Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

Фармакоэкономика инсулина гларгина (Лантус) в зеркале зарубежных доказательных исследований: обзор литературы

  • Публикации   /
  • 7160

Д.Ю.Белоусов, ООО “Центр фармакоэкономических исследований”, г. Москва

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2008, 17 (2) 1


Введение

В настоящее время сахарный диабет (СД) во всём мире представляет первостепенную проблему. Согласно прогнозам, число больных СД в мире вырастет с 171 млн. в 2000 г. до 366 млн. человек в 2030 г. Это связано с ростом и старением популяции и увеличением распространенности ожирения, неправильного питания и сидячего образа жизни.

Большая социальная значимость проблемы состоит в том, что СД приводит к ранней инвалидизации и смертности в связи с сосудистыми осложнениями диабета. Затраты, заболеваемость и смертность, вызванные диабетом, связаны прежде всего с осложнениями на поздних стадиях, являющихся результатами недостаточного гликемического контроля, о чём свидетельствует повышенный уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) [1]. Исследования UKPDS (Перспективные исследования диабета в Великобритании) [2] и DCCT (Клинические испытания по контролю диабета и его осложнений) [3] продемонстрировали прямую связь между повышенными уровнями HbA1c и увеличением риска длительных осложнений, с диабетом. Эти показательные исследования заставили ввести в руководствах лечения диабета рекомендованный уровень HbA1c<7% [1]. Наряду с этим, UKPDS и DCCT продемонстрировали, что пациенты, получающие интенсивное лечение инсулином НПХ, имели гораздо более высокий риск развития гипогликемии, чем те, кто получал традиционное лечение ввиду более низкого уровня HbA1c, а также, что риск гипогликемии увеличивался в геометрической прогрессии с понижением уровня HbA1c [2]. Страх развития гипогликемии отрицательно влияет на самоуправление (self-management) при СД и действует как главное препятствие достижения и поддержания оптимального уровня HbA1c [4]. Как следствие этого, пациенты и клиницисты часто считают приемлемым подоптимальный уровень контроля глюкозы, чтобы минимизировать частотность и тяжесть гипогликемии. Поэтому половина и больше больных не могут достичь целевого уровня HbA1c ≤7% [5]. Риск развития гипергликемии может быть уменьшен при отсутствии пиков действия инсулина, присущих базальным инсулинам прошлых генераций. Наиболее надёжный метод – постоянная подача подкожными инъекциями инсулина, однако, эта технология широко не используется из-за дороговизны. Новые аналоги инсулина длительного действия могут решить некоторые из этих проблем и обеспечить более эффективный и переносимый контроль гликемии. Одним из таких препаратов является инсулин гларгин (Лантус, Санофи-Авентис груп), являющийся рекомбинантным аналогом человеческого инсулина длительного действия. Он вводится однократно в день и покрывает суточную потребность в базисном инсулине без выраженного пика активности и с паттерном действия, аналогичным эндогенному (собственному) инсулину [6, 7].

Мета-анализ испытаний СД типа II с применением инсулина гларгин показал, что число пациентов, у которых возникают гипогликемии, сокращается на 35% (!) по сравнению с инсулином НПХ, при сопоставимом снижении уровня HbA1c [8] (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительный анализ исследований с применением инсулина гларгина и инсулина НПХ [8] 

В исследованиях при СД типа I суточная доза базисного инсулина у пациентов в группах лечения инсулином НПХ увеличивалась в конечной точке по сравнению с исходной. В противовес этому, она снижалась у пациентов, получавших инсулин гларгин, что было почти полностью обусловлено уменьшением суточной дозы базисного инсулина у тех пациентов, которые ранее получали инсулин НПХ два раза в день. Это снижение суточной дозы базисного инсулина сопровождалось небольшим увеличением суммарной суточной дозы болюсного инсулина (короткого или быстрого действия). Было высказано предположение, что такое снижение потребности в базисном инсулине при применении инсулина гларгина, наряду с вызванным им снижением ночных гипогликемий, может позволить проводить более интенсивную болюсную терапию инсулинами быстрого действия, что, в свою очередь, может приводить к дальнейшему улучшению гликемического контроля у пациентов СД типа I.

Основываясь на более низкой частотности гипогликемии с применением инсулина гларгин, ожидается, что при практическом применении большее число пациентов достигнет целевого уровня HbA1c, чем с инсулином НПХ, без осложнений [9, 10]. С помощью статистического регрессионного анализа сделаны выводы, что при СД типа II перевод с инсулина НПХ на инсулин гларгин может приводить к снижению HbA1c на 0,87% без гипогликемии, что является убедительным свидетельством не только высокой эффективности Лантуса, но и его значительно большей безопасности в сравнении с препаратами более ранних поколений [11]. Эта гипотеза подтвердилась на практике в нескольких наблюдательных исследованиях по СД типа II, в ходе которых обнаружено снижение уровня HbA1c на 0,33%-0,6% инсулином гларгин после перевода на него с инсулина НПХ в случае малоэффективного лечения [12, 13]. При этом не отмечено возрастания количества гипогликемий, что объясняется улучшенными фармакологическими, практически физиологичными, максимально сходными с естественным инсулином, присущими только Лантусу, свойствами. В крупнейшем рандомизированном клиническом исследовании при СД типа II (n=4 588) больные, в случае неадекватного контроля заболевания с помощью инсулина НПХ (48,5% от числа всех принявших участие в исследовании) переводились на инсулин гларгин [14]. Было использовано 2 стратегии титрования (увеличения дозировки) – при первой доза инсулина гларгина увеличивалась после визита к врачу, при второй больные самостоятельно каждые три дня под контролем гликемии увеличивали дозировку. Установлено, что снижение уровня HbA1c находилось в пределах от 1,08% до 1,22% в зависимости от стратегии титрования, при этом величина возникновения гипогликемических состояний не только не увеличивалась, но была ниже, чем при предшествующем лечении инсулином НПХ. Очевидным выводом из этого одного из самых крупных исследований, проведённом в 59 странах, является: инсулин гларгин более эффективен, чем инсулин НПХ при существенно лучшем профиле безопасности. Такое же заключение можно сделать на основании многочисленных клинических испытаний инсулина гларгина при СД типа I – Лантус способствовал установлению значительно более низкого уровня HbA1c (снижение на 0,14-0,53%) с меньшим количеством случаев развития гипогликемии, чем инсулин НПХ [15, 16].

Таким образом, инсулин гларгин (Лантус) можно считать более эффективным терапевтическим выбором, чем инсулин НПХ. Однако, решение о выборе такой терапии может быть ограничено стоимостью приобретения Лантуса (утилитарная стоимость), превышающую номинальные затраты на инсулин НПХ во всех странах. С другой стороны благоприятные эффекты Лантуса, реализующиеся в повседневной клинической практике, позволяют с большой долей вероятности полагать, что суммарно затраты на инсулинотерапию этим препаратом будут оправданны. Более того, можно ожидать, что у пациентов, получающих инсулин гларгин, улучшение гликемического контроля, сопровождающееся меньшей частотой и тяжестью диабетических осложнений в сравнении с инсулином НПХ, будет экономически выгоднее. Данный обзор представляет собой анализ зарубежных результатов по экономической эффективности этого препарата, предваряющий публикации российских фармакоэкономических данных.

Экономические исследования Лантуса

США.

В исследовании Miller D.R. et al. (2007 г.) [17] было изучено стартовое назначение пациентам инсулина гларгина (n=5064) и других инсулинов (n=69 944), в группах, подобранных по месяцу выписки рецепта, с целью оценки прямых затрат (госпитальных, амбулаторных, стоимости лекарств) и влияния на уровень HbA1с. Длительность наблюдения составила 12 мес. Выявлено, что в результате терапии инсулином гларгином продолжительность госпитализации уменьшается на 2,4 дня в год вследствие лучшего контроля гликемии и снижения числа осложнений. Вместе с тем, закономерно увеличиваются расходы на амбулаторное наблюдение за больными (более тщательный контроль) и несколько выше стоимость лекарственной терапии. Однако, результирующая сумма оказывается в итоге позитивной – применение инсулина гларгина снижает среднегодовую стоимость на одного больного на 20,4% (рис. 1).

Рис. 1. Экономия, образующаяся при назначении инсулина гларгина, больным СД типа II. За 100% принята экономия за счёт снижения уровня госпитализации 

Начало лечения инсулином гларгином улучшает гликемический контроль и может приводит к снижению потребности в ресурсах медицинского обслуживания для лечения пациентов с диабетом.

В американских исследованиях также рассмотрены вопросы экономического сравнения различных режимов инсулинотерапии. Особенности американской системы учёта расходов не позволяют полностью экстраполировать полученные результаты на отечественную практику. Поэтому нами ниже приводятся только те результаты, которые могут быть адекватно интерпретированы.

В исследовании Ray J.K. et al. (2007 г.) [18] проведено сравнение терапии инсулином гларгином (n=116) и инсулином аспарт 70/30 (n=117) и выполнено моделирование возникающих расходов по этим двум схемам фармакотерапии. Привлечение массы математических параметров для использованных моделей на сравнительно небольших группах больных не позволило авторам сделать достоверные выводы собственно на основе моделирования. Но некоторые так называемые «универсальные твёрдые точки» могут быть применены для анализа в российских условиях. Прежде всего, в результате исследования установлено отсутствие достоверных различий в ожидаемом увеличении продолжительности жизни – в группе инсулина гларгина – 13,29 лет, в группе аспарта – 13,47 лет, из них качественных лет жизни – 