко распространено, и его неразборчивое использование привело ко многим случаям смертельного исхода вследствие повреждения костного мозга, которых можно было избежать [148].

Уже в 1973 г. Управление США по надзору за пищевыми и лекарственными продуктами [FDA] потребовало, чтобы реклама хлорамфеникола и листовки-вкладыши содержали хорошо заметное предупреждение о возможных тяжелых и летальных побочных эффектах этого лекарства [149]. Тем не менее, 10 лет спустя 49% всех назначений хлорамфеникола относились к состояниям, при которых это лекарство не было показано, например, при тонзиллите или для профилактики послеоперационной инфекции [150]. Заметные предупреждения не смогли предотвратить ненадлежащее использование.

В других странах информация фирм-изготовителей часто вводит в заблуждение и является недостаточной. Излишнее продвижение и недостаток адекватной информации об опасностях использования хлорамфеникола приводит к его ненадлежащему использованию. В 1988 г. на Филиппинах фирма Farmitalia Carlo Erba рекламировала свой продукт Кемицетин (хлорамфеникол) для "широкого спектра терапевтических потребностей". Среди показаний для применения продукта назывались "энтероинфекции... респираторные инфекции, инфекции мочевых путей" [151].

Хлорамфеникол стоит недорого, его легко применять, и при правильном использовании для лечения такого серьезного состояния, как менингит, риск летальных побочных явлений относительно низок по сравнению с риском умереть от болезни [152]. Поэтому хлорамфеникол следует резервировать для использования при тяжелых инфекциях, особенно в развивающихся странах. Как написано в авторитетном учебнике "Антибиотики в тропиках", "хлорамфеникол не следует давать в тривиальных инфекциях, которые можно безопасно лечить менее рискованными средствами" [153].

Реклама Миноцина (миноциклина), TIMS, Таиланд, 1988 г.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины - это антибиотики широкого спектра действия, которые стали менее полезными в результате увеличения бактериальной устойчивости [154]. Сейчас их используют гораздо меньше, чем ранее, по крайней мере в промышленно развитых странах. Их использование включает лечение хронического бронхита, некоторые нетипичные случаи пневмонии и угри. У маленьких детей тетрациклины вызывают изменение окраски зубов и увеличивают риск кариеса. Они также откладываются в костном скелете, и во время лечения тетрациклином прекращается рост костной ткани. Поэтому их не следует давать детям до 7 лет (по другим мнениям, до 8 или 12 лет) и беременным женщинам [155].

В 1986 г. фирма Lederle рекламировала свой препарат Миноцин (миноциклин) в Малайзии и Сингапуре, "для растущей самыми быстрыми темпами в мире болезни, передающейся половым путем". В рекламе утверждалось, что Миноцин "практически безопасен. До сих пор не сообщалось о токсических реакциях [156]." Однако, исследование 1977 года выявило, что "пациенты, получающие миноциклин, могут испытывать вестибулярную токсичность, проявляющуюся в виде головокружения, атаксии, тошноты и рвоты. Симптомы появляются вскоре после начальной дозы и обычно исчезают в пределах 24-48 часов после прекращения приема лекарства. Частота этого побочного эффекта прямо связана с дозой, и отмечется он чаще у женщин, чем у мужчин [157]." Реклама в Таиланде в 1988 г. описывала это лекарство как "простое лечение БППП", и особенно подчеркивала его пользу в лечении Chlamydia trachomatis [158]. Сейчас рекомендации по использованию миноциклина более ограниченны, поскольку оно связывается со "значительным головокружением" [159]. Тем не менее, реклама в январе 1990 г. на страницах журнала Medecine d'Afrique Noire в Центральноафриканской Республике утверждала, что миноциклин фирмы Lederle был "средством для лечения БППП бактериального происхождения" и что он "предотвращает бесплодие" [160].

КОТРИМОКСАЗОЛ (ТРИМЕТОПРИМ И СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ)

Хотя котримоксазол является полезным лекарственным продуктом, данные позволяют предположить, что "часто можно использовать один триметоприм с результатами, равными эффективности комбинированного средства, и, возможно, с меньшей токсичностью" [161].

Однако в развивающихся странах резистентность к триметоприму стала крупной проблемой [162]. Согласно ВОЗ, резистентность к триметоприму представляет собой особенную проблему, поскольку нет другого перорального лекарства для его замены, которое было бы так же эффективно и дешево [163]. Эта проблема существует и в развитых странах. Во многих европейских странах за 1970-е и 1980-е годы резистентность к триметоприму среди бактерий мочевыводящих путей, таких как E. coli, возросла с менее 10% до 30-40% [164].

