Анализ эффективности применения аторвастатина в терапии пациентов с метаболическим синдромом

По мнению большинства экспертов, одной из причин роста заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистой патологии является отчетливо проявившееся за последние 20 лет увеличение числа людей, имеющих повышенную массу тела и ожирение. В этой связи, значительно возрос интерес ученых всего мира к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно–сосудистых заболеваний. Ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа признаны Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью [7].
В последние два десятилетия наиболее часто привлекает внимание и обсуждается в кругах врачей различных специальностей проблема метаболического синдрома (МС). Метаболический синдром представляет собой сочетание различных метаболических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и приводящих к формированию комплекса взаимосвязанных хронических заболеваний – артериальной гипертонии, сахарного диабета, ожирения, дислипидемии, в основе которых лежит инсулинорезистентность [8].
Инсулинорезистентность – основное связующее звено, вызывающее целый ряд патофизиологических изменений в развитии метаболического синдрома и представляющее собой нарушенный биологический ответ периферических тканей на воздействие инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями [6]. Инсулинорезистентность снижает утилизацию глюкозы, активирует распад гликогена и тем самым вызывает развитие сахарного диабета 2 типа [9]. Высокий уровень инсулинорезистентности способствует также гипертриглицеридемии, повышению уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижению уровня липопротеидов высокой плотности [6].
Дислипидемия является одним из основных признаков метаболического синдрома и факторов риска раннего развития атеросклероза [5]. В то же время обсуждается вопрос, что дислипидемия может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [10]. Таким образом, инсулинорезистентность в комплексе с другими метаболическими нарушениями обладает высоким атерогенным потенциалом, а сочетание метаболических факторов в замкнутом круге взаимно усиливает выраженность каждого компонента метаболического синдрома [2].
По данным исследования MRFIT, было установлено, что наличие дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в 3–4 раза повышает смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), в отличие от пациентов с дислипидемией без сахарного диабета. Вследствие чего, по мнению специалистов Американской диабетической ассоциации, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, высоким уровнем инсулинорезистентности необходимо использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как базируясь на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных [4].
Серия долговременных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (ASAP, CARDS, TARGET TANGIBLE, HPS, MIRACLE) продемонстрировала эффективность гиполипидемической терапии ингибиторами ГМГ–КоА–редуктазы (статинами) в широкой клинической практике. Терапия статинами позволяет снизить возникновение коронарных событий, общую смертность, возможность подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации, особенно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, каковыми являются пациенты с метаболическим синдромом. Особенностью действия статинов является не только липидонормализующий эффект за счет конкурентного ингибирования активности ГМГ–КоА–редуктазы, но и снижение уровня СРБ, что означает устранение выраженности асептического воспаления в стенке сосуда и тем самым замедление прогрессирование атеросклероза, а ведь именно хроническое асептическое вялотекущее воспаление в интиме сосудов является основой современной теории развития атеросклероза.
Итоги исследований CURVES, TARGET TANGIBLE, ASCOT–LLA доказали, что аторвастатин в стартовой дозе 10 мг/сут. обладает преимуществами по сравнению с другими статинами в начальных дозах по влиянию на показатели липидного обмена, оказывая значительно большее влияние на уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. А ведь, как известно, липидные нарушения у пациентов с МС характеризуются повышением липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами; снижением уровня ЛПВП и преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП. Кроме того, результаты исследований REVERSAL и PROVE TIMI 22 свидетельствуют о достоверном значимом противовоспалительном эффекте аторвастатина по сравнению с аналогичным эффектом правастатина в результате более выраженного снижения СРБ и тем самым уменьшения прогрессирования атеросклероза.
И все же несмотря на многочисленные доказательства в литературе отмечается недостаточность сведений о необходимости и экономической целесообразности применения ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы у пациентов с метаболическим синдромом.
Цель исследования. Определить клинико–экономическую целесообразность применения ингибитора ГМГ–КоА–редуктазы аторвастатина (Аторис, KRKA) у пациентов с метаболическим синдромом.
