Сравнительный фармакоэкономический анализ применения анастрозола, летрозола и экземестана при адъювантной терапии рака молочной железы

Источник: Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Зырянов С.К. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения анастрозола, летрозола и экземестана при адъювантной терапии рака молочной железы. // Качественная клиническая практика, №2, 2012 г., стр. 45-55

Скачать статью в pdf: http://www.clinvest.ru/images/parts/pdf/pdf-267.pdf

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин и является одной из главных причин смертности женского населения во всём мире. Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом. Как правило, опухоли возникают после 35-40 лет, пик заболеваемости регистрируют у женщин в возрасте 60-65 лет [14].

В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями РМЖ занимает 1-ое место (18,1%). Распространённость РМЖ в 2011 г. на 100 000 населения – 369,5 человек. В 2011 г. выявлено 57 379 больных РМЖ женщин, из них 55 184 поставлено на учёт. Удельный вес больных с диагнозом, подтверждённым морфологически, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ – 96,6%. Удельный вес больных с опухолевым процессом I стадии от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ – 18,5%, II стадии – 46,5%, III стадии – 24,8%, IV стадии – 9,1% [19].

Радикальное лечение РМЖ получило 36 469 женщин [19], в том числе:

• с использованием только хирургического метода – 29,7% случаев,
• только лучевого – 0,4%,
• только лекарственного – 0,0%,
• комбинированного и/ или комплексного (кроме химиолучевого) – 69,5%,
• химиолучевого – 0,5% случаев.

Пятилетняя выживаемость в 2011 г. составила 57,6%. Индекс накопления контингентов больных с РМЖ – 9,5. Одногодичная летальность с момента установления РМЖ – 8,7% [19].

Как уже было сказано выше, среди женщин с впервые выявленным РМЖ в 65% случаев диагностируют I-II стадии заболевания [19]. Преобладающее большинство этих больных, после завершения хирургического этапа лечения, нуждается в проведении адъювантной лекарственной терапии. Одними из основных критериев выбора метода лекарственной терапии (использование цитостатиков, средств гормонотерапии) служит наличие или отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her2-new в ткани опухоли, а так же состояние менструальной функции у женщины. Перечисленные факторы являются не только прогностическими, но и предсказательными в отношении чувствительности опухолевых клеток к тому или иному виду лечения и, в частности, гормонотерапии.

До настоящего времени ингибиторы/инактиваторы ароматазы третьего поколения служат краеугольным камнем гормонотерапии метастатического рака молочной железы, а сегодня всё шире используются для проведения адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в менопаузе. Последнее стало возможным после анализа результатов трёх крупных рандомизированных исследований, показавших, что использование ингибиторов/инактиваторов ароматазы III поколения: анастрозола, летрозола, экземестана в монорежиме или последовательно, после завершения 2-5 лет терапии тамоксифеном увеличивает длительность безрецидивного периода в сравнении с использованием тамоксифена [1, 2, 10-12].

Полученные данные кардинально изменили подходы к адъювантной гормонотерапии больных РМЖ в менопаузе.

Современные принципы адъювантной гормонотерапии больных РМЖ были сформулированы на совещании экспертов, состоявшемся в марте 2007 года в St. Gallen. А именно:

• адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет в настоящее время не является «золотым стандартом»;
• альтернатива тамоксифену – использование ингибиторов/инактиваторов ароматазы;
• оптимальная длительность адъювантной терапии составляет 5-10 лет;
• назначение цитостатиков и гормонотерапии должно осуществляться последовательно [4].

Изменение ранее существовавшей клинической практики проведения адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе вызвало целый ряд вопросов у клиницистов:

• Какому из препаратов отдать предпочтение?
• В каком режиме рекомендовать проведение адъювантной терапии:
  • монотерапия ингибиторами/инактиваторами ароматазы?
  • последовательное назначение ингибиторов/инактиваторов ароматазы после завершения 2-3 лет терапии тамоксифеном?
  • или же назначение ингибиторов/инактиваторов ароматазы последовательно после завершения 5 лет терапии тамоксифеном?
• Отличаются ли различные ингибиторы/инактиваторы ароматазы по показателям эффективности и безопасности? Имеется ли между ними сходство и различие?

Если обратиться к результатам ранее завершённых клинических исследований, нестероидные ингибиторы ароматазы III поколения (анастрозол и летрозол) и стероидный инактиватор (экземестан) снижают уровень эстрогенов в сыворотке крови более чем на 98%. Поэтому мы предположили, что любой из препаратов равно эффективен в режиме адъювантной терапии при гормоночувствительном РМЖ, любой режим терапии (моно или последовательно) в равной мере снижает абсолютный риск рецидива и риск смерти, и нет различий в побочных эффектах между лекарственными препаратами.

Очевидно, что для окончательного суждения о преимуществах или недостатках того или иного препарата и режиме его назначения, эффективности и безопасности терапии, сходстве и различиях между ингибиторами/инактиваторами ароматазы необходимы дальнейшие исследования. В современных условиях одним из основных критериев выбора схемы лечения, наряду с клинической эффективностью, переносимостью и безопасностью, является анализ эффективности затрат (cost effectiveness analysis / CEA). Любое различие по показателю «затраты-эффективность» (cost effectiveness ratio / CER) может оказаться существенным аргументом в пользу выбора того или иного лекарственного препарата и режима его назначения, поскольку даже при условиях схожей противоопухолевой эффективности ингибиторов/инактиваторов ароматазы, различные режимы терапии могут отличаться между собой по показателю CER.

В настоящее время в Российской Федерации требуется проведение оценки клинической и экономической эффективности медицинских технологий (ОМТ). Это является результатом осознания того, что решения, связанные с распределением ресурсов в стране с бюджетной системой финансирования здравоохранения, должны быть подкреплены информацией о стоимости лечения и об относительной эффективности медицинского вмешательства.

В данной статье отражены результаты анализа эффективности затрат, сравнивающего альтернативные схемы гормональной терапии рака молочной железы ингибиторами/инактиваторами ароматазы.

Цель исследования

Целью данной работы являлась сравнительная фармакоэкономическая оценка терапии анастрозолом, летрозолом и экземестаном пациенток с I-II стадиями РМЖ в условиях российской системы здравоохранения.

Задачи исследования

1. Разработка методологии фармакоэкономического исследования
2. Анализ литературных источников
3. Разработка Марковской модели для оценки исходов лечения
4. Разработка модели принятия решений
5. Определение критериев исследуемой популяции пациентов
6. Выбор препаратов сравнения по классу, МНН, торговому названию, и определение их стоимостной характеристики
7. Расчёт прямых медицинских затрат на медицинскую помощь больным РМЖ:
   • первичную диагностику
   • дальнейшее наблюдение
   • консервативную хирургическую помощь или мастэктомию
   • химиотерапию
   • лучевую терапию
   • летальный исход
8. Описание сравниваемых альтернативных стратегий лечения
9. Сравнение 5-летней экономической эффективности альтернативных стратегий

Популяция больных

Женщины, находящиеся в менопаузе, с I-II стадией рака молочной железы, находящиеся на гормональной адъювантной терапии ингибиторами/инактиваторами ароматазы.

Методология исследования

При проведении фармакоэкономического анализа был использован применяемый в РФ Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [17]. Были использованы следующие методы экономического анализа:

• Марковское моделирование
• Анализ принятия решения (построение «древа» решений)
• Расчёт прямых медицинских затрат на лечение и терапию препаратами сравнения
• Анализ эффективности затрат
• Дисконтирование
• Анализ экономической целесообразности
• Анализ чувствительности результатов

Марковское моделирование. Для прогнозирования вероятности развития событий при лечении РМЖ и ассоциированных с ними прямых медицинских затрат за определённый период времени при использовании различных терапевтических стратегий была разработана Марковская модель, которая выбрана из-за длительного течения РМЖ. Её структура позволяет следующее:

• изучить несколько альтернативных стратегий лечения;
• рассмотреть разные периоды времени;
• оценить риски развития событий;
• провести дисконтирование полученных результатов.

Модель представлена на рис. 1 и табл. 1, продолжительность цикла модели 1 год (всего 5 циклов), включает следующие состояния [5]:

1. отсутствие прогрессирования заболевания;
2. развитие местно-регионарных рецидивов;
3. развитие рака контралатеральной молочной железы;
4. ремиссия после лечения местно-регионарных рецидивов или рака контралатеральной молочной железы;
5. появление отдалённых метастазов;
6. смерть в результате прогрессирования заболевания;
7. смерть от других причин.

При построении модели было сделано допущение о том, что при развитии местно-регионарного рецидива или рака контралатеральной молочной железы в этом состоянии пациентки находились на протяжении 1 года (т.е. 1 цикла в модели), после чего происходил переход в другие клинические состояния (стабилизация состояния на фоне лечения, развитие отдалённых метастазов или смерть от причин, не связанных с течением заболевания) [5].

Рис. 1

Марковская модель прогрессирования рака молочной железы

Таблица 1

Матрикс Марковской модели рака молочной железы с переходом из одного состояния в другое

Для проведения клинико-экономического анализа разработан алгоритм принятия возможных решений при развитии рецидива заболевания (рис. 2).

Рис. 2

Алгоритм принятия возможных решений при развитии рецидива РМЖ («древо» решений)

Стоимость прямых медицинских затрат. По Стандарту оказания медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы [20] были рассчитаны прямые медицинские затраты на использование медицинских ресурсов при оказании медицинской помощи больным РМЖ на:

• первичную диагностику (допущение: мы не брали в расчёт, т.к. проводится у всех больных);
• наблюдение (допущение: мы не брали в расчёт, т.к. проводится у всех больных);
• консервативную хирургическую помощь или мастэктомию;
• химиотерапию;
• лучевую терапию;
• летальный исход.

Прямые медицинские затраты. Для расчётов ценовых показателей стоимости медицинских услуг мы использовали Прейскурант на оказание медицинских услуг клиник ПМГМУ им. И.М. Сеченова [18], ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» за 2012 г. г. Москва [24]; цены на препараты сравнения были рассчитаны как средние розничные в аптеках г. Москвы [13].

Показатель эффективности затрат. Так как у сравниваемых стратегий разные показатели эффективности и затрат был проведён анализ показателя эффективности затрат (cost-effectiveness ratio – CER). Наиболее фармакоэкономически приемлемым считался наименьший показатель CER, который рассчитывался по следующей формуле:

CER = DC ÷ Ef, где

DC – прямые медицинские затраты (равно CoI – стоимости болезни);

Ef – эффективность (действенность), выраженная в показателях безрецидивной выживаемости (DFS – disease-free survival).

Вероятность перехода в состояние и эффективность препаратов. Вероятность перехода из одного состояния здоровья в другое и эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по результатам контролируемых клинических исследований: ATAC [10, 11], ARNO 95 [6], BIG 1-98 [1, 2, 12], IES [3], на которых и обосновывался данный модельный фармакоэкономический анализ.

Вероятность перехода из одного состояния в другое

Исследование ATAC – оценка эффективности терапии анастрозолом по сравнению с тамоксифеном в качестве инициальной адъювантной терапии I-II стадии РМЖ (табл. 3) [10, 11].

Таблица 3

Вероятность перехода в исследовании ATAC из одного состояния в другое [10, 11]

Исследование ARNO 95 – исследование клинической эффективности перевода пациенток на анастрозол после 2-х лет терапии тамоксифеном при условии отсутствия рецидива (табл. 4) [6

Таблица 4

Вероятность перехода в исследовании ARNO 95 из одного состояния в другое [6]

Исследование BIG 1-98 – рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором предпринята попытка ответить на вопрос, является ли использование летрозола в ранней адъювантной терапии у женщин с гормоночувствительным РМЖ в менопаузе эффективной альтернативой тамоксифену (табл. 5) [12].

Таблица 5

Вероятность перехода в исследовании BIG 1-98 из одного состояния в другое [12]

Исследование IES – исследование клинической эффективности перевода пациенток на экземестана после 2-3-х лет терапии тамоксифеном при условии отсутствия рецидива (табл. 6) [3].

Таблица 6

Вероятность перехода в исследование IES из одного состояния в другое [3]

Итоговые значения вероятности перехода из одного состояния в другое показаны в табл. 7.

Таблица 7

Итоговые значения вероятности перехода (%) из одного состояния в другое

Показатели безрецидивной выживаемости

Эффективность сравниваемых вмешательств была выражена в показателях безрецидивной выживаемости (DFS). Безрецидивная выживаемость выражена в процентах, не связанна со смертью от других причин; была определена как отсутствие любого из нижеперечисленных событий, причинно-связанных с РМЖ:

• местно-регионального рецидива;
• отдалённых метастазов;
• нового рака контралатеральной молочной железы;
• смерти после отдалённых метастазов.

Таблица 8

Эффективность сравниваемых препаратов, выраженная в показателях безрецидивной выживаемости (DFS)

Примечание. ДИ – доверительный интервал.

Фармакоэкономическая целесообразность. Для определения экономической целесообразности применения сравниваемых стратегий лечения РМЖ был использован установленный «порог готовности общества платить» (wtR – willingness to pay ratio) [критерий фармакоэкономической целесообразности – cost-effectiveness threshold], рассчитанный как размер трёхкратного ВВП на душу населения РФ, который в 2011 г. составлял: 54 585,6 млрд. руб. ÷ 141,9 млн. человек = 384 676 руб./чел./год х 3 = 1 154 029 руб. [9, 16, 21, 22]. Применительно к данному фармакоэкономическому анализу wtR отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение терапевтического эффекта от применения ингибиторов/инактиваторов ароматазы III поколения. Интерпретируется порог следующим образом: полученный показатель CER, выраженный в рублях, и не превосходящий wtR, экономически эффективен для системы лекарственного возмещения в РФ [15].

В результате wtR-анализа, можно сделать вывод о том, является ли та или иная альтернативная стратегия лечения РМЖ фармакоэкономически целесообразной при используемом нами пороге wtR.

Временной интервал. Модель охватывает временной интервал в 5 лет.

Экономические показатели. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2012 года (условный кросс-курс руб./$ США = 30/1). Окончательные расчёты выражены в показателях CER.

Дисконтирование. Дисконтирование исходов и затрат проводилось по ставке 3,5% в год, принятой в РФ на данный момент для проведения фармакоэкономических анализов [23].

Вероятность переходов из одного состояния в другое не дисконтировалось.

Анализ чувствительности. Для проведения анализа чувствительности мы сделали допущение о равной эффективности, выраженной в показателях безрецидивной выживаемости (DFS) для анастрозола, летрозола и экземестана.

Результаты

Стоимость препаратов сравнения. Для фармакоэкономического анализа были отобраны оригинальные препараты: анастрозол (Аримидекс), экземестан (Аромазин) и летрозол (Фемара), цены на котрые были рассчитаны как средние розничные в аптеках г. Москвы (табл. 9) [13].

Таблица 9

Розничные цены препаратов сравнения [13]

Прямые медицинские затраты. Для расчётов ценовых показателей стоимости медицинских услуг мы использовали Прейскурант на оказание медицинских услуг клиник ПМГМУ им. И.М. Сеченова за 2012 г. [18], ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» за 2012 г. [24].

В хирургическое лечение вошли: госпитализация, инструментальные и лабораторные методы исследования, приём врача (консультации специалистов), проведение операции.

В химиотерапию вошли: госпитализация, инструментальные и лабораторные методы исследования, приём врача (консультации специалистов), проведение химиотерапевтического лечения.

В лучевую терапию вошли: госпитализация, инструментальные и лабораторные методы исследования, приём врача (консультации специалистов), проведение лучевой терапии и другое.

Дисконтированные результаты расчётов показаны в табл. 10.

Таблица 10

Расчёт стоимости прямых медицинских затрат

Расчёт стоимости исходов в группах сравнения при инициальной адъювантной терапии показан в табл. 11 и 12.

Таблица 11

Анастрозол: расчёт стоимости прямых медицинских затрат при инициальной адъювантной терапии и итоговые значения вероятности перехода (%) из одного состояния в другое (в расчёте на 100 пациенток в течение 5 лет)

Таблица 12

Летрозол: расчёт стоимости прямых медицинских затрат при инициальной адъювантной терапии и итоговые значения вероятности перехода (%) из одного состояния в другое (в расчёте на 100 пациенток в течение 5 лет)

Расчёт стоимости исходов в группах сравнения при переключении с продолжением терапии тамоксифеном показан в табл. 13 и 14.

Таблица 13

Анастрозол: расчёт стоимости прямых медицинских затрат при переключении с продолжением терапии тамоксифеном и итоговые значения вероятности перехода (%) из одного состояния в другое (в расчёте на 100 пациенток в течение 5 лет)

Таблица 14

Экземестан: расчёт стоимости прямых медицинских затрат при переключении с продолжением терапии тамоксифеном и итоговые значения вероятности перехода (%) из одного состояния в другое (в расчёте на 100 пациенток в течение 5 лет)

Результаты анализов эффективности затрат (CEA) сравниваемых стратегий лечения и препаратов терапии показаны в табл. 15.

Таблица 15

Анализ эффективности затрат сравниваемых препаратов на 1 пациента

Примечание. DFS – Показатель безрецидивной выживаемости; CER – показатель эффективности затрат.

Анализ фармакоэкономической целесообразности показал, что применение летрозола (Фемары), анастрозола (Аримидекса) и экземестана (Аромазина) более чем в 2 раза меньше «порога готовности общества платить» – wtR (табл. 16).

Таблица 17

Анализ экономической целесообразности сравниваемых препаратов

Анализ чувствительности. Мы сделали допущение, что при адъювантной терапии и при переключении с продолжением терапии тамоксифеном при РМЖ препараты анастрозол, летрозол и экземестан имеют равную эффективность (DFS) = 0,7. Результаты анализа показаны в табл. 18.

Таблица 18

Анализ чувствительности сравниваемых препаратов на 1 пациента

Основные выводы

• При анализе эффективности затрат инициальной адъювантной терапии при РМЖ наиболее экономически эффективным препаратом является летрозол.
• При анализе эффективности затрат при переключении с продолжением терапии тамоксифеном при РМЖ наиболее экономически эффективным препаратом является экземестан.
• Все три препарата: анастрозол, летрозол и экземестан более чем в 2 раза меньше установленного «порога готовности платить», поэтому могут быть рекомендованы для включения в список ЖНВЛП (кроме анастрозола, который уже присутствует там) и для применения в системе государственного возмещения.
• Анализ чувствительности подтвердил полученные результаты.

Ограничения исследования

Проведённые нами фармакоэкономические анализы эффективности затрат сравниваемых препаратов для лечения рака молочной железы имеют ряд ограничений:

• в расчётах были использованы данные клинических исследований оригинальных препаратов, что не позволяет перенести их на генерические – нет взаимозаменяемости результатов исследований, в том числе, доказать фармацевтическую и терапевтической эквивалентности;
• не учитывались побочные эффекты сравниваемой гормональной терапии;
• полученные результаты не отображают популяцию больных в «реальном мире».

Конфликт интересов

Данный фармакоэкономический анализ был профинансирован фармацевтической компанией «АстраЗенека», однако это не оказало влияние на результаты данного исследования.

Литература