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антибиотики, которые даются одновременно, могут быть полезны в очень специфических ситуациях (например, как часть комбинированного лечения при туберкулезе), несмотря на то, что применение двух или более антибиотиков в одно и то же время повышает риск побочных эффектов [165]. Комбинированные антибиотики с постоянной дозой (кроме котримоксазола) имеют немного показаний. Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств содержит только два таких средства (котримоксазол и тиацетазон с изониазидом) [166]. В начале 1960-х гг. наблюдалось изобилие комбинированных антибиотиков; однако органы регламентации, такие как FDA США начали их изъятие, поскольку не было достаточных доказательств их эффективности и безопасности. Позднее, после достаточно качественных проверок были выявлены некоторые антибиотики, имеющие, по всей вероятности, синергистический эффект [167]. Главными среди них являются комбинированные препараты, состоящие из антибиотика класса бета-лактамов и лекарства, подавляющего действия бактериальных ферментов (бета-лактамаз), которые нейтрализуют действие антибиотика. Два таких ингибитора бета-лактамазы - клавулановая кислота и сульбактам - в настоящее время часто встречаются в комбинированных препаратах с постоянной дозой сочетанно с амоксициллином, тикарциллином или ампициллином. Однако даже новые комбинированные продукты не свободны от проблем резистентности [168].

Улучшая назначение антибиотиков В 1978 г. в Австралии вышла в свет маленькая брошюра "Руководство по антибиотикам", которая с тех пор регулярно обновляется. В ней приводятся руководящие принципы по использованию антибиотиков, разработанные на основе консенсуса специалистов-медиков. В одной больнице образовательная кампания для популяризации этой брошюры, и ее рекомендации привели к увеличению "надлежащего лечения антибиотиками" с 52% до 70% за период с 1978 по 1982 гг. Две следующие кампании в 12 больницах, проведенные в 1985 и 1986 гг., вызвали аналогичные улучшения в лечении. После вычета суммы затрат на проведение кампаний обнаружилось, что удалось сэкономить значительные средства. Образовательная кампания включала лекцию "академического" представителя, рассылку по почте рекламного материала, содействующего рациональному назначению, плакаты в помещениях больниц, лекции и юмористический видеофильм [1].   Плакат, использовавшийся в австралийской кампании за улучшение назначении антибиотиков. В медицинской амбулатории Небраски, США, для улучшения назначения антибиотиков было создано всестороннее руководство по назначению антибиотиков с данными о чувствительности, которое отражало местные условия. Реакция на него врачей была в целом благоприятной, и эта схема распространилась и по другим больницам в Небраске. Врачи попросили также создать отдельные схемы лечения для амбулаторных пациентов и детей [2]. В Йоркшире, Великобритания, в районной больнице общего типа назначения антибиотиков для профилактики хирургических инфекций менялись каждые полгода, с приходом каждой новой группы молодых врачей. Обследование выявило, что лишь 17% назначений было надлежащими. После введения в практику формального руководства надлежащее назначение улучшилось до 60% случаев. Была также достигнута значительная экономия средств [3]. На Фиджи учебная программа для персонала всех амбулаторий и пунктов первой помощи помогла почти на 50% снизить ненадлежащее использование антибиотиков при лечении острых респираторных инфекций. До начала учебных курсов в 1988 г. антибиотики неправильно назначались для лечения кашля и насморка в 43% случаев. После обучения только 24% пациентов с кашлем и насморком получали антибиотики [4]. Некоторые уроки для лиц, определяющих политику, и администраторов позволяет извлечь опыт больницы на 600 койко-мест в Северной Каролине, США, где была отменена политика ограничения антибиотиков. Было решено, что политика ограничения требовала слишком много усилий и средств. Однако ее отмена привела к увеличению числа терапевтических курсов до 158% (с 413 во время шестимесячного периода ограничения до 1064 за шесть месяцев после отмены ограничений). Расходы на антибиотики выросли на 103%, с 154542 до 313905 долларов. Также увеличилось ненадлежащее использование по крайней мере одного из антибиотиков. Исследователи, изучающие перемены в политике, рекомендовали другим больницам, что план отмены существующих ограничений на антибиотики "следует осторожно взвесить, так как этот шаг может серьезно повлиять на затраты на противомикробные средства и на качество медицинской помощи" [5]. Источники: Landgren, F.T., Harvey, K.J., et al, "Changing antibiotic prescribing by educational marketing", Medical Journal of Australia, Vo] 149, 5-19 Dec 1988, pp595-9. Snyder, L.L., Clyne, K.E. and Wagner, J.C., "Antibiotic sensitivity and the prescribing information sheet: assisting the prescribing physician", American Journal of Infection Control, Vol 18, No 6, Dec 1990, pp399-404. Dobrzanski, S., Lawley, D.I., et al, "The impact of guidelines on peri-operative antibiotic administration", Journal or Clinical Pharmacy and Therapeutics, Vol 16, 1991, pp 19-24. Anon., "Towards a more rational use of antibiotics in acute respiratory infections in children", Essential Drugs Monitor, No 9, 1990, p5. Himmeiberg, C.J., Pleasants, R.A., et al, "Use of antimicrobial drugs in adults before and after removal of a restriction policy", American Journal ol Hospital Pharmacy, Vol 48, Jun 1991, pp 1220-7.

Во многих странах обнаруживается изобилие ненадлежащих антибиотических комбинаций. По словам др. Эдмундо Ферраза [Edmundo Ferraz], президента Бразильской ассоциации по контролю за госпитальными инфекциями, 390 из 795 антибиотиков на бразильском рынке должны быть изъяты, так как являются "неподходящими" комбинациями, которые могут "нанести серьезный вред здоровью". В материалах, поданных в качестве доказательства министру здравоохранения Бразилии, он говорит, что резистентность к антибактериальным средствам в Бразилии стала реальной проблемой из-за ненадлежащего использования этих лекарств [169].

