Альтернативная стратегия «А». Пропритарные лекарственные средства

 Стратегия развития путем инноваций
Лидеры отрасли создают новые лекарства, которыми потом пользуется все человечество в течение многих десятилетий. Это их (лидеров) историческая миссия, вклад в гуманизацию общества, источник собственного развития и тяжкий крест. Мы уже говорили о том, каких затрат стоит разработка нового терапевтического средства. Сотни миллионов долларов! Но и приносят они компаниям намного больше! В 2004 году на мировом рынке присутствовали 82 пропритарных продукта с ежегодными продажами, превышающими 1 млрд. долларов.

В то же время нельзя недооценивать влияния новых средств терапии на повышение качества и продолжительности жизни людей, значения этого явления для социального и экономического развития человеческого общества. И не стоит переоценивать влияние роста затрат на лекарства на общие затраты на здравоохранение (схемы 11 —12). Впрочем, не стоит и недооценивать...

Схема 11.
Влияние новых лекарств на ожидаемую продолжительность жизни в США в 1988-2000 гг.

 
 
Таблица 17.
Что если бы в США не было антигипертензивных лекарств?

С. Long et ai, National Bureau of Economic Research

Схема 12.
Влияние новых лекарств на средние затраты на лечение одного заболевания в США

 
F.R. Lichtenberg, National Bureau of Economic Research Working Paper No. 8996 (Cambridge, MA: NBERJune 2002)

Кроме того, нельзя забывать еще и о том, что Большая Фарма является крупнейшим заказчиком научных исследований планеты. Более 150 тыс. ученых работают в лабораториях фармацевтических компаний и около 2 млн. человек выполняют их заказы, получают гранты на научные исследования, получают образование. Это является очень мощным ресурсом научно-технического прогресса, способствует повышению качества образования и культуры развитых цивилизаций планеты.

Путь лекарства. Почему так долго и дорого?
Вторая половина XX века по праву может рассматриваться как период качественно нового подхода к разработке лекарств. В любой отрасли промышленности качество продукта имеет определяющее значение, но именно фармацевтическая промышленность обладает наименьшим правом на ошибку, так как производит продукт, основным свойством и целью которого является воздействие на человеческий организм.

За последние 40 лет мировая фармацевтическая промышленность превратилась в наиболее контролируемую со стороны национальных и наднациональных институтов отраслью. Повышение активности государств в этом направлении было связано с тем обстоятельством, что появление новых лекарств и рост масштабов их производства приобрело лавинообразный характер. Кроме того, использование в промышленности новых методов управления потребовало придать фармацевтическому бизнесу системный и последовательный характер. Определенный толчок к формированию подобного подхода дали некоторые драматические события, связанные с применением медикаментов:

1938 год — около 100 детей погибли в США вследствие применения микстуры, содержащей сульфаниламид;
1964-1965 гг. — массовая контаминация в Северной Европе вследствие применения нестерильного продукта;
60-е годы — трагедия, связанная с применением THALIDOMIDE у беременных женщин (Европа);
70-е годы — гибель сотен и иммобилизация тысяч пациентов, применявших ENTERO-VIOFORM (Япония).

Современная фармацевтика настолько же сложна и многогранна, насколько сложны и многогранны регуляторные требования общества к безопасности, эффективности и качеству фармацевтического продукта. Указанный  императив  нашел свое  проявление в огромной и совершенно неповоротливой системе требований к организации научно-исследовательского процесса, предваряющего авторизацию нового продукта. В среднем, срок, за который идея становится лекарством, может превышать сегодня 10-12 лет (таблица 18 и схема 13). По данным IMS LifeCycle из 31 нового лекарственного средства, лонч которых был произведен в 2004 году, только у 3 исследования и регуляторные процедуры заняли менее 9 лет, а у 7 — более 15 лет.