Материалы и методы. Проведено обследование 40 пациентов, среди которых 77% женщин (n=31), средний возраст 56,24±3,8 лет и 23% мужчин (n=9), средний возраст 52,62±6,2 лет. У всех пациентов отмечалось ожирение по абдоминальному типу различной степени выраженности, сахарный диабет 2 типа продолжительностью 8,9±2,5 лет, артериальная гипертензия I, II степени средней длительностью 6,5±3,8 лет. Средняя масса тела составила 98,63±12,45 кг, индекс массы тела (ИМТ) 37,2±5,7 кг/м2, соотношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) у мужчин 1,078±0,2, у женщин 0,98±0,08. Ожирение I степени отмечалось у 40% пациентов (n=16), ожирение II степени у 45% пациентов (n=18), ожирение III степени у 15% пациентов (n=6). В исследование включались пациенты в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома в реальной клинической практике, сформулированными в 2001 году экспертами Национальной образовательной программы США по холестерину. Критериями исключения участия в исследовании были: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, заболевания печени с повышением уровня трансаминаз в крови более чем в 2 раза от верхней границы нормы, уровень триглицеридов в крови натощак более 400 мг/дл (4,5 ммоль/л), сахарный диабет в стадии декомпенсации.
После заполнения информированного согласия пациенты методом рандомизации 1:1 были разделены на 2 группы (по 20 человек в каждой). I Группа (основная) получала стандартную терапию + аторвастатин (Аторис; KRKA) в дозе 10 мг/сут. в течение 5 месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению диеты и повышению физической активности. II Группа (контрольная) получала стандартную терапию, рекомендации по соблюдению диеты и повышению физической активности. Все пациенты, включенные в исследование, прошли обучение в учебно–консультативном центре по лечению сахарного диабета 2 типа. Пациенты обеих групп не различались по стандартной сахароснижающей терапии (глибенкламид + метформин) и антигипертензивной терапии (фозиноприл + индапамидретард). Средняя суточная доза (ССД) глибенкламида = 11,34 мг (основная группа), 12,45 мг (контрольная группа). ССД = метформина 750 мг (основная группа), 860 мг (контрольная группа). ССД фозиноприла = 15 мг (основная группа), 16,67 мг (контрольная группа). ССД индапамидретард = 1,5 мг (основная и контрольная группы). За весь период наблюдения терапия у пациентов обеих групп оставалась неизменной.
В ходе исследования проведено изучение следующих аспектов:
• Определение липидного спектра крови (общий холестерин – ОХ, триглицериды – ТГ, ЛПВП) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15». ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedwald. Коэффициент атерогенности рассчитывали по методу, предложенному А.Н. Климовым. Определение липидного спектра проводилось исходно и через 5 месяцев наблюдения.
• Определение уровня общего холестерина экспресс–методом на анализаторе «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 и 3 месяца от начала наблюдения.
• Определение клинико–биохимических параметров: активности АСТ, АЛТ, КФК, высокочувствительного СРБ (СРБhs) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15», уровень гликированного гемоглобина (HB A1C) с помощью йонно–обменной хроматографии на биохимическом анализаторе «Diastat».
• Оценка качества жизни пациентов, получающих стандартную терапию и стандартную терапию + аторвастатин, по SF– 36 и 100–мм шкалам.
• Расчет затрат на единицу достигнутого эффекта от применяемого лечения (коэффициент «затраты–эффективность») [1].
• Расчет затрат на единицу полезности от проводимой терапии с точки зрения пациента (коэффициент «затраты–утилитарность») [1].
Учитывались прямые затраты на антигипертензивные, сахароснижающие, гиполипидемические средства за период лечения продолжительностью 5 месяцев. Затраты на лекарственные средства рассчитывались по прайс–листу «Сиа–интернейшнл» на 23.03.2005. За критерии эффективности принимались: 1) процент снижения уровней ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, КА; 2) динамика показателя 10–летнего фатального риска сердечно–сосудистых заболеваний по шкале SCORE. При расчете показателя «затраты–утилитарность» учитывалось: 1) процент повышения качества жизни пациентов основной и контрольной групп, оцененный по SF–36 и 100–мм шкалам. Оптимальным считалось лечение с минимальной величиной показателей «затраты–эффективность» и «затраты–утилитарность».
Результаты и обсуждение. По результатам оценивались различия в состоянии функционирования липидтранспортной системы у пациентов основной и контрольной групп. До начала наблюдения пациенты обеих групп не различались по уровню гликированного гемоглобина, СРБhs, типу гиперлипидемии (табл. 1)
С целью оценки динамики уровня общего холестерина у пациентов обеих групп выполнялось измерение уровня общего холестерина с помощью анализатора «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца от начала наблюдения (табл. 2). Назначение аторвастатина (Аторис, KRKA) оказывало положительное влияние на показатели липидного обмена, о чем можно судить по снижению уровня общего холестерина уже через 2 недели после начала приема препарата. Дальнейший прием 10 мг аторвастатина (Аторис, KRKA) пациентами основной группы существенно усиливал достигнутый терапетический эффект, с максимальным достижением его к 5 месяцу лечения.