Политика на будущее

Распространено мнение, что единственным способом в борьбе с увеличивающейся резистентностью к антибиотикам является создание новых, более эффективных лекарств. Гонка за "чудо-лекарством", способным победить "супермикроба" уводит от реальности. Реальное решение состоит в том, чтобы устранить ненадлежащее использование. Как заключили авторы одного исследования, "вместо того, чтобы пытаться победить или предвосхитить резистентность назначением еще одного лекарства, задачей должна заключаться в предотвращении резистентности путем ограничения назначений антибиотиков" [170].

Безусловно, наличие большего количества новых лекарств не изменит практику их применения. Фактически, как указал один комментатор,

"Новые средства должны резервироваться для специфических показаний - например, инфекций, вызыванных организмами, которые устойчивы к стандартным лекарствам; или для инфекций, где превосходство нового препарата над более ранними было доказано в сравнительном клиническом испытании" [171].

Комитет экспертов ВОЗ предложил создать в дополнение к Перечню основных лекарственных средств (в который входит 16 антибиотиков) "резервный список" антибиотиков, в который могли бы войти некоторые из цефалоспоринов третьего поколения, хинолоны и ванкомицин. Эти антибиотики, хотя и эффективны в отношении широкого круга инфекций, непригодны для неограниченного использования либо потому, что необходимо снизить риск создания резистентности к ним, либо из-за из высокой стоимости [172].

Вопрос стоимости, безусловно, должен учитываться. Ни в одной области медицины ценовые различия не являются настолько выраженными, как среди антибиотиков. Например, амоксициллин, коамоксиклав, котримоксазол, эритромицин, цефаклор и тетрациклин являются стандартными антибиотиками выбора для амбулаторного лечения негоспительных инфекций верхних дыхательных путей. Ни один из этих антибиотиков явно не превосходит других для начальной стадии лечения; однако, коамоксиклав и цефаклор стоят по крайней мере в три раза больше, чем другие (в США) и безусловно должны резервироваться для особых ситуаций или резистентных организмов [173]. Исследование в Канаде выявило, что, как правило, большинство новых лекарств в 2-4 раза дороже, чем антибиотики, которые имеются на рынке уже несколько лет [174].

Если не установить контроль, в будущем нам угрожает несколько опасностей. В сентябре 1984 г. Национальный институт здравоохранения США [NIH] и ВОЗ организовали крупную конференцию, чтобы рассмотреть на эту проблему глубже, чем когда-либо раньше. Эта конференция представляла угрозу для фармацевтической промышленности. Она была

"... эффективно сорвана фармацевтической промышленностью, и в результате получилось нечто немногим большее, чем "жалкий призыв к дальнейшим исследованиям"... Мы все должны более внимательно следить за фармацевтическими фирмами. Если фирма сбывает устаревшие противомикробные средства в развивающихся странах или ведет политику, способствующую развитию резистентности к новейшим лекарствам, медики и регламентирующие органы в других странах должны просто спросить: Почему? Сбыт противомикробных лекарств - это не просто вопрос денег; это также и вопрос этики... Мы должны сказать нашим друзьям в фармацевтических фирмах, что некоторые их продукты нам действительно необходимы, но мы, безусловно, не всегда согласны с их политикой. Можно ожидать, что более умные фирмы поймут намек о том, как себя вести; если же какая-то фирма этого не сделает, то ее продукты надо будет изъять с рынка. Вопрос о глобальном увеличении резистентности слишком серьезен, чтобы осложнять его беспокойством о свободе и прибыли" [175].

Промышленность. после того, как она помогла превратить группу спасающих жизнь продуктов в группу потенциально жизнеугрожающих, в настоящее время пытается препятствовать масштабным усилиям по спасению ситуации. Резистентность фармацевтической промышленности к переменам так же опасна, как резистентность бактерий к антибиотикам.

В недавном обзоре, напечатанном в The New England Journal of Medicine указывается, что

«если нынешняя практика сохранится, наблюдавшиеся в последнее десятилетие тенденции будут продолжаться и в следующем столетии. Развивающиеся страны и больницы будут питательной почвой и хранилищем для развития и сохранения резистентных генов и полирезистентных штаммов, которые будут мешать сегодняшней и будущей химиотерапии. Есть два главных повода для беспокойства. Во-первых, патогенные микробы в нормальном организме приобретут критическую добавку генов резистентности и вирулентности, что приведет к их широкому распространению и серьезным инфекциям среди населения. Во-вторых, бактерии, резистентные ко всякой имеющейся химиотерапии станут преобладающими нозокомиальными (внутрибольничными) патогенными организмами» [176].

Несколько ведущих экспертов в области инфекционного контроля постоянно убеждают в необходимости ответственного, рационального использования антибиотиков.

"Химики фармацевтических фирм пока еще опережают бактерии на один скачок. Как долго это будет продолжаться - зависит не только от изобретательности химиков, но - что гораздо более важно - от консервативного подхода клиницистов к противомикробной терапии" [177].

"Мы никогда не были впереди больше, чем на один шаг, и сейчас кажется, что есть опасность потерять этот отрыв. Поэтому мы должны напрячь все силы, чтобы использовать антибиотики ответственным образом" [178].