Таблица 18.
Этапы создания нового лекарства

Схема 13.
Процесс исследования нового лекарства

Jonh E. Arrowsmith, Pfizer Central Research, 2002
 
 
John E. Arrowsmith, Pfizer Central Research, 2002

И, кроме того, далеко не каждое лекарство-кандидат становится, собственно, лекарством и доходит до пациента. В среднем считается, что из каждых 12 веществ, находящихся на стадии целенаправленных доклинических исследований, лекарством становится только одно. Основной отсев исследуемых веществ происходит на стадии изучения токсичности у животных, химической стабильности, а также при изучении переносимости вещества у человека и зависимости доза — эффект на I и II фазах клинических испытаний. Можно легко себе представить, какие потери при этом несут фармацевтические компании! Эти потери должны быть компенсированы, и они, впоследствии, возмещаются за счет рыночной цены тех молекул, которые в итоге становятся лекарствами.

Затраты компаний на создание новых пропритарных лекарственных средств растут стремительно. И сегодняшние 0,8-1,3 млрд. долларов не выглядят как конечная остановка поезда, если проследить динамику роста таких затрат. В среднем, в 1976 году затраты компании Pfizer Inc. в расчете на 1 лекарство составляли 54 млн. долларов, в 1986 году — 125 млн. долларов, в 1990 — 360 млн. долларов (John E. Arrowsmith, Pfizer Central Research, conference presentation, Dec 2002). А согласно данным PhRMA, начиная с 1980 года фармацевтические компании США каждые 5 лет примерно в два раза увеличивали свои бюджет научных исследований с 2 млрд. долларов в 1980 году до почти 40 млрд. долларов в 2005 г.

Причин у такой динамики несколько: 1) рост уровня требований к полноте и качеству исследований со стороны национальных правительств и наднациональных институтов;
2) неимоверно высокий уровень конкуренции компаний между собой;
3) финансовая стратегия Большой Фармы, направленная на инфляцию расходов, предваряющих лонч, и имеющая своей целью создать условия для роста относительных доходов от продажи, как следствие, роста капитализации.

Мы наверняка не ошибемся, если предположим, что главные причины последние две. Конкуренция и стратегия капитализации Большой Фармы. Конкуренция за сроки, за эффективность, за свою долю в терапевтическом сегменте. Борьба между компаниями при создании новых продуктов идет жестокая и бескомпромиссная, иногда, правда, заканчивающаяся альянсами, которые, однако, имеют своей целью не столько объединение усилий в создании новой молекулы, сколько устранение конкурента путем превращения его в союзника. И стратегия капитализации, которая ежегодно увеличивает пропасть между нуждающимися в лечении пациентами и новыми лекарствами.

Тем не менее, несмотря на тернии, упрямые фармацевты продвигаются вперед и каждый год выпускают на рынок несколько десятков новых продуктов (схема 14).

Схема 14.
Количество принципиально новых продуктов, выпущенных на мировые рынки в 1995-2005 гг.
 
 
IMS LifeCycle New Product Focus, 2006

Среди инноваторов лидируют компании США, которые разработали в общей сложности 35% всех новых лекарств. Далее следуют европейские фирмы, которые хотя суммарно и разработали больше — 41%, но делали это преимущественно в 4 странах (Германия, Франция, Соединенное Королевство, Швейцария). Япония принесла мировой фармацевтике около 5% инновационных препаратов. В 2004 году на этом фронте заметно проявили себя китайские фирмы, которые вывели на лидирующие международные рынки 2 высокотехнологичных продукта: GENDICINE (Si-Biono Genetech) для лечения рака головы и шеи, а также моноклональное антитело к ин-терлейкину-8 - ABCream (Anogen) для терапии псориаза.

Источники создания новых продуктов
История развития фармацевтических инноваций тесно вплетена в историю XX века, и нет ни одного человека, кто мог бы сказать, что это не повлияло, так или иначе, на его судьбу или судьбу близких ему людей. Давайте коротко познакомимся с хронологией этого славного пути:
 

 
Итак, откуда берутся лекарства? Источников — всего три: природа, органический синтез и биотехнология. И именно в такой эволюционной последовательности.

Природа дает сырье растительного, животного и минерального происхождения, из которых получают комплексные или очищенные лекарственные продукты. Комплексные — это бесконечные чаи, настойки, экстракты, соли из минеральных источников и т.п. Это лекарства с сомнительной эффективностью, но совершенно при этом безобидные. Очищенные продукты представляют собой выделенный из натурального сырья комплекс активных веществ или индивидуальное действующее вещество. В общем, полная галеника с гомеопатией. История этого ресурса создания новых лекарств восходит к доисторическим временам, но, как ни странно, сегодня он также не потерял своей актуальности.

