.png)
Гефитиниб (Иресса) в лечении немелкоклеточного рака легкого: клинико-экономическое обоснование
- Публикации /
-
14506
Авторы: Ю.Б. Белоусов, РГМУ, Москва, член-корреспондент РАМН, профессорМ.М. Константинова, Московский областной онкологический диспансер, Балашиха, кандидат медицинских наукД.Ю. Белоусов, ООО «Центр фармакоэкономических исследований», Москва, clinvest@mail.ru Источник: Врач, 2009 г., №10, стр. 32-38
По данным исследования INTEREST, гефитиниб (Иресса) можно рассматривать как обоснованную альтернативу системной химиотерапии 2-й линии у больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Установлено, что при 3-летнем проспективном лечении НМРЛ суммарные затраты при применении гефитиниба значительно ниже, чем при использовании доцетаксела - соответственно 326 980 и 502 850 руб.
The INTEREST study has shown that gefitinib may be regarded as a reasonable alternative to second-line systemic chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer. During its 3-year prospective treatment, the total cost of gefinitib use has been found to be much lower than that of docetaxel (326,980 and 502,850 rubles, respectively).
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – наиболее распространенная форма рака легкого (до 80% от всех случаев злокачественных опухолей легкого).
Изучение причин возникновения злокачественных опухолей (в том числе и рака легкого) – одно из наиболее актуальных направлений в эпидемиологии неинфекционных заболеваний. Внимание ученых к этой проблеме не случайно. Заболеваемость раком легкого за последние 50 лет резко возросла во многих странах мира. В настоящее время рак легкого является самой распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Ежегодно в мире регистрируется до 1,4 млн новых случаев, из них до 60% приходится на развитые страны. Мужчины болеют раком легкого значительно чаще, чем женщины. Рак легкого очень редко диагностируется у людей до 40 лет.
Абсолютное число умерших от рака легкого увеличилось за 20-летний период на 40%. Стандартизованный показатель заболеваемости по России составляет в среднем у мужчин 68, у женщин – 8,2 на 100 тыс. жителей. Так, в РФ в 2005 г. раком легкого заболели 47 889 мужчин и 9746 женщин (всего 57 635 человек), умерли 44 355 мужчин и 8340 женщин (всего 52 695 человек), т.е. однолетняя выживаемость составила 8,6%. В структуре смертности от всех злокачественных новообразований доля рака легкого составила 30,8% у мужчин и 6,6% у женщин. Очень незначительное различие среднего возраста заболевших (64,7 года) и умерших (65,1 года), т.е. 4 мес, является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой летальностью.
Значительные успехи достигнуты в контроле ранних стадий НМРЛ при введении адъювантной терапии. Тем не менее 40–50% больных на текущий момент имеют распространенные стадии заболевания (IIIB/IV), прогноз при которых остается неблагоприятным [11].
Продемонстрировано, что применение химиотерапии обеспечило умеренную выживаемость, она благоприятно влияет на качество жизни (КЖ) больных с распространенными формами заболевания. Лечение препаратами, содержащими платину, в комбинации с цитотоксическими препаратами 3-го поколения (таксан, винорельбин или гемцитабин) остается стандартной терапией 1-й линии у больных с метастазами. Частота ответа на терапию при этих ее режимах – 30–40%, а медиана выживаемости – 8–10 мес [2]. Терапия 2-й линии доцетакселом (75 мг/м2) сопровождалась умеренным увеличением общей продолжительности жизни по сравнению с таковой при наилучшей поддерживающей терапии [16]; при назначении пеметрекседа обнаружена сходная эффективность при меньшей токсичности по сравнению с доцетакселом [8]. Что касается терапии 3-й линии, то нет ни одного стандартного режима химиотерапии, который бы увеличивал выживаемость [10].
Таким образом, возможности химиотерапии при распространенном НМРЛ ограничены [10]:
- частотой ответа и эффективностью лечения, которые прогрессивно уменьшаются с каждым последующим режимом химиотерапии (рис. 1);
- показателем однолетней выживаемости у лиц, получивших химиотерапию в 2-х и более режимах (не более 5,5%);
- токсическим воздействием терапии 1-й линии, которое снижает защитные резервы организма и ограничивает врача в выборе эффективного лекарственного препарата для дальнейшего лечения;
- тем, что каждый следующий режим химиотерапии увеличивает частоту развития побочных эффектов, особенно у пожилых пациентов и у больных с низким соматическим статусом.
Рис. 1. Частота объективного ответа в зависимости от линии химиотерапии
Хотя цитотоксическая химиотерапия и оказала некоторое влияние на лечение распространенного НМРЛ, по-видимому, ее терапевтическая эффективность достигла своего плато, и в последние годы фокус поиска средств противоопухолевой терапии сместился от цитотоксических препаратов к препаратам, воздействующим на определенные биологические аспекты метаболизма. Эти препараты более эффективны и (или) менее токсичны, чем препараты стандартной химиотерапии. Гиперэкспрессия и нарушенные функции EGF-рецептора (EGFR) и его лигандов при различных злокачественных новообразованиях, включая и НМРЛ, обосновывают направленное воздействие на метаболический путь передачи сигналов путем применения упомянутых современных подходов к терапии.
EGF-рецептор как терапевтическая мишень в лечении немелкоклеточного рака легкого
EGF-рецептор – представитель семейства трансмембранного рецептора тирозинкиназы, который включает в себя EGFR/erbB1, HER2/erbB2, HER3/erbB3 и HER4/erbB4 [3]. Все представители семейства имеют сходную структуру и состоят из внеклеточного домена, который связывается с лигандом, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы [12]. Сигнал с EGF-рецептора передается при связывании с факторами роста – эпидермальным, трансформирующим и амфирегулином. Это приводит к димеризации рецептора и автофосфорилированию внутриклеточного домена тирозинкиназы [4, 14]. Активируются сигнальные пути, включая MAPK и PI-3K/Akt. Активация Ras-Raf-MEK-MAPK сопровождается пролиферацией клеток, ангиогенезом и увеличением распространения метастазов. В свою очередь, активация PI-3K/Art оказывает влияние на продолжительность жизни клетки, метаболизм и пролиферацию [1, 6, 9]. Гиперэкспрессия EGF-рецептора наблюдается в 40–80% случаях первичного НМРЛ [7, 15, 17] и, по данным исследований, коррелирует с высокой частотой метастазирования, низкой дифференцировкой опухоли и высокой скоростью ее пролиферации [13], в силу чего она является терапевтической мишенью в лечении НМРЛ (рис. 2).
Рис. 2. Сигнальный путь рецепторов эпидермального фактора роста
Гефитиниб (Иресса™) представляет собой соединение анилинохиназолина, которое конкурирует с АТФ в участке связывания внутриклеточного домена тирозинкиназы EGF-рецептора, что приводит к ингибированию аутофосфорилирования и препятствует проведению сигнала [18] (рис. 3). Гефитиниб – это первый вышедший на рынок низкомолекулярный ингибитор EGF-рецептора тирозинкиназы, первым одобренный в качестве средства таргетной терапии у больных с распространенным НМРЛ, которые уже получали предварительную терапию.
Рис. 3. Механизм действия Ирессы™
В отличие от цитотоксических средств Иресса™:
- имеет направленный механизм действия;
- проявляет цитостатический эффект только в отношении пораженных клеток;
- избирательно воздействует на сигнальный путь рецептора;
- обладает минимальной токсичностью.
Гефитиниб по сравнению с химиотерапией 2-й линии
Исследование INTEREST (оценка ответа и продолжительности жизни при применении препарата Иресса™ и Таксотера – доцетаксела – у больных НМРЛ) представляло собой многоцентровое международное исследование, в котором было рандомизировано 1466 больных с распространенным НМРЛ, получивших предварительное лечение [3]. Больных лечили гефитинибом в дозе 250 мг/сут перорально или доцетакселом в дозе 75 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед.
В исследовании INTEREST была достигнута первичная конечная точка доказательства, по крайней мере, равной эффективности гефитиниба и доцетаксела по общей продолжительности жизни больных, продолжительности жизни без прогрессирования и частоте ответов. Однако в группе терапии гефитинибом проявления токсичности (III или IV степени), включая фебрильную нейтропению, развивались значительно реже, чем у больных, получавших доцетаксел (фебрильная нейтропения – соответственно у 1,2 и 10,1%; другие тяжелые проявления токсичности III или IV степени – у 37,3 и 55,9%). Модификация дозы (прерывание/отсрочка терапии или снижение дозы) потребовалась в 8% случаев при применении гефитиниба и в 24% случаев при лечении доцетакселом. Клинически существенное улучшение КЖ отмечалось в группе гефитиниба значительно чаще, чем в группе доцетаксела. В ходе исследования INTEREST 46% больных, получавших лечение гефитинибом, перешли на химиотерапию; в группе доцетаксела перешли на другую химиотерапию 47% больных и 37% больных стали получать ингибиторы EGF-рецепторов тирозинкиназы (15% – гефитиниб, 22% – эрлотиниб).
КЖ оценивали с помощью общей шкалы опросника FACT-L Total и индекса исхода исследования (TOI). Клинически значимое улучшение КЖ наблюдалось в группе пациентов, получавших гефитиниб (FACT-L: 25,1% больных с устойчивым клинически значимым улучшением и 14,3%, р=0,0001, в группе доцетаксела). Улучшение по индексу исходов исследования (сумма физических, функциональных и связанных с раком легкого баллов в опроснике) также было статистически достоверным: 17,3 и 10,3% (р=0,0026). Хотя по сумме баллов в дополнительной шкале рака легкого (LCS) лучше показатели при использовании гефитиниба: 20,4 и 16,8% (р=0,1329), различия статистически незначимы.
Результаты исследования INTEREST позволяют предположить, что гефитиниб может представлять собой обоснованную альтернативу системной химиотерапии 2-й линии у больных с распространенным НМРЛ.
В связи с увеличением количества доступных видов терапии и повышением затрат на терапию больных со злокачественными новообразованиями влияние новых видов лечения на бюджет здравоохранения подвергается тщательной оценке. Решения об использовании новых методов терапии принимаются исходя не только из экономических факторов, однако важно понять, как результаты применения этих методов связаны с ценой и распределением ресурсов. Необходимо учитывать затраты, КЖ и клиническую пользу.
Хотя исследование INTEREST показало, что гефитиниб не уступает доцетакселу в терапии 2-й линии у больных с распространенным НМРЛ, пока нет опубликованных российских анализов рентабельности терапии этого заболевания гефитинибом, что и послужило предпосылкой к проведению клинико-экономического анализа применения Ирессы™ во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ.
Мы предположили, что в сумме прямые медицинские затраты, связанные с применением доцетаксела, расходы на лечение токсических осложнений химиотерапии, на госпитализации, непрямые затраты (транспортные расходы пациентов), а также такие косвенные издержки, как расходы на пероральное применение, в дополнение к лучшему контролю над жалобами и КЖ больше стоимости препарата Иресса™, и, таким образом, применение Ирессы™ более выгодно для бюджета здравоохранения и больных.
Методология клинико-экономического анализа
Использована общепринятая методика клинико-экономического анализа, отраженная в отраслевых стандартах «Клинико-экономического исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001–2002) [20]. При проведении клинико-экономической оценки мы использовали анализ «затраты–полезность (утилитарность)» [CUA – Cost-utility analysis] – вариант анализа «затраты–эффективность» [СЕА – Cost-effectiveness analysis], при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах «полезности» с точки зрения потребителя медицинской помощи (КЖ); при этом использовался интегральный показатель QALY (добавленные годы качественной жизни).
Для проведения фармакоэкономического анализа была разработана Марковская модель течения заболевания на основе данных исследования INTEREST; в модели оценены эффективность и затраты на терапию гефитинибом в сравнении с химиотерапией доцетакселом у больных с распространенным НМРЛ [3].
Фармакоэкономический анализ проведен с учетом интересов российского государства, для рационального использования ресурсов органов здравоохранения для обеспечения здоровья населения страны, а также для информирования руководителей больниц, клиник и практикующих врачей, пациентов — с целью обеспечения рациональной фармакотерапии.
Перспектива анализа – Российская Федерация.
Временной горизонт исследования составил 3 года, этот период покрывает время жизни большинства пациентов при различиях в исходах, выраженных в стоимости добавленного года качественной жизни (QALY).
Исходя из данных исследования INTEREST, была разработана Марковская модель исходов рака легкого и определены основные исходы в группах сравнения.
Доцетаксел в исследовании назначался циклами каждый 21-й день (всего 12 циклов) по 75 мг/м2. Гефитиниб назначался каждый день по 250 мг/сут. Рассчитывали стоимость основной и дополнительной лекарственной терапии в группах сравнения, стоимость стационарной и амбулаторной медицинской помощи, лабораторных методов исследования; QALY.
Затраты и результаты были дисконтированы на 3,5% в год.
Стоимость препаратов
При расчете стоимости лекарственной терапии (табл. 1) в качестве референтного источника цен был взят Государственный реестр цен на лекарственные средства, входящие в Перечень жизненно важных лекарственных средств № 25 от 04.05.2009 г. [19]; при отсутствии препарата в перечне были рассчитаны средневзвешенные оптовые цены по данным ФАРМ-индекс на 6 мая 2009 г. [23].
Таблица 1. Стоимость препаратов сравнения и сопутствующих лекарственных средств
Примечание. Дозы определяли в расчете на 1 м2, в среднем площадь тела человека – 1,75 м2. * – усредненная цена упаковок; ** – для доцетаксела – 12.
Стоимость медицинских услуг и другие прямые затраты
В модель были включены стоимость амбулаторных визитов [21], пребывания в дневном стационаре [21], стоимость койко-дней при госпитализации [21], применения лабораторных методов исследования [22], транспортные расходы больного [24], а также частота использования в группах сравнения (табл. 2).
Таблица 2. Медицинские и немедицинские затраты и использование ресурсов
Примечание. * – Стоимость единого месячного билета на 4 вида транспорта (метро, автобус, троллейбус, трамвай) [24]; ** – добавляется каждые 4 нед; *** – добавляется каждые 3 нед; ♣ – госпитализация при развитии серьезных побочных эффектов.
При введении больному доцетаксела необходимо учитывать сопутствующую терапию, а также расходы на дневной стационар, транспортные услуги и пр. (табл. 3).
Таблица 3. Расходы сверх стоимости введения доцетаксела
Серьезные побочные явления
Из всех побочных эффектов наиболее значимы для фармакоэкономического анализа нейтропения и фебрильная нейтропения (табл. 4).
Таблица 4. Частота развития и стоимость лечения серьезных побочных эффектов
При расчете 3-летнего курса лечения были получены следующие результаты (табл. 5).
Таблица 5. Расчет по Марковской модели
При расчете интегрального показателя QALY (добавленные годы качественной жизни) было показано, что гефитиниб имеет клинические и экономические преимущества – табл. 6.
Таблица 6. Расчет показателя QALY
Выводы
С помощью методов математического моделирования впервые в российских экономических условиях было проведено клинико-экономическое исследование применения гефитиниба у больных НМРЛ.
Рассчитывали суммарные расходы (стоимость лабораторных анализов, дневного стационара, госпитализации, лечение побочных эффектов и пр.). Стоимость препаратов и лечения оценивали, исходя из данных литературы [19, 21–24].
Фармакоэкономические показатели рассчитывали в виде стоимости добавленного года качественной жизни (QALY).
При анализе стоимости лечения рака легкого было установлено, что первоначальные затраты на применение гефитиниба выше, чем на использование доцетаксела, из-за изначально более высокой закупочной цены гефитиниба. При 3-летнем лечении НМРЛ суммарные затраты при использовании гефитиниба значительно ниже, чем при применении доцетаксела, из-за более низкого риска развития неблагоприятных лекарственных реакций (нейтропении), меньших затрат на госпитализацию, дневной стационар, амбулаторные визиты к врачу и транспорт.
Таким образом, в группе больных, получавших гефитиниб (Иресса™), суммарные затраты меньше, чем в группе доцетаксела (Таксотер) – 326 980 против 502 850 руб. соответственно. Разница составила 176 161 руб.
Результаты анализа позволяют сделать вывод, что в России использование гефитиниба (Ирессы™) вместо доцетаксела в лечении больных НМРЛ предпочтительнее и является фармакоэкономически более выгодным, чем химиотерапия 2-й линии.
Литература
1. Alroy I., Yarden Y. The ErbB signalling network in embryogenesis and oncogenesis: signal diversification through combinatorial ligand-receptor interactions. FEBS Lett. 410, 83–86 (1997).
2. Blackhall F., Shepherd F., Albain K. Improving survival and reducing toxicity with chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a realistic goal? // Treat. Respir. Med. – 2005; 4: 71–84.
3. Bunn P., Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway and inhibitors in non-small cell lung cancer // Semin. Oncol. – 2002; 29: 38–44.
4. Burgess A., Cho H., Eigenbrot С. et al. An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors // Mol. Cell. – 2003; 12: 541–552.
5. Douillard J-Y., Kim E., Hirsch V. et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-smallcell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST) // J. Thorac. Oncol. – 2007; 2(8 Suppl. 4): 305 (PPS-02).
6. Felip E., Baselga J. Receptor kinase abnormalities. In: Lung Cancer: Principles and Practice (2nd Edition). Pass H.I., Mitchell J.B., Johnson D.H., Turrisi A.T. III, Minna J.D. (Eds). – Lippincott, Williams and Wilkins, PA, USA, 2002.
7. Gorgoulis V., Aninos D., Mikou P. et al. Expression of EGF, TGF-a and EGFR in squamous cell lung carcinomas // Anticancer Res. – 1992; 12: 1183–1188.
8. Hanna N., Shepherd F., Fosella F. et al. Randomized Phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy // J. Clin. Oncol. – 2004; 22: 1589–1597.
9. Lewis T., Shapiro P., Ahn N. Signal transduction through MAP kinase cascades // Adv. Cancer Res. – 1998; 74: 49–139.
10. Massarelli E., Andre F., Liu DD et al. A retrospective analysis of the outcome of patients who have received two prior chemotherapy regimens including platinum and docetaxel for recurrent non-smallcell lung cancer // Lung. Cancer. – 2003; 39: 55–61.
11. Novello S., Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Part 1: early stage disease // Oncology (Williston Park, NY). – 2003; 17: 357–364.
12. Olayioye M., Neve R., Lane H. et al. The ErbB signalling network: receptor heterodimerization in development and cancer // EMBO J. – 2000; 19: 3159–3167.
13. Pavelic K., Banjac Z., Pavelic J. et al. Evidence for a role of EGF receptor in the progression of human lung carcinoma // Anticancer Res. – 1993; 13: 1133–1138.
14. Roskoski R. The ErbB/HER receptor protein-tyrosine kinases and cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004; 319: 1–11.
15. Rusch V., Baselga J., Cordon-Cardo С. et al. Differential expression of the epidermal growth factor receptor and its ligands in primary non-small cell lung cancers and adjacent benign lung // Cancer Res. – 1993; 53: 2379–2385.
16. Shepherd F., Dancey J., Ramlau R. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy // J. Clin. Oncol. – 2000; 18(10): 2095–2103.
17. Tateishi M., Ishida T., Mitsudomi T. et al. Immunohistochemical evidence of autocrine growth factors in adenocarcinoma of the human lung // Cancer Res. – 1990; 50: 7077–7080.
18. Wakeling A., Barker A., Davies D. et al. Specific inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by 4-anilinoquinazolines // Breast Cancer Res. Treat. – 1996; 38 (1): 67–73.
19. Государственный реестр цен на лекарственные средства, относящиеся к перечню ЖНВЛС №25 от 04.05.2009. http://www.drugreg.ru/Bases.
20. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения». Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 № 163 вместе с ост 91500.14.0001–2002. http://www.healtheconomics.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=300:-q-q&catid=55:2009-05-29-19-56-44&Itemid=104.
21. Прейскурант на оказание медицинских услуг. Московский областной онкологический диспансер, 2009 г.
22. Прейскурант оказания медицинских услуг клиник ММА им. И.М. Сеченова от 01.04.2009 г. www.mma.ru/clinicalcenter/medserv.
23. Сайт Бюллетеня оптовых предложений лекарств от 6 мая 2009 г. http://www.pharmindex.ru/
24. Тарифы на проезд в общественном транспорте на 2008 г., Москва. http://netall.ru/gnn/index.php?SECTION_ID=575&ID=230449