"Снижение использования антибиотиков в конце концов уменьшит пул генов резистентности и ... улучшение гигиены сократит потребность в антибиотиках и передачу бактерий при тесном контакте. Тем, кто назначают и используют антибиотики, необходимо воспитать в себе больше уважения к их долгосрочным экологическим эффектам" [179].

"Использовать антибиотики надлежащим образом: это означает использовать антибиотик по возможности самого узкого спектра действия, ограничить дозу и продолжительность лечения оптимальным минимумом, быть особенно осторожным при назначении профилактических антибиотиков, и участвовать в создании и выполнении согласованной Политики в области антибиотиков" [180].

Рекомендации к действию

1. Следует строго ограничить такие антибиотики, как хлорамфеникоп или применяемый во внутрь неомицин, обладающие потенциальным серьезным риском, но имеющие одно или два полезных показания. Везде, где только возможно, следует изъять их с общего рынка лекарств; они должны назначаться специалистами, осведомленными об их потенциальном риске.
2. Следует запретить комбинированные препараты антибиотиков (кроме таких, как котримоксазол, или если в их состав входят такие вещества, как клавуланат или сульбактум).
3. Правительствам всех стран следует разработать политику в области антибиотиков как часть национальной лекарственной политики. Эта политика должна включать:
   1. ограниченный список антибиотиков, с некоторыми резервными лекарствами для использования в борьбе с микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам первой очереди;
   2. регулярно пересматриваемые руководства по терапии;
   3. исследования применения лекарств для мониторинга использования антибиотиков и, где это необходимо, введение учебных программ для поощрения рационального использования антибиотиков.
4. Информация о продукте должна содержать ясное предупреждение о проблемах резистентности и необходимости тщательной диагностики и избирательного использования.
5. Правительства могут пожелать рассмотреть вопрос о введении запретов, или других мер контроля, на рекламу антибиотиков, так как информация в рекламных материалах фирм-изготовителей часто оказывалась причиной неправильной практики назначения.
6. Органам здравоохранения следует ввести курсы повышения квалификации и другие независимые методы обмена информацией об антибиотиках для работников здравоохранения. Одна из самых важных идей для передачи состоит в том, что новые антибиотики следует использовать осторожно и часто держать в резерве для лечения серьезных инфекций, которые оказываются устойчивыми к другим антибиотикам.