Среди прочих своих достоинств, органическая химия представляет собой уникальный способ создания новых биологически активных веществ, которые природа посчитала ненужными. В течение полутора столетий органическая химия доминировала в фармацевтике и дала за это время сотни наименований различных ингредиентов. Откройте любой регистр лекарств и убедитесь, что и в настоящее время более 90% продуктов представляют собой результат органического синтеза.

Но в XX веке человечество попробовало пойти еще дальше и, наверное, от большой лени сделало попытку заставить природу доделать то, что она не сделала раньше, — начать путем биосинтеза создавать новые органические соединения, которые могут быть использованы в качестве лекарств. Так родилась биотехнология. В своем зачаточном состоянии биотехнология представляла собой способ использования для этой цели разнообразной флоры, в первую очередь, микрофлоры и грибов. Фактически изначально это была селекция, затем микроорганизмам путем несложных и неспецифических генных манипуляций подшивались генные векторы, влияющие на их метаболизм и приводящие к биосинтезу целевых веществ. Ведущим классом лекарств, получаемых таким образом, являются антибиотики. Результатом объединения опыта селекционной биотехнологии и органической химии стали так называемые полусинтетические вещества, представляющие собой разнообразные дериваты молекул, полученных путем ферментации. С годами селекционная биотехнология шла дальше по пути поиска новых продуцентов, и сейчас апофеозом ее развития стали технологии на основе одноклеточных водорослей, которые не требуют ферментации и могут развиваться в естественных средах (море, например).

Еще одним направлением патриархальной биотехнологии стало выращивание культур клеток растений. Очень удобно: вместо того, чтобы собирать в лесу, например, женьшень, можно в чашке Петри вырастить культуру его клеток и из них уже «нацедить» настойку. Теоретически. На практике этот метод не получил своего промышленного развития вследствие высоких затрат, малой производительности и недоступности стандартизации по качеству.

Но наступила эпоха прецизионной генетики. Новые биотехнологии долго вызревали, и в результате реализации международного проекта «Геном Человека» был дан толчок ультрарадикальным направлениям поиска новых лекарств: геномике и протеомике. Уже сейчас в человеческом организме идентифицированы около 500 генетических мишеней, которые позволяют создавать лекарства, воздействующие на патологию на генетическом уровне. Именно геномику и протеомику, а не селекционную биотехнологию, сегодня называют Новым Биотехом, создающим продукты для Большой Фармы (схемы 15, 16).

Схема 15.
Биотехнологические продукты на этапе исследований по терапевтическим группам (некоторые продукты
относятся одновременно к нескольким группам)
 
PhRMA, 2006

Схема 16.
Биотехнологические продукты на этапе исследований по видам продуктов

 PhRMA, 2006

Геномика представляет собой научную дисциплину картирования, разделения и анализа генов. Геномика подразделяется на структурную и функциональную геномику. Структурная геномика является начальной фазой геномного анализа и имеет своей целью построение генетических, физических и транскриптных карт всех ДНК организма. Функциональная геномика относится к исследованию путей воздействия на функции генов. Прикладным направлением функциональной геномики является фармакогеномика, представляющая собой путь создания лекарств, воздействующих на функциональность генов.

Геномика, как уже было сказано, привела к появлению Нового Биотеха, представленного компаниями, которые уже основательно заявили о себе, в том числе на фармацевтическом (и финансовом) рынке. Это такие разработчики геномных продуктов, как Millennium Pharma, Human Genome Sciences, провайдеры геномических услуг для Большой Фармы: CuraGen, Tularik, Myriad Genomics, Genset, Gene-logic, Celera Genomics, Incyte, Orchid и многие другие.

Протеомика, в свою очередь, представляет собой исследования протеинов, получаемых вследствие экспрессии генома либо оказывающих на нее влияние. Неразрывно связанная с геномикой, протеомика включает в себя идентификацию протеинов в организме и определение их роли в исполнении физиологических и патофизиологических функций. Так, около 30 тыс. генов, определенных проектом Геном Человека, транслируют свой код примерно в 1 млн. различных протеинов, структурно и количественно зависимых от генетического ответа организма на изменения среды. Считается, что на основе протеомики Фарма может создавать лекарства для предупреждения, диагностики и лечения самых разных заболеваний на клеточном уровне.
 
Исследовательская конкуренция - зло?
Конкуренция в исследовательском поле фармацевтической отрасли способствует стремительному развитию новых знаний и технологий, оперативно реализуемых в конкретные лекарственные продукты и способы терапий.

Но жесткая конкуренция это палка о двух концах. С одной стороны, согласно теоретическим основам экономики, конкуренция направлена на защиту интересов потребителей, поскольку, как минимум, должна способствовать повышению качества создаваемого продукта. Это, как предполагается, связано с гипотетической заинтересованностью компаний в максимальном (превосходящем конкурента) удовлетворении потребностей пациента и врача. Но правда, как говорится, где-то рядом. Иногда именно так и получается. Но далеко не всегда.

Потому что другой конец этой палки — безумная гонка компаний за лидерство и приоритет. При этом главным критерием становится время. Важно быть впереди конкурента хотя бы на несколько месяцев. Затраты при этом отходят на второй план.

Представьте себе, что компания разрабатывает продукт, продажи которого, по мнению аналитиков, превысят 1,5 млрд. долларов в год. Это означает, что каждый рабочий день отставания от графика исследований будет стоить компании б млн. долларов. И даже один лишний час переговоров о цене контракта на исследование будет стоить 750 тыс. долларов, выброшенных впустую. Поэтому деньги не считают. Точнее, считают, но только в рамках уже утвержденных общих бюджетов с заложенными непредвиденными расходами в размере 40-50% от прогнозируемых затрат на собственно исследования. Такой подход вполне окупается или, вернее сказать, окупался до настоящего времени.

Другим, еще более важным «побочным действием» конкуренции компаний Большой Фармы между собой становится растущая небезопасность новых пропритарных лекарств. Кому-то это заявление может показаться декларативным и парадоксальным. Как же так — такая сложная, длительная и подробная процедура исследований и вдруг — небезопасность? Обратимся к прессе.

Информационная вставка

Противоопухолевое средство убило 124 человека в Японии

По сообщению правительственных источников, побочные эффекты противоопухолевого препарата GEFITINIB стали причиной 124 смертей пациентов в Японии.

Умершие были среди 494 пациентов, у которых развились тяжелые легочные осложнения, включая интерстициальную пневмонию, как считается, вследствие применения лекарства.

Это количество значительно превосходит 39 смертельных случаев, признанных в октябре 2002 года англо-шведским фармацевтическим гигантом AstraZeneca. Прежде чем получить разрешение на применение в Японии, GEFITINIB прошел исследования у 10 тыс. пациентов.

Япония пока является единственной страной, утвердившей применение препарата при распространенном немелкоклеточном раке легких. В Японии продукт продается под товарным знаком IRESSA.

Ранние исследования показали высокую эффективность IRESSA у пациентов с раком легких, которым уже не помогали другие терапии. Тем не менее, большое количество тяжелых побочных эффектов заставило AstraZeneca выпустить специальное предупреждение для врачей.

Associated Press, 26 декабря 2002 года
 
Действия лекарств убивают до 100 тыс. человек в год

Побочные действия рецептурных и безрецептурных лекарств убивают более 100 тыс. американцев и наносят вред еще 2,1 млн. каждый год, сообщают исследователи.

Побочные действия, которые не включают ошибки при назначении или злоупотребление приемом лекарств, стали шестой по масштабу причиной смертей в США, уступив место только сердечно-сосудистым заболеваниям, раку, болезням легких, инсультам и авариям, как следует из отчета, опубликованного на этой неделе в Journal of the American Medical Association. Обзор основывался на анализе проведенных исследований.

CHICAGO (CNN), 4 апреля 1998 года

Сообщений о разной степени тяжести побочных действиях новых пропритарных лекарств великое множество. В какой-то степени, и в некоторых случаях, скандалы раздуваются адвокатами, специализирующимися на исках к богатеньким фармацевтическим компаниям. Но в большинстве случаев источником проблем все же действительно является плохая переносимость. Возникает резонный вопрос: почему это не выявилось на стадии исследований? А может, выявилось, но компании скрывают это?

Нет, скорее всего, не скрывают, во всяком случае, в той степени, чтобы можно было смело на Библии поклясться в неведении. Все дело в технологии проведения исследований. Определив на ранней стадии основные проявления нежелательных действий лекарства-кандидата, компании на последующих стадиях клинических исследований производят отсев пациентов с выраженными нарушениями функций организма, которые могут быть потенцированы действием такого лекарства. Это делается для получения наиболее объективных данных об основном эффекте лекарства и из этических соображений. Последнее играет немалую роль, так как любое клиническое исследование у больных людей представляет собой непростую этическую задачу: предоставить пациенту традиционное лекарство и предсказуемо облегчить его страдания, либо назначить ему лекарство-кандидат с большим количеством неизвестных, как в показателях основного действия, так и побочных эффектов.

Полученные таким образом исследовательские данные обрабатываются и позволяют делать вывод о сравнительной эффективности/безопасности лекарства, но этот вывод относится лишь к исследовательской выборке пациентов. Прямая экстраполяция таких данных на всех больных, на реальных людей иногда не оправдана, что и может находить свое проявление в тяжелых побочных реакциях.

Исследовательская конкуренци - благо!
Но, несмотря на это, только таким образом развивается медицина. Через пробы и ошибки. Через страдания одних к благополучию других людей. Интенсивный ежечасный научный поиск и инициализация исследовательского креатива, финансирование фундаментальных биомедицинских исследований, вклад в развитие инфраструктуры здравоохранения всей планеты и многое другое — это также «побочные эффекты» деятельности фармацевтических компаний, оказываемые во благо людей и являющиеся интерференцией главного действия — создания новых высокоэффективных лекарств.

Да, новые пропритарные лекарства дороги. Но   это   цена   революционных   инноваций, являющихся частью таких лекарств. Это цена высочайшего качества их производства. И это цена тех лекарств, которые появятся в будущем и, возможно, спасут жизнь детей тех людей, которые сегодня критикуют высокие цены.

Да, новые пропритарные лекарства изучены очень хорошо. И понятно, что невозможно предсказать все отдельные частные проявления его действия. Поэтому фармацевтические компании тратят миллиарды долларов в год, для того чтобы обучать врачей, обеспечивать необходимой информацией пациентов и совершенствовать процедуры лечения для минимизации рисков использования новых лекарств. Обеспечивать все возможности для того, чтобы лечащий врач мог информированно и продуманно принимать решение о назначении лекарства конкретному пациенту исходя из ясного понимания баланса параметров «эффект лечения/риск лечения».

Еще раз о «случайных беременностях»
Завершая краткое описание альтернативной пропритарной продуктовой стратегии фармацевтических компаний, не можем не вспомнить о том, что на предыдущих страницах было упомянуто, что «случайных беременностей», то есть незапланированных созданий новых продуктов, ставших впоследствии блокбастерами, практически не бывает. Ради улыбки читателя расскажу, что однажды такое, впрочем, случилось. И замешанным в это оказался Pfizer Inc.

Компания изучала на I фазе клинических исследований новое вещество-кандидат, предназначавшееся для терапии некоторых сердечно-сосудистых заболеваний. После завершения исследований оставшиеся неиспользованными таблетки согласно процедуре должны были быть собраны и уничтожены. Однако при подсчете перед уничтожением выяснилось, что довольно большого количества исследовательского препарата не хватает. Скандал! Начали расследовать это событие и выяснили, что некоторые волонтеры-мужчины по какой-то причине оставили таблетки себе...
Так было на самом деле или это лишь одна из легенд фармацевтического фольклора, но на свет появился всемирно известный блокбастер VIAGRA, положивший начало всепланетной борьбе с эректильной дисфункцией. О ранее изучавшихся свойствах продукта было забыто, и в 2002 году VIAGRA имела глобальные продажи в размере, превышающем 1,5 млрд. долларов.