Важно отметить, что назначение аторвастатина (Аторис, KRKA) пациентам с метаболическим синдромом привело к достоверному положительному эффекту на 5 месяц терапии не только со стороны общего холестерина, но и других фракций липидного спектра (гипотриглицеридемическому эффекту, снижению ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности). Аторис уже в стартовой дозе 10 мг в сутки обеспечил значимый противовоспалительный эффект, что проявилось в снижении значений СРБ hs у пациентов основной группы. В рамках нашей работы было обнаружено благоприятное воздействие начальной дозы аторвастатина на показатели углеводного обмена, о чем свидетельствует снижение доли гликированного гемоглобина (НbА1c). Этот факт имеет очень существенное значение для пациентов с метаболическим синдромом, т.к. по эпидемиологическому анализу данных исследования UKPDS снижение НbА1c на 1% сопровождается снижением риска сердечно–сосудистой патологии на 25%, а риска микрососудистых осложнений – на 35% [11]. Снижение гликированного гемоглобина можно объяснить исходя из положения о возможной роли гипертриглицеридемии в развитии инсулинорезистентности, и, таким образом, можно предполагать, что снижение концентрации триглицеридов в крови на фоне приема аторвастатина сопровождалось снижением инсулинорезистентности и/или улучшением чувствительности к инсулину, что, в свою очередь, приводило к улучшению показателей углеводного обмена. Об этом факте свидетельствовало снижение гликированного гемоглобина соответственно, поэтому можно судить и о снижении уровня глюкозы т.к. гликозилирование гемоглобина является необратимым процессом и его степень прямо пропорциональна концентрации глюкозы, с которой он контактировал на протяжении всего периода своего существования.
В то же время пациенты, получавшие стандартную терапию и рекомендации по модификации образа жизни к 5 месяцу наблюдения, достигли только достоверно значимого снижения уровня общего холестерина и ЛПНП. Однако достигнутые значения этих показателей в контрольной группе были намного выше целевых уровней ОХ и ХС ЛПНП для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (табл. 3).
В целом, по I (основной) группе пациентов, получавших стандартную терапию + аторвастатин 10 мг/сут., не удалось достигнуть рекомендованных целевых уровней ОХ, ХС ЛПНП и ТГ у пациентов с метаболическим синдромом, вследствие чего был проведен индивидуальный анализ этих показателей у пациентов основной группы. По данным индивидуального анализа достижение необходимых уровней ОХ, ХС ЛПНП и ТГ (рекомендации группы экспертов NCEP ATP III) после 5–месячного периода терапии выявлено у 20, 25 и 55% пациентов соответственно. Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия аторвастатином (Аторис, KRKA) на протяжении 5 месяцев обеспечила достоверное снижение ОХ на 32,71%, ХС ЛПНП на 44,05%. Снижение ОХ и ХС ЛПНП сопровождалось достоверным снижением ТГ на 22,50%. В то же время у пациентов контрольной группы в результате модификации образа жизни удалось достоверно достичь лишь снижения уровней ОХ и ХС ЛПНП на 10,14 и 13,23% соответственно.
Для определения индивидуального риска развития сердечно–сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть) на ближайшие 10 лет на основании результатов больших долгосрочных исследований, проведенных в странах Европы, разработана шкала SCORE. По этой шкале низкому риску соответствует величина <4%, умеренному риску – 4–5%, высокому – 5–8% и очень высокому риску – >8%. Оценка риска производится с учетом пола, возраста, статуса курения, наличия ИБС, наследственной отягощенности, систолического АД и общего холестерина [3]. Одним из значимых пунктов нашего исследования явился расчет показателя 10–летнего фатального риска сердечно–сосудистых заболеваний по шкале SCORE (табл. 4).
В результате терапии аторвастатином у пациентов I группы удалось снизить риск возникновения сердечно–сосудистых осложнений на 2,75%. Нам удалось проследить динамику ангинозных приступов и /или дискомфорта за грудиной и в области сердца на 14, 30, 90 и 150–й дни от включения пациентов в исследование (табл. 5, рис. 1). У 70% пациентов (n=14) I (основной) группы и 80% пациентов (n=16) II (контрольной) группы диагностирована и подтверждена клинически и инструментально стабильная форма стенокардии напряжения. За весь период отмечено достоверное уменьшение количества ангинозных приступов, начиная с 90–х суток наблюдения у группы пациентов, принимавшей стандартную терапию + аторвастатин (до лечения 1,95±1,76 и после лечения 0,8±0,7 р < 0,05), в то время как у пациентов контрольной группы количество ангинозных приступов осталось на прежнем уровне за весь период наблюдения (до наблюдения 2,4±1,8 и после лечения 1,75±1,29 р > 0,05).
Для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов обеих групп был рассчитан показатель «затраты–эффективность». За критерии эффективности принимались: 1) процент снижения уровней ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, КА (табл. 6); 2) динамика показателя 10–летнего фатального риска сердечно–сосудистых заболеваний по шкале SCORE (табл. 4).
Результаты фармакоэкономического анализа стандартной терапии и в сочетании со статинами представлены в таблице 7. В соответствии с показателем «затраты–эффективность» терапия пациентов II группы, не смотря на более низкую общую стоимость, является экономически менее приемлемой, чем для пациентов I группы.
По шкале SF–36 и 100 мм визуально–аналоговой шкале (ВАШ) для пациентов обеих групп проведено изучение качества жизни пациентов и, соответственно, вычислен процент (%) изменения качества жизни в результате проводимого лечения и наблюдения. По результатам оценивались различия в состоянии физического и психического здоровья. Параметры физического здоровья (ФЗ) включали в себя: физическую активность, ролевое физическое функционирование, боль и общее здоровье. Учитывались параметры психического здоровья (ПЗ): жизнеспособность, социальная активность, ролевое эмоциональное функционирование, а также сравнение самочувствия пациентов (СС) (табл. 8).
Как показывают приведенные выше данные, пациенты, получавшие сочетанную со статинами терапию, имеют более высокий уровень качества жизни, чем пациенты контрольной группы, получавшие только стандартную сахароснижающую и антигипертензивную терапию. В соответствии с этим было рассчитано соотношение «затраты–утилитарность» для двух групп пациентов. За единицу утилитарности принимали оценку пациентами качества жизни по 100–мм шкале и процент повышения качества жизни пациентов, оцененный по шкале SF–36 (табл. 9).
Согласно рассчитанному показателю «затраты–утилитарность», несмотря на более высокую стоимость терапии для пациентов I группы, этот вид был наиболее экономически приемлем и приводил к повышению качества жизни на более высокий уровень.
Оценка безопасности сочетанной со статинами терапии у пациентов основной группы проводилась с помощью контроля биохимических параметров: АСТ, АЛТ, КФК. Ни у одного пациента не было зарегистрировано изменение активности ферментов, потребовавшее отмены препарата.
Выводы
1. Включение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы в стандартную терапию пациентов с метаболическим синдромом снижает высокий атерогенный потенциал сыворотки крови, нормализует показатели углеводного обмена и СРБ hs.
2. Стабильная коррекция дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом препятствует риску развития сердечно–сосудистых осложнений.
3. Согласно фармакоэкономическому анализу «затраты–эффективность», «затраты–утилитарность» наиболее целесообразной для пациентов с метаболическим синдромом является стандартная терапия + аторвастатин.
4. Добавление аторвастатина (Аторис, KRKA) к стандартной терапии метаболического синдрома характеризуется более высокой стоимостью лечения при низких показателях «стоимость–эффективность» и «стоимость–утилитарность».

Литература
1. Авксентьева М. В., Воробьев П.А., Юрьев А.С., Сура М.В. «Клинико–экономический анализ» М.: «Ньюдиамед», 2004.– с.206–213
2. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: ЗАО «Полиграфхолдинг – мультипринт» 2004.–с.24.
3. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов. J Hypertens 2003; 21:1011–53. Интернет–сайт: www. esholine. org
4. Appel S, Rufenacht T et al. Lack of Interaction Between Fluvastatin and Oral Hypoglycemia Agents in Healthy Subjects and in Patients with Non–Insulin–Dependent Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 1995; 76: 29A–32A
5. Goldschmidt MG, Barret–Conner E, Edelstein SL et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. Circulation 1994; 89: 991–7
6. De Fronzo R .A. Ferramni E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic disease. // Diabetes Care. 1991; 14:173–194
7. Kannel W.B., Dawler T.R., Mak Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study. // Circulation. – 1985. – 61. – P.1179–1576
8. Nesto R. Beyond low– density lipoprpotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. W. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(6): 379–87. New Zealand
9. Peiris A.N. Struve M.F. et al. Glucose metabolism in obesity, hifluence of body fat distribution. // J. Clin. Invest. 1988; 67:760–767
10. Purnell J, Brunzell J The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. Curr Opin Lipidol. 1997; 8(1): 17–22
11. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.