Источники

1. Anon., "Who is responsible for these unnecessary typhoid deaths?", ACASH News, Dec 1990, p1.
2. Australian microbiologist Dr Ken Harvey, quoted in: de Bruxelles, S. and Ferriman, A., "Deadly "super bug" spreads through wards" Observe (London), 31 Aug 1986.
3. Murray, B.E., "New aspects of antimicrobial resistance and the resulting therapeutic dilemmas", Journal of Infectious Diseases, Vol 163, Jun 1991, pp1185-94.
4. Geddes, A.M., "Antibiotic therapy - a resume", Lancet, 6 Feb 1988, pp286-9.
5. Neu, H.C., "Antimicrobial agents: the old and the new", American Journal of Infection Control, Vol 17, No 5, Oct 1989, pp276-85.
6. O'Brien, T.F., et al, "Resistance of bacteria to antibacterial agents: report of Task Force 2" Reviews of Infectious Diseases, Vol 9 (Suppl. 3), May-Jun 1987, ppS244-60.
7. Lester, S.C., Pla, M.dP., et al, "The carriage of Escherichia coli resistant to antimicrobial agents by healthy children in Boston, in Caracas, Venezuela, and in Qin Pu, China", Neva England Journal of Medicine, Vol 323, No 5, 2 Aug 1990, p285-9.
8. de Groot, R., Antibiotic Resistance in Haemophilus influenzas, Rotterdam, Erasmus University, 1991, p13.
9. Jacoby, G.A. and Archer, G.L., "New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents", New England Journal of Medicine, Vol 324, No 9, 28 Feb 1991, pp601-12;
   Halliday, J., Antibiotics: The Comprehensive Guide, London, Bloomsbury, 1990, pxviii; de Groot, op cit, pp24-7.
10. Jacoby and Archer, op cit, pp601-12;
    Halliday, op cit, pxviii; Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, p124.
11. Levy, S.B., "Starting life resistance-free", New England Journal of Medicine, Vol 323, No 5, 2 Aug 1990, pp335-7.
12. O'Sullivan, N. and Wise, R., "Macrolide, lincosamide, and streptogramin antibiotics", Current Opinion in Infectious Diseases, Vol 3, 1990, pp743-50; de Groot, R., op cit, p20.
13. Reed, B.D., Huck, W. and Zazove, P., "Treatment of beta-hemolytic streptococcal pharyngitis with cefaclor or penicillin: efficacy and interaction with beta-lactamase-producing organisms in the pharynx", Journal of Family Practice, Vol 32, No 2,1991, pp138-44.
14. Hamilton-Miller, J.M.T., "The emergence of antibiotic resistance: myths and facts in clinical practice", Intensive Care Medicine,Vol 16 (Suppl. 3), 1990, ppS206-11.
15. Anon., "WHO/ATH on the misuse of antibiotics", Scrip, No 1272/3, 8/13 Jan 1988, p26;
    O'Neill, P. and Mclntosh, S., "Bacteria resistant to antibiotics spread concern", New Scientist, 27 Aug 1987, p16.
16. Marton, A., Gulyas, M., et al, "Extremely High Incidence of Antibiotic Resistance in Clinical Isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary", Journal of Infectious Diseases, 163, 3, Mar 1991, 542-8.
17. Fenoll, A., Bourgon, C.M., et al, "Serotype distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolates causing systemic infections in Spain, 1979-1989", Reviews of Infectious Diseases, Vol 13, No 1, Jan-Feb 1991, 56-60.
18. Anon., "WHO on multiresistant bacteria", Scrip, No 1290, 11 Mar 1988, p20.
19. Barnes, R.C., Holraes, K.K., "Epidemiology of gonorrhea: current perspectives", Epidemiology Review, Vol 6, 1984, pp1-30.
20. Czachor, J.S. and Gleckman, R.A., "Third-generation cephalosporins: a plea to save them for specific infections", Postgraduate Medicine, Vol 85, No 4, Mar 1989, pp169-176;
    van Klingeren, В., Dessens-Kroon, M., Verheuvel, M., "Increased tetracycline resistance in gonococci in The Netherlands", Lancet, 25 Nov 1989, p1278.
21. Salam, M.A. and Bennish, M.L., "Antimicrobial therapy for shigellosis", Reviews of Infectious Diseases, Vol 13, Suppl. 4, Mar-Apr 1991, pS336.
22. de Groot, op cit, pp46-7.
23. Pecoul, В., Varaine, F., et al, "Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis", Lancet, Vol 338, No 8771, 5 Oct 1991, pp862-6.
24. Brumfitt, W. and Hamilton-Miller, J., "Methicillin-resistant Staphylococcus aureus", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 18, 4 May 1989, pp1188-96.
25. Maple, P.A.C., Hamilton-Miller, J.M.T. and Brumfitt, W., "World-wide antibiotic resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus", Lancet, 11 Mar 1989, pp537-40.
26. Levy, op cit, pp335-7.
27. Jacoby and Archer, op cit, pp601-12.
28. de Groot, op cit, p19.
29. Anon., "Antibiotic usage in Uruguay", Scrip, No 1276, 22 Jan 1988, p24;
    Anon., "Importance of training in EDP", Scrip, No 1355, 26 Oct 1988, p20;
    Anon., "Kuwait's antibiotic consumption", Scrip, No 1335, 17 Aug 1988, p21;
    Anon., "Misuse of antibiotics in Pakistan", Scrip, No 1339, 31 Aug 1988, p21;
    Anon., "Inappropriate use of antibiotics in New Zealand", Scrip, No 1313, 1 Jun 1988, p20;
    Anon., "Combination antibiotics questioned in Brazil", Scrip, No 1296, 1 Apr 1988, p18;
    Anon., Scrip, No 1272/3, 8/13 Jan 1988, op cit, p26;
    Anon., Scrip, No 1290, 11 Mar 1988, op cit, p20.
30. Anon., "Swedish antibiotic use in 1988", Scrip, No 1479, 12 Jan 1990, p8.
31. Henry, op cit, p124.
32. Harvey, K., "Antibiotic use in Australia", Australian Prescriber, Vol II No 4,1988, pp74-7.
33. Jackson, D.M. and Soothill, R., Is the Medicine Making You ill?, North Ryde, Australia, Angus & Robertson, 1989, p12.
34. Chilnick, L.D. (ed.), The Pill Book, New York, Bantam Books, (4th edn) 1990, p946.
35. Levy, op cit, pp335-7.
36. Kunin, C.M., "The responsibility of the infectious disease community for the optimal use of antimicrobial agents", Journal of Infectious Diseases, Vol 151, No 3, Mar 1985, pp388-98.
37. Black, G.J. (ed.), Physician's 1990 Drug Handbook, Springhouse, PA, Springhouse Corporation, 1990, px.
38. Wolfe, S.M., Fugate, L., et al, Worst Pills Best Pills, Washington, Public Citizen Health Research Group, 1988, p343.
39. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p284.
40. Frieden, T.R. and Mangi, RJ., "Inappropriate use of oral ciprofloxacin", Journal of the American Medical Association, Vol 264, No 11, 19 Sep 1990, pp 1438-40.
41. O'Neill and Mclntosh, op cit, p16.
42. Hamilton-Miller, op cit, ppS206-11.
43. Lexchin, J., "Doctors and detailers: therapeutic education or pharmaceutical promotion?", International Journal of Health Services, Vol 19, No 4,1989, p675.
44. Anon., "Indiscriminate&qout; antibiotic use in Italy", Scrip, No 1616, 15 May 1991, p8.
45. Harvey, 1988, op cit, pp74-7.
46. Anon., Scrip, No 1313, 1 Jun 1988, op cit, p20.
    
