Авторы: Белоусов Ю.Б.1, Колбин А.С.2, Королева О.А.2, Белоусов Д.Ю.3, Климко Н.Н.4
1 - Российский государственный медицинский университет, г. Москва
2 - Санкт-Петербургский государственный университет
3 - Центр фармакоэкономических исследований
4 - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Опубликовано: «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», №2, 2009 г.
Резюме
Впервые в российских экономических условиях при помощи методов математического моделирования было проведено клинико экономическое исследование использования позаконазола в сравнении с флуконазолом или итраконазолом для первичной профилактики инвазивных микозов (ИМ) у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Рассчитаны суммарная стоимость, включающая стоимость профилактики и лечения ИМ, частота случаев возникновения микозов и количество сохраненных лет жизни для пациентов в каждой группе профилактики. Чтобы оценить степень неточности результатов, были проведены детерминистический односторонний анализ и вероятностный анализ чувствительности. В результате было показано, что среднее значение стоимости лечения микозов (рассчитывали как среднее арифметическое стоимости лечения вориконазолом, каспофунгином и липидным комплексом амфотерицина В) в группе, получавшей позаконазол, было более низкое по сравнению с группой, принимавшей флуконазол/итраконазол, на 5,6%. При детальном изучении структуры затрат было показано, что при профилактике затраты в группе, получавшей позаконазол, более высокие по сравнению с группой, принимавшей флуконазол/итраконазол (разница в 12,9 раза), вследствие более высокой цены на позаконазол. При лечении развившегося микоза суммарные затраты в группе, получавшей позаконазол, были более низкие по сравнению с группой, принимавшей флуконазол/итраконазол (разница в 2,2 раза), вследствие снижения риска возникновения ИМ при профилактике позаконазолом. Анализ основного сценария свидетельствует, что режим профилактики позаконазолом одновременно менее дорогостоящий и более эффективный (доминирующий), по сравнению с режимом профилактики флуконазолом/итраконазолом. Анализ альтернативного сценария, при котором частота развития ИМ и летальности была равноценной в обеих группах профилактики, также показал доминирование стратегии профилактики позаконазолом. Односторонний анализ чувствительности показал, что частота случаев развития микозов на фоне профилактики позаконазолом имеет большее влияние на инкрементальный коэффициент эффективности затрат, чем изменение связанных с ИМ затрат или закупочной цены на противогрибковые средства
Цели
Оценить клинико-экономическую целесообразность профилактики инвазивных микозов (ИМ) позаконазолом в сравнении с флуконазолом у пациентов с реакций “трансплантат против хозяина” (РТПХ) после выполненной аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток (алло-ТКСК).
Оценить клинико-экономическую целесообразность профилактики инвазивных микозов (ИМ) позаконазолом в сравнении с флуконазолом/итраконазолом у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС).
Методы
При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты “Клинико-экономического исследования” применяемые в Российской Федерации (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002) [1].
При проведении экономической оценки целесообразности профилактики ИM позако-назолом была использована методология «анализ решения» для построения модели (дерево решений) [2]. Пациентам в модели назначали профилактику позаконазолом или флуконазолом/итраконазолом. Исходя из режима профилактики, модель прогнозирует вероятность ИМ и летального исхода. Единицами эффективности были:
(1) число предотвращенных случаев ИМ;
(2) выживаемость (число сохраненных лет жизни).
Параллельно с оценкой эффективности определяли общие затраты в каждой группе профилактики для дальнейшего вычисления коэффициента стоимость-эффективность (cost-effectiveness ratio - CER). Формула CER = ПЗ/ЭП (отношение прямых затрат (ПЗ) к эффективности профилактики (ЭП)) [1;2].
При превышении эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов про-филактики по сравнению с другим режимом профилактики был проведен инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness ratios - ICERs). Формула ICER = ПЗ1 метода профилактики – ПЗ2 метода профилактики / ЭП1 метода профилактики – ЭП2 метода профилактики. Данный анализ проводят для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая ИМ и/или 1 года сохраненной жизни [1;2].
При проведении вероятностного анализа чувствительности применяли такой показатель, как порог готовности общества платить/порог фармакоэкономической целесообразности (cost-effectiveness threshold), который рассчитывается как трехкратный внутренний валовый продукт (ВВП) на душу населения [3;4].
Исследуемая популяция в моделях была сопоставима с популяцией пациентов клинических исследований:
(1) многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности профилактики ИМ позаконазолом по сравнению с флуконазолом у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК [5];
(2) многоцентровое рандомизированное открытое исследование эффективности и безопасности профилактики ИМ позаконазолом в сравнении с флуконазо-лом/итраконазолом у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС [6].
Для модели были использованы данные из вышеуказанных клинических исследований и данные из вторичных (дополнительных) источников.
В первом и втором исследованиях профилактика проводилась до 112 и 84 суток, соот-ветственно. Период наблюдения в рамках исследований составил 112 и 100 суток, соответственно.
Во время данного периода регистрировали следующие клинические исходы: ИМ; ле-тальный исход, связанный с ИМ; другой летальный исход (не связанный с ИМ). Вероятность клинических исходов в каждой из исследуемых групп профилактики смоделирована в дереве решений. Выживаемость свыше периода наблюдения в клинических исследованиях (112 и 100 суток) смоделирована путем продления дерева решений с использованием 1-месячного цикла Маркова до конца жизни всех пациентов. Это позволяло экстраполировать результаты исследования за временные рамки исследований до конца жизни пациента.
Структура моделей.
В анализе были использованы две модели:
1) Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ позаконазолом у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК (рисунок 1);
(2) Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ позаконазолом у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС (Рисунок 2).
Популяционные данные пациентов (вес, пол, возраст, онкогематологический диагноз, риск развития ИМ), эффективность профилактики и лечения ИМ, вероятность событий ИМ или связанной с ИМ смерти (атрибутивная летальность или ИМ - ассоциированная летальность), или смерть от любых других случаев в течение периода исследования были взяты из соответствующих клинических исследований [5;6]:
Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ позаконазолом у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК
Модель была основана на результатах многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, контролируемого клинического исследования у пациентов с РТПХ после ал-ло-ТКСК, в котором оценивали эффективность и безопасность профилактики ИМ позаконазолом (перорально в дозе 600 мг в сутки (по 200 мг 3 раза)) по сравнению с флуконазолом (перорально в дозе 400 мг внутрь один раз в сутки) [5].
Структура модели 1. Модель начиналась с выбора противогрибковой профилактики. При неэффективности профилактики у пациентов мог развиться ИМ. Пациенты с ИМ впоследствии были подвержены риску летального исхода из-за ИМ. Учитывали, что пациенты без ИМ, а также пациенты, выздоровевшие после ИМ, были подвержены риску смер-тельного исхода в 112-дневный период наблюдения (временной период клинического исследования) вследствие других причин, не связанных с ИМ. Пациенты, выжившие 112-дневный период исследования после профилактики, входили в поддерево Маркова, в ко-тором они были проанализированы на предмет вероятности ежемесячного летального исхода в связи с основным заболеванием (РТПХ) вне зависимости от наличия ИМ [5].
Пациенты получали антимикотики с профилактической целью в среднем диапазоне от 75 до 78 дней. Если профилактика была неэффективна и развился ИМ (чаще это был инвазивный аспергиллез - ИА), то пациент получал антимикотическую терапию. При этом была смоделирована ситуация, когда больной получал вориконазол в/в 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 часов в/в первые 7 дней, а затем через рот 200 мг дважды в сутки до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца). В случае отсутствия эффективности вориконазола в течение 10 дней проводили смену антимикотической терапии: назначали либо липидный комплекс амфотерицина В внутривенно (в/в) 3-5 мг/кг/сут до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца), либо комбинацию вориконазола р/о по 400 мг в сутки и каспофунгина по 50 мг/сут в/в в сутки до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца). Процентное распределение между группами планировали из расчета 50% согласно данным Американского общества по инфекционным болезням по лечению ИА [7]. Данные по эффективности лечения ИА получали на основе международных клинических исследований и рекомендаций [7;8;9;10;11].
Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ позаконазолом у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС
Модель была основана на данных многоцентрового рандомизированного открытого исследования со слепой оценкой эффективности профилактики ИМ позаконазолом (перорально в дозе 600 мг в сутки (по 200 мг три раза в сутки) по сравнению со стандартной профилактикой азолами (перорально флуконазол или итраконазол) у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС. При этом, 81% пациентов получал флуконазол (перорально 400 мг один раз в сутки) и 19% перорально итраконазол (раствор для приема внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки) [6].
Структура модели 2. Модель начиналась с выбора противогрибковой профилактики. При неэффективности профилактики у пациентов мог развиться ИМ. Пациенты с ИМ впоследствии были подвержены риску летального исхода из-за ИМ. Учитывали, что пациенты без ИМ, а также выздоровевшие после ИМ больные были подвержены риску смер-тельного исхода вследствие других не связанных с ИМ причин в 100-дневный период наблюдения (временной период клинического исследования). Пациенты, выжившие в 100-дневном периоде исследования после профилактики, входили в поддерево Маркова, в ко-тором были проанализированы на предмет вероятности ежемесячного летального исхода в связи с основным заболеванием (ОМЛ или МДС), вне зависимости от наличия ИМ [6].
Пациенты получали антимикотики с профилактической целью в среднем диапазоне 25-29 дней. Если профилактика была неэффективна и развился ИМ (чаще это был инва-зивный аспергиллез - ИА), то пациент получал антимикотическую терапию. При этом, была смоделирована ситуация, когда больной получал вориконазол в/в 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 часов в/в первые 7 дней, а затем через рот 200 мг дважды в су-тки до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца). В случае отсутствия эффективности вориконазола в течение 10 дней прово-дили смену антимикотической терапии: назначали либо липидный комплекс амфотерицина В внутривенно (в/в) 3-5 мг/кг/сут до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца), либо комбинацию вориконазола р/о по 400 мг в сутки и каспофунгина по 50 мг/сут в/в в сутки до купирования клинико-микробиологических и инструментальных проявлений ИА (2-3 месяца). Процентное распределение между группами планировали из расчета 50% согласно данным Американско-го общества по инфекционным болезням по лечению ИА [7]. Данные по эффективности лечения ИА получали на основе международных клинических исследований и рекоменда-ций [7;8;9;10;11].
Рисунок 1. Дерево решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК
Рисунок 2. Древо решений для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС
Источники данных
Модель включала в себя данные по затратам каждого из возможных исходов и вероятность каждого исхода. Результаты модели выражали в общей стоимости (затратах), частоте ИМ и годах жизни. Все параметры для моделей и источники данных приведены ниже (Таблица 1; Таблица 2).
Таблица 1. Показатели и источники данных для клинико-экономической оценки профилактики ИМ у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК
1 - Ноксафил, суспензия для приема внутрь, 105 мл (1мл/40 мг), 1 фл.
2 - Дифлюкан, капс. 50мг №7
Таблица 2. Показатели и источники данных для фармакоэкономической оценки профилактики ИМ у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС.
1 - Ноксафил, суспензия для приема внутрь, 105 мл (1мл/40 мг), 1 фл
2 - Дифлюкан, капс. 50мг №7
3 - Орунгал, фл. 10мг/мл 150мл №1
Эффективность профилактики.
Данные по эффективности профилактики были экстраполированы из соответствующих клинических исследований [5;6]. Основной единицей измерения эффективности в исследованиях была частота доказанного или вероятного ИМ. В модели эффективность выражали в виде относительного риска ИМ (позаконазол vs флуконазол или флуконазол/итраконазол) и вероятности ИМ при назначении флуконазол/итраконазола для пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ (МДС) или флуконазола для пациентов с РТПХ.
Выживаемость во время и после профилактики ИМ во время исследований.
Данные по выживаемости во время наблюдения пациентов в рамках исследований: в течение 100 и 112 дней были взяты из соответствующих публикаций [5;6]. Данные исследований представляют показатели частоты летальных исходов вследствие ИМ (ИМ-ассоциированных), основных заболеваний и нежелательных явлений.
Учитывая, что частота летальных исходов вследствие основных заболеваний и нежелательных явлений не отличалась в исследуемых группах, неассоциированная с ИМ летальность предполагалась одинаковой для всех групп в каждом из исследований.
Выживаемость после наблюдения пациентов в исследовании.
Данные по выживаемости после 100 и 112-дневного периода после завершения профилактики была оценены с использованием вторичных источников. Так, данные по 5-летнему выживанию для пациентов с ОМЛ были получены из базы Национального Института Рака США [14]. Данные по 5-летнему выживанию для пациентов с МДС были получены из долгосрочного исследования интенсивных режимов химиотерапии среди пациентов с МДС [15]. Данные по выживанию пациентов с РТПХ после алло-ТКСК недостаточно представлены в литературе, а где они существуют, то широко варьируют. Использовали показатели Wingard и коллег (1989), в котором была спроектирована 10-летняя выживаемость после начала хронической РТПХ [12].
Стоимость лечения ИМ.
Для определения стоимости лечения ИМ был использован метод определения стоимости болезни (cost of illness - СБ). Формула для расчета СБ = сумма прямых затрат (ПЗ) [1;2].
Характеристика затрат. Был составлен перечень ПЗ: стоимость койко-дня; клинико-лабораторные процедуры проведенные при постановке диагноза ИМ (ИА); затраты на антимикотик при лечении ИМ (ИА), включая затраты на его введение (растворы, системы, катетеры, перевязочный материал); затраты на введение антимикотика; затраты на диагностику нежелательных явлений; затраты на консультации специалистов (офтальмолога, клинического миколога, клинического фармаколога) + ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, селезенки или печени + компьютерно-томографическое исследование почек (КТ) исследования головного мозга, пазух носа, легких, почек, печени + посевы различных биосубстратов на среду Сабуро (Таблица 3).
Затраты на приобретение вориконазола, каспофунгина, липидного комплекса амфотерицина В были оценены на основанные данных “Фарминдекс” [13].
Таблица 3. Лечебно-диагностические процедуры при ИМ у больных с РТПХ после алло-ТКСК и у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС.
1 - средние показатели по России по данным поисковиков в Интернете
Таблица 4. Показатели и источники данных для клинико-экономической оценки профилактики ИМ у больных с РТПХ после алло-ТКСК и у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС
1 - Кансидас, лиоф. динф. 50мг фл. 10мл
2 - Амфолип, фл. 5мг/мл 10мл №1
3 - Вифенд, таб. п/обол. 200 мг №14
4 - Вифенд, лиоф. д/инф. фл. 200 мг
5 - В анализе длительность лечения ИМ (ИА) составляла 90 дней
Стоимость профилактики ИМ.
Характеристика затрат. Был составлен перечень ПЗ: койка-день; затраты на антимикотик, включая затраты на его введение (растворы, системы, катетеры, перевязочный материал).
Затраты на приобретение флуконазола и итраконазола были оценены на основанные данных “Фарминдекс” [13]. Затраты на приобретение позаконазола были получены от компании Шеринг-Плау.
Ежедневная стоимость флуконазола была вычислена как средняя цена на одно введение для взрослого пациента (70 кг) из расчета 400 мг ежедневно; ежедневная стоимость итраконазола из расчета 200 мг два раза в день; ежедневная стоимость позаконазола - 600 мг ежедневно.
Затем, для расчета стоимости профилактики ИМ, ежедневные затраты на препарат были умножены на среднюю продолжительность профилактики (Таблица 1; Таблица 2). Для пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС, стоимость профилактики с флуконазолом и итраконазолом была рассчитана из условий, что флуконазол получили 81% пациентов, а итраконазол - и 19% пациентов, соответственно [6].
Анализ
Данные были обработаны методом математической статистики в среде MS Windows (пакет программы MS Excel).
Основной сценарий
Общее количество ИМ и продолжительность жизни (лет) были определены для каждой из исследуемых групп. Общая стоимость была определена для каждой исследуемой группы и включала стоимость профилактики и лечения ИМ (ИА) для тех пациентов, у которых ИМ был диагностирован.
Инкрементальные коэффициенты стоимость-эффективность (ICERs) оценивали первичным упорядочиванием стратегий профилактики по возрастающей величине стоимости. Если менее дорогостоящая стратегия была более эффективной, то ее считали "доминирующей", и инкрементальный коэффициент стоимость-эффективность (ICER) не вычисляли.
Если более дорогостоящая стратегия была также более эффективной, то ICER определяли как отношение инкрементальной стоимости (разница в стоимости двух стратегий) к инкрементальной эффективности (разница в эффективности двух стратегий). Все затраты и результаты здоровья дисконтировали в размере 5% за каждый год [1].
Альтернативный сценарий.
Был проведен альтернативный сценарий, в котором летальность в случае развития ИМ была равноценной в обеих группах профилактики: 0,37 – при профилактике ИМ у пациентов с РТПХ после алло-ТКСК; 0,43 – при профилактике ИМ у пациентов с выраженной нейтропенией на фоне ОМЛ или МДС.
Анализ чувствительности.
Были проведены многократные односторонние исследования чувствительности, чтобы проверить устойчивость полученных результатов модели к изменениям в таких ключевых параметрах, как эффективность препарата, частота развития ИМ по основному сценарию, затраты. Это было сделано путем изменения параметров по одному от 75% до 125 % от их исходных величин и последующего определения результатов.
При оценке эффективности позаконазола разброс величин в одностороннем анализе чувствительности рассчитывали, исходя из 95% доверительного интервала в отношении шансов для позаконазола в сравнении с флуконазолом (по результатам исследования).
Вероятностный анализ чувствительности Монте-Карло использовали для оценки влияния неточности параметров на результаты исследования, особенно относительно эффективности лечения и связанных с ИМ затрат. Для проведения анализа Монте-Карло неточность в ключевых параметрах модели была охарактеризована распределением вероятностей вокруг каждой из средних величин названных параметров. К таким параметрам в данном случае относили: вероятность развития ИМ (в зависимости от метода профилактики), вероятность смерти в результате ИМ и смерти от других причин, а также стоимость лечения ИМ. Величины вероятности были получены в результате бета-распределения, при этом параметры отражали объем выборки по результатам исследования, а затраты, связанные с ИМ, было решено считать полученными в ходе гамма-распределения, при этом параметры оценивали субъективно. Таким образом, было решено считать, что средняя величина связанных с ИМ затрат равна величине параметра основной модели, а стандартное отклонение составляет 15% средней величины. Параметры и распределения переменных, включенных в вероятностный анализ, отражены в Таблица 5.
Генератор случайных чисел использовали для получения значений параметров из каждого распределения, эти значения пропускали через модель, и таким образом были получены оценки затрат и эффективности для каждой стратегии профилактики, исходя из которых затем обычным путем рассчитывали возрастающую стоимость и эффективность. Такое получение значений параметров и пропускание их через модель повторяли 1,000 раз; результаты были представлены графически.
Моделирование по методу Монте-Карло сделало возможным оценку вероятности каждого из трех событий при профилактики позаконазолом в сравнении со стандартным режимом профилактики: (1) позаконазол является доминирующим (превосходит по эффективности/безопасности и меньше по суммарной стоимости профилактики и лечения случаев инвазивного микоза), (2) доминируемым (превосходит по эффективности/безопасности и больше по суммарной стоимости профилактики и лечения случаев инвазивного микоза, при этом стоимость сохраненного года жизни превышает пороговый уровень фармакоэкономической целесообразности) или (3) фармакоэкономически целесообразной стратегией (превосходит по эффективности/безопасности и больше по суммарной стоимости профилактики и лечения случаев инвазивного микоза, при этом стоимость сохраненного года жизни не превышает пороговый уровень фармакоэкономической целесообразности). Пороговым уровнем фармакоэкономической целесообразности для России считали стоимость сохраненного года жизни равной 697 000 руб (€19 634). Данный показатель был рассчитан на основании рекомендаций ВОЗ как 3-х кратное ВВП на душу населения [3;4].
Таблица 5. Показатели, применяемые при анализе чувствительности
Дополнительно результаты представили в виде кривой приемлемости эффективности затрат (cost-effectiveness acceptability curve (CEAC), которая была получена систематическим переводом прямой, отражающей пороговый уровень фармакоэкономической целесообразности за сохраненный год жизни, из горизонтальной в вертикальную позицию (таким образом, увеличивался пороговый уровень фармакоэкономической целесообразности) и перерасчетом соотношения между результатами анализа ниже порогового уровня фармакоэкономической целесообразности и всеми результатами анализа. Вероятностный анализ чувствительности был проведен только для показателя стоимость года сохраненной жизни в связи со сложностью интерпретации порогового уровня фармакоэкономической целесообразности за один случай предотвращенного ИМ.
Результаты для пациентов с РТПХ после алло-ТКСК
Основной сценарий
Затраты на лечение
На Рисунок 3 представлены стоимость профилактики и лечения ИМ (при назначении препаратов вориконазол и каспофунгин) из расчета на одного пациента и суммарная стоимость (сумма стоимости профилактики и лечения) в каждой из исследуемых групп. Суммарная стоимость в группе, получавшей позаконазол, была более высокая по сравнению с группой, принимавшей флуконазол (764 226 руб против 323 523 руб), при более высокой стоимости профилактики (614 552 руб против 56 248 руб) и более низкой стоимости лечения ИМ (149 674 руб против 267 275 руб).
На Рисунок 4 представлена стоимость профилактики и лечения ИМ (при назначении препарата липидный комплекс амфотерицина В) в расчете на одного пациента и суммарная стоимость в каждой из исследуемых групп. Суммарная стоимость в группе, получавшей позаконазол, более высокая по сравнению с группой, принимавшей флуконазол (852 177 руб против 480 578 руб), при более высокой стоимости профилактики (614 552 руб против 56 248 руб) и более низкой стоимости лечения ИМ (237 624 руб против 424 329 руб).
Рисунок 3. Стоимость (руб.) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента (лечение ИМ вориконазолом и каспофунгином)
Рисунок 4. Стоимость (руб.) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента (лечение ИМ липидным комплексом амфотерицина В)
В исследуемых группах профилактики стоимость лечения ИМ варьировала в зависимости от выбора антимикотика (Рисунок 5). Средняя стоимость лечения ИМ рассчитывалась как среднее арифметическое стоимостей лечения препаратом вориконазол/каспофунгин и препаратом липидный комплекс амфотерицина В на курс лечения ИМ одного пациента.
Рисунок 5. Стоимость лечения ИМ (руб.) в зависимости от выбора антимикотика в группах профилактики позаконазол и флуконазол
На Рисунок 6 показаны стоимость профилактики и лечения ИМ (средняя стоимость лечения ИМ) из расчета на одного пациента и суммарная стоимость (сумма стоимости профилактики и лечения) в каждой из исследуемых групп.
Суммарная стоимость в группе, получавшей позаконазол, были оценена как более высокая по сравнению с группой, принимавшей флуконазол (808 201 руб против 402 050 руб), при более высокой стоимости профилактики (614 552 руб против 56 248 руб) и более низкой стоимости лечения ИМ (193 649 руб против 345 802 руб).
Рисунок 6. Суммарная стоимость (руб) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента
Инкрементальный коэффициент стоимость-эффективность
В Таблица 6 приведены результаты фармакоэкономического анализа при лечении ИМ каспофунгином/вориконазолом.
Таблица 6. Эффективность затрат, связанных с профилактикой ИМ позаконазолом в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента (лечение ИМ каспофунгин/вориконазол)
*с учетом дисконтирования
Преимущества профилактики позаконазолом по сравнению с флуконазолом были следующими – число предотвращенных случаев ИМ было больше на 0,04 и показатель сохраненных лет жизни больше на 0,15 (в расчете на одного пациента). Инкрементальный коэффициент стоимость-эффективность профилактики позаконазолом в сравнении с профилактикой флуконазолом оценивался как 11 128 858 руб за 1 случай предотвращения ИМ и 2 972 270 руб за 1 год сохраненной жизни.
В Таблица 7 приведены результаты фармакоэкономического анализа при лечении ИМ липидным комплексом амфотерицина В.
Таблица 7. Эффективность затрат, связанных с профилактикой ИМ позаконазолом в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента (ИМ липидным комплексом амфотерицина В)
*с учетом дисконтирования
Преимущества профилактики позаконазолом по сравнению с флуконазолом были следующими – число предотвращенных случаев ИМ было больше на 0,04 и показатель сохраненных лет жизни больше на 0,15 (в расчете на одного пациента). Инкрементальный коэффициент эффективности затрат в связи с профилактикой позаконазолом в сравнении с профилактикой флуконазолом оценивается как 9 3838 08 руб за 1 случай предотвращенного ИМ и 2 506 206 руб за сохраненные годы жизни.
В Таблица 8 приведены результаты фармакоэкономического анализа при учёте средней стоимости лечения ИМ.
Таблица 8. Эффективность затрат, связанных с профилактикой ИМ позаконазолом в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ, в расчете на одного пациента (средняя стоимость лечения ИМ)
*- с учетом дисконтирования
Преимущества профилактики позаконазолом по сравнению с флуконазолом были следующими – число предотвращенных случаев ИМ было больше на 0,04 и показатель сохраненных лет жизни больше на 0,15 (в расчете на одного пациента). Инкрементальный коэффициент эффективности затрат в связи с профилактикой позаконазолом в сравнении с профилактикой флуконазолом оценивается как 10 256 333 руб за 1 случай предотвращения ИМ и 2 739 238 руб за сохраненные годы жизни.
Альтернативный сценарий.
В альтернативном сценарии летальность в случае развития ИМ была равноценной в обеих группах профилактики - 0,37. В Таблица 9 представлены результаты альтернативного сценария.
Таблица 9. Эффективности затрат профилактики позаконазолом в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ (Альтернативный сценарий)
*- с учетом дисконтирования
Суммарная стоимость сумма стоимости профилактики и лечения ИМ. Стоимость лечения ИМ рассчитывалась как среднее арифметическое стоимостей лечения препаратом вориконазол/каспофунгин и препаратом липидный комплекс амфотерицина В на курс лечения ИМ у одного пациента.
Преимущества профилактики позаконазолом по сравнению с флуконазолом были следующими – число предотвращенных случаев ИМ было больше на 0,04 и показатель сохраненных лет жизни больше на 0,11 (в расчете на одного пациента). Инкрементальный коэффициент эффективности затрат в связи с профилактикой позаконазолом в сравнении с профилактикой флуконазолом оценивается как 10 256 333 руб за 1 случай предотвращения ИМ и 3 632 526 руб за сохраненные годы жизни.
Анализ чувствительности.
Односторонний анализ чувствительности.
В Таблица 10 представлены результаты одностороннего анализа чувствительности таких показателей как частота развития ИМ на фоне профилактики позаконазолом в сравнении с флуконазолом, стоимость лечения ИМ (рассматривали среднюю стоимость), и стоимость профилактики флуконазолом. Результаты данного анализа показывают, что эффективность затрат на профилактику позаконазолом наиболее чувствительна к риску возникновения ИМ. Изменение затрат, связанных с ИМ, а также с закупочной ценой на противогрибковые профилактические препараты не оказывает существенного влияния на результаты модели.
Таблица 10. Односторонний анализ чувствительности фармакоэкономической целесообразности применения позаконазола в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ
*Значения вычислялись как отклонения +/-25% от значений модели, кроме риска ИМ (ПОЗ) - в пределах 95% ДИ.
Дополнительно был проведен односторонний анализ чувствительности к изменению стоимости препарата Позаконазол [данные Шеринг-Плау]. Результаты приведены в Таблица 11.
Таблица 11. Односторонний анализ чувствительности (изменение показателя стоимость позаконазола) фармакоэкономической целесообразности применения позаконазола в сравнении с флуконазолом у пациентов с РТПХ
Вероятностный анализ чувствительности.
Анализы чувствительности выполняли путем одновременного изменения таких показателей как частота развития ИМ, летальность в связи с развитием ИМ, летальность по другим причинам в течение 112 дней, а также стоимость лечения ИМ. На рисунке 7 показана диаграмма возрастающей стоимости в ее отношении к возрастающей продолжительности жизни, составленная на основании 1,000-кратного моделирования. Небольшое количество точек слева от вертикальной оси и вверх от горизонтальной оси обозначают очень небольшую вероятность (1,8%) того, что позаконазол окажется доминируемой стратегией (т.e., более дорогостоящей и менее эффективной) по отношению к профилактике флуконазолом. Большая часть точек расположена справа от вертикальной оси и выше порогового уровня фармакоэкономической целесообразности - 697 000 руб. (€19 634) за сохраненный год жизни и показывает, что также существует вероятность того, что инкрементальный коэффициент эффективности затрат для позаконазола окажется выше 697 000 руб (€19 634) за сохраненный год жизни (в сравнении с флуконазолом). Группа точек есть и в зоне, в которой позаконазол имеет инкрементальный коэффициент эффективности больше 0 и меньше 697 000 руб. (€19 634) за сохраненный год жизни в сравнении с флуконазолом (это зона выше горизонтальной оси и ниже предельной отметки за сохраненный год жизни).
Рисунок 7. Диаграмма рассеяния для 1,000 случаев моделирования по двум параметрам - возрастающая стоимость и возрастающая продолжительность жизни, в сравнение двух стратегий профилактики ИМ (позаконалом и флуконазолом) у пациентов с РТПХ. Среднее значение ICER (инкр. коэффициент) составляет 3 269 285 руб (€92 093).
На Рисунок 8 отображена кривая приемлемости эффективности затрат, которая демонстрирует вероятность того, что позаконазол фармакоэкономически целесообразен по отношению к флуконазолу при изменении значений порогового уровня фармакоэкономической целесообразности. Вероятность того, что позаконазол является фармакоэкономически целесообразным при значении пороговом уровне в 697 000 руб. (€19 634) за год сохраненной жизни равна 1,2%, при €50 000 вероятность составляет 16,3% и 59,3% - вероятность фармакоэкономической целесообразности при значении 3 550 000 руб (€100,000) пороговой точки (уровня) фармакоэкономической целесообразности за год сохраненной жизни.
Рисунок 8. Вероятность фармакоэкономической целесообразности позаконазола по сравнению с флуконазолом при его применении для предотвращения ИМ y пациентов с РТПХ
Результаты для пациентов с ОМЛ и МДС
Основной сценарий
Затраты на лечение
На Рисунок 9 представлены стоимость профилактики и лечения ИМ (при назначении препаратов вориконазол и каспофунгин) из расчета на одного пациента и суммарная стоимость (сумма стоимости профилактики и лечения) в каждой из исследуемых групп. Суммарная стоимость в группе, получавшей позаконазол, была более высокая по сравнению с группой, принимавшей флуконазол/итраконазол (372 103 руб против 344 095 руб), при более высокой стоимости профилактики (225 102 руб против 17 426 руб) и более низкой стоимости лечения ИМ (147 001 руб против 326 669 руб).
На Рисунок 10 представлена стоимость профилактики и лечения ИМ (при назначении препарата липидный комплекс амфотерицина В) в расчете на одного пациента и суммарная стоимость в каждой из исследуемых групп. Суммарная стоимость в группе, получавшей позаконазол была более низкая по сравнению с группой, принимавшей флуконазол/итраконазол (458 483 руб против 536 050 руб), разница в стоимости лечения ИМ составила 233 381 руб против 518 625 руб.
На Рисунок 11 представлена стоимость профилактики и лечения ИМ (среднее значение стоимости лечения ИМ рассчитывалось как среднее арифметическое стоимости препаратов вориконазол и каспофунгин и препарата липидный комплекс амфотерицина В) в расчете на одного пациента и суммарная стоимость в каждой из исследуемых групп. Суммарная стоимость в группе позаконазола была более низкая по сравнению с группой флуконазол/итраконазол (415 293 руб против 440 073 руб). Разница в стоимости лечения ИМ составила 190 191 руб против 422 647 руб.
Рисунок 9. Стоимость (руб.) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол/итраконазол у пациентов с ОМЛ и МДС, в расчете на одного пациента (лечение ИМ вориконазолом и каспофунгином)
Рисунок 10. Стоимость (руб.) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол/итраконазол у пациентов с ОМЛ и МДС, в расчете на одного пациента (лечение ИМ липидным комплексом амфотерицина В)
Рисунок 11. Стоимость (руб.) профилактики и лечения ИМ в группах профилактики позаконазол и флуконазол/итраконазол у пациентов с ОМЛ и МДС, в расчете на одного пациента (средняя стоимость лечения ИМ)
.png)