47. Jones, R.N., "Role of new cephamycins in the management of obstetric and gynecologic infections", Journal of Reproductive Medicine, Vol 35, No 11, (suppl.) Nov 1990, pp1070-7.
48. WHO, The Use of Essential Drugs, (Technical Report Series No 770), Geneva, WHO, 1988, ррЗЗ-4. (The figure excludes drugs for parasitic infections, for leprosy and for tuberculosis.).
49. Parish, op cit, p283.
50. Schlegel, P.N., Chang, T.S.K. and Marshall, F.F., "Antibiotics: potential hazards to male fertility", Fertility and Sterility, Vol 55, No 2, Feb 1991, pp235-42.
51. Steele, R.W. and Kearns, G.L., "Antimicrobial therapy for pediatric patients", Pediatric Clinics of North America, Vol 36, No 5, Oct 1989, pp1321-49.
52. Schorling, J.B., de Souza, M.A. and Guerrant, R.L., "Patterns of antibiotic use among children in an urban Brazilian slum", International Journal of Epidemiology, Vol 19, No 4, 1991, pp293-9.
53. Salam and Bennish, op cit, pS335.
54. WHO, The treatment and prevention of acute diarrhoea: Practical guidelines, Geneva, WHO, (2nd edn) 1989, p3.
55. Anon., Scrip, No 1276, 22 Jan 1988, op cit, p24.
56. Obaseiki-Ebor, E.E., AkereleJ.O. and Ebea, P.O., "A survey of antibiotic outpatient prescribing and antibiotic self-medication", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1987, pp759-63.
57. Anon., Scrip, No 1355, 26 Oct 1988, op cit, p20.
58. Anon., Scrip, No 1335, 17 Aug 1988, op cit, p21.
59. Antibiotic Guidelines Sub-Committee, Health Dept of Victoria; Antibiotic Guidelines (5th edn), Toorak, Victorian Medical Postgraduate Foundation, 1987, p11.
60. Enenkel, S. and Stille, W., Antibiotics in the Tropics: antibacterial therapy with limited resources, Berlin, Springer-Verlag, 1988, p34.
61. Obaseiki-Ebor, et al, op cit, pp759-63.
62. Misago, C. and Fonseca, W., "Antimicrobial drugs advised in pharmacies in Brazil for children with acute respiratory infections", Lancet, Vol 338, No 8768, 14 Sep 1991, p702.
63. Pratt, W.B. and Fekety, R., The Antimicrobial Drugs, Oxford, Oxford University Press, 1986, p14.
64. Erlichman, J., Gluttons for Punishment, London, Penguin, 1986, p44.
65. Spika, J.S., Blake, P.A. and Cohen, M.L., "Chloramphenicol-resistant Salmonella newport traced through hamburger to dairy farms", New England Journal of Medicine, 3 Sep 1987, p632;
    Ryan, C.P. and Steele, J.H., "Chloramphenicol-resistant Salmonella newport traced through hamburger to dairy farms", New England Journal of Medicine, 3 Sep 1987,p632.
66. de Groot, op cit, pp20-1.
67. Erlichman, op cit, pp58 and 47.
68. Okolo, M.I., "Bacterial drug resistance in meat animals: a review", Int J Zoonoses, Vol 13, No 3, Sep 1986, pp143-52.
69. Piddock, L.J.V., Wray, C., et al; "Quinolone resistance in Salmonella spp: veterinary pointers", Lancet, 14 Jul 1990, p125.
70. Anon., "8% growth for anti-infective market", Scrip, No 1791, 2 Feb 1993, p25.
71. Scrip's 1991 Antibacterial Report, London, PJB Publications, 1991 (One source estimates that the market will be worth more than $25 billion by 1995; see: Anon., "Searle launches Maxaquin in Mexico", Scrip, No 1598, 13 Mar 1991, p22.
72. Geddes, op cit, pp286-9; Liss, R.H. and Batchelor, F.R., "Economic evaluations of antibiotic use and resistance - a perspective: report of Task Force 6", Reviews of Infectious Diseases, Vol 9 (Suppl. 3), May-Jun 1987, ppS297-312.
73. Frieden and Mangi, op cit, pp1438-40; also reported in: Anon., "Overuse ofciprofloxacin in US?", Scrip, No 1558, 17 Oct 1990, p26.
74. Hemminki, E., "Adverse reactions to antibiotic drugs: the present scope of the problem in outpatient care and possibilities for improvement", International Journal of Health Services, Vol 11, No 2, 1981, pp283-301.
75. Wyatt, Т.О., Passmore, C.M., et al, "Antibiotic prescribing: the need for a policy in general practice", British Medical Journal, Vol 300, 17 Feb 1990, pp441-4.
76. Carlson, J.A., "Antimicrobial formulary management: meeting the challenge in a health maintenance organization", Pharmacotherapy, Vol 11, No 1 (suppl.), 1991, pp32S-35S.
77. Lappe, M., When Antibiotics Fail, Berkeley, Calif., North Atlantic Books, 1986, p96.
78. Anon., "Drug promotional problems", Medical Journal of Australia, Vol 150, 17 Apr 1989, p463.
79. Scrip's 1990AntibacterialReport,London, PJS Publications, 1990.
80. Anon., "Top 20 branded products of 1988", Scrip, No 1481, 19 Jan 1990, p24 (based on estimates reported in Flemings Research's Pharmaceutical Products Worldwide);
    Anon., "Ten "key" drugs to boost SB", Scrip, No 1614/15, 8 & 10 May 1991, p10.
81. Parish, op cit, p286.
82. IFPMA, IFPMA Code of Pharmaceutical Marketing Practices, Geneva, IFPMA, 1989, p6.
83. Liu, H.H., "Antibiotics and infectious diseases". Primary Care, Vol 17, No 4, Dec 1990, pp745-74.
84. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 22, Sep 1991, p196.
85. Scrip's 1990 Antibacterial Report, op cit.
86. Anon., "European antibiotic mkt projections", Scrip, No 1591, 15 Feb 1991, p6 (citing a 1991 Frost & Sullivan report, The European market for antibiotic products).
87. Gentry, L.O., "Newer concepts in antimicrobial therapy", Clinical Orthopaedics and Related Research, No 261, Dec 1990, pp23-6.
88. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (4th edn) 1980, p1230.
89. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p1344.
90. Smith, G.H., "Oral cephalosporins in perspective", DICP, The Annals of Pharmacotherapy, Vol 24, Jan 1990, pp45-51.
91. Czachor and Gleckman, op cit, pp169-176.
92. Antibiotic Guidelines Sub-Committee, op cit, p15.
93. Karam, G.H., Saunders, C.V., and Aldridge, K.E., "Role of newer antimicrobial agents in the treatment of mixed aerobic and anaerobic infections", Surgery, Gynecology & Obstetrics, (suppl. to vol 172) 1991, pp57-64.
94. Chapman, S.T. and Walsh, Т.Н., "Which Antibiotic for Surgical Nosocomial Infection?" British Journal of Clinical Practice, Vol 45, No 2, Summer 1991, pp141-4.
95. Rodriguez, WJ. and Wiedermann, B.L., "Progress in antibacterial therapy: cephalosporins and quinolones", Advances in Pediatric Infectious Diseases,, Vol 4, 1989, pp183-210.
96. AMA, 1986, op cit, p1369.
97. Advertisement in Thailand Index of Medical Specialities, Vol 17, No 3, Nov 1988, facing р212.
98. Anon., "Hoechst pharma analysed", Scrip, 25 Nov 1985, p7.
99. Anon., "Hoechst's 1990 pharma sales up 2%", Scrip, No 1619, 24 May 1991, p10.
100. Advertisement in Quereshi, A.H. (ed.), Quick Index of Medical Preparations, Nos 1 & 2, Mar-Aug 1990, facing p2A.
101. Ibid, facing p93.
102. Neu, op cit, pp276-85.
103. DiNubile. MJ., "Antibiotics: the antipyretics of choice?", American Journal of Medicine, Vol 89, Dec 1990, pp787-8.
104. Liu, op cit, pp745-74.
105. Anon., Scrip, No 1598,13 Mar 1991, op cit, p22.
106. Аnon., Scrip, No 1591, 15 Feb 1991, op cit, p6.
107. Frieden and Mangi, op cit, pp1438-40; reported in: Anon., Scrip, No 1558, 17 Oct 1990, op cit, p26; and in: Anon., "Quinolones: costs and benefits", Drug Monitor (Philippines), Vol VI, No. 4, Apr 1991, p42.
108. Tan, M.L., Dying for Drugs: Pill power and politics in the Philippines, Manila, Health Action Information Network, 1988, pp142-3.
109. Advertisement in Thailand Index of Medical Specialities, op cit, facing p234.
110. Advertisement in MIMS Africa, Vol 31, No 4, Jul 1991, p73.
111. Anon., "Top 50 branded products worldwide", Scrip, Review issue 1990, p21 (based on Barclay de Zoete Wedd's Pharmaceutical Industry Perspectives).
112. Steele and Kearns, pp1321-49.
113. Rodriguez and Wiedermann, op cit, pp183-210.
114. Hooper, D.C. and Wolfson, J.S., "Fluoroqumolone antimicrobial agents", Neva England Journal of Medicine, Vol 324, No 6, 7 Feb 1991, pp384-94.
115. Advertisement in MIMS India, Vol 8, No 2, Feb 1988, p83.
116. Neu, op cit, pp276-85.
117. Yeung, K.H. and Dillon, J.R., "Norfloxacin resistant Neisseria gonorrhoeae in North America", Lancet, Vol 336, No 8717, 22 Sep 1990, p759;
     Jephcott, A.E. and Turner, A., "Ciprofloxacin resistance in gonococci", Lancet, Vol 335, No 8682, 20 Jan 1990, p165.
118. Hedin, G. and Hambraeus, A., "Multiply antibiotic-resistant Staphylococcus epidermidis in patients, staff and environment - a one-week survey in a bone marrow transplant unit", Journal of Hospital Infection, Vol 17, 1991, pp95-106.
119. Trucksis, M., Hooper, D.C. and Wolfson, J.S., "Emerging resistance to fluoroqui-nolones in staphylococci: an alert", Annals of Internal Medicine, Vol 114, No 5, 1 Mar 1991, pp424-6.
120. Anon., "Emerging ciprofloxacin resistance", Scrip, No 1566, 14 Nov 1990, p28.
121. Muder, R.R., Brennen, C., et al, "Association with prior fluoroquinolone therapy of widespread ciprofloxacin resistance among gram-negative isolates in a Veterans Affairs medical center", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 35, No 2, Feb 1991, pp256-8.
122. Steele and Kearns, op cit, pp1321-49.
123. Liu, op cit, pp745-74.
124. Moellering, R.C., "Introduction: Revolutionary changes in the macrolide and azalide antibiotics", American Journal of Medicine, Vol 91 (Suppl. ЗА), 12 Sep 1991, p3A-2S.
125. Rodnick, J.E. and Gude, J.K., "Diagnosis and antibiotic treatment of community-acquired pneumonia", Western Journal of Medicine, Vol 154, Apr 1991, pp405-9.
126. Hampson, N.B., Woolf, R.A. and Springmeyer, S.C., "Oral antibiotics for pneumonia", Clinics in Chest Medicine, Vol 12, No 2, Jun 1991, pp395-407.
127. Advertisement in Drug Index for Malaysia & Singapore, Vol 15, No 2, Jun 1986, facing p16.
128. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p205.
129. AMA, 1986, op cit, p1405.
130. Advertisement and product listing in Philippine Index of Medical Specialities, Vol 17, No 3, Dec 1988, pp217-18.
131. Ibid, p216 .
132. Scrip’s 1990 Antibacterial Report, op cit.
133. Parish, op cit, pp290-1.
134. Hu, D.-N., Qiu, W.-Q., et al, "Genetic aspects of antibiotic induced deafness: mitochondrial inheritance", Journal of Medical Genetics, Vol 28, 1991, pp79-83.
135. Wilson, S.E., "Aminoglycosides: assessing the potential for nephrotoxicity", Surgery, Gynecology & Obstetrics, Vol 171 (Suppl.), 1990, pp24-30.
136. AMA, 1986, op cit, p1434.
137. Steele and Kearns, op cit, pp1321-49 .
138. Neu, op cit, pp276-85; Bergogne-Berezin, E., "Current trends and new perspectives in antibiotic therapy", Journal of Chemotherapy, Vol 1, No 5,1989, pp285-92.
139. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p202.
140. WHO, 1988, op cit, p35.
141. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p203.
142. Parish, op cit, p291.
143. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p36.
144. AMA, 1986, op cit, p1446.
145. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989; BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit; AMA, 1986, op cit.
146. Cawson, R. and Spector, R., Drugs and Medicines: a consumers' guide, Oxford, Oxford University Press, 1990, p37.
147. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p206.
148. Parish, op cit, p292.
149. Dunne, M., et al, "Indications and warnings about chloramphenicol", Lancet, 6 Oct 1973, pp781-3.
150. Wolfe, et al, op cit, p343.
151. Advertisement and product listing in Philippine Index of Medical Specialities, Vol 17, No 3, Dec 1988, p175.
152. Pecoul, et al, op cit, pp862-6.
153. Enenkel and Stille, op cit, p14.
154. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p200.
155. Parish, op cit, p290.
156. Advertisement in Drug Index for Malaysia and Singapore, Vol 15, No2, Jun 1986, facing p189.
157. A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1122 (quoting a 1977 study by Fanning, W.L., et al, "Side effects of minocycline: a double-blind study", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 11, 1977, pp712-17).
158. Advertisement in Thailand Index of Medical Specialities, Vol 17, No 3, Nov 1988, facing p230.
159. Liu, op cit, pp745-74.
160. Letter from MaLAM to Lederle Laboratories, Feb 1991.
161. Hollister, L.E. (ed.), 1988 Year Book of Drug Therapy, Chicago, Year Book Medical Publishers, 1988, p191.
162. de Groot, op cit, pp35-7, 53-4.
163. WHO, The World Drug Situation, Geneva, WHO, 1988, p19.
164. de Groot, op cit, pp35-6.
165. Pauly, D.J., Musa, D.M., et al, "Risk of nephrotoxicity with combination vancomycin-aminoglycoside antibiotic therapy", Pharmacotherapy, Vol 10, No 6, 1990 pp378-82.
166. WHO, 1988, op cit.
167. Steele and Kearns, op cit, pp1321-49.
168. French, G. and Ling, Т., "Amoxycillin/clavulanic acid resistant Escherichia coli", Lancet, 26 Mar 1988, p704.
169. Anon., Scrip, No 1296, 1 Apr 1988, op cit, p18.
170. Wyatt, et at, op cit, pp441-4.
171. Geddes, op cit, pp286-9.
172. Anon., "WHO proposes Oreserve antibiotics", Scrip, No 1493, 2 Mar 1990, p28.
173. Friedman, R.B. and Katt,J.A., "Cost-benefit issues in the practice of internal medicine", Archives of Internal Medicine, Vol 151, Jun 1991, pp1165-8.
174. Bergeron, M.G., "The future of new oral antibiotics including the quinolones", Canadian Medical Association Journal, Vol 138, 1 Jan 1988, pp35-42.
175. Midtvedt, Т., "Increasing worldwide microbial resistance: a worldwide responsibility for all, including the pharmaceutical industry and the World Health Organisation", in Dukes, M.N.G. and Beeley, L. (eds), Side Effects of Drugs Annual 12, Amsterdam, Elsevier, 1988, pp206-8.
176. Jacoby and Archer, op cit, pp601-12.
177. Wise, R., "Antimicrobial agents: a widening choice", Lancet, 28 Nov 1987, pp1251-4.
178. Hamilton-Miller, op cit, ppS206-11.
179. Levy, op cit, pp335-7 .
180. Hamihpn-Mlller, op cit, ppS206-11.

Источник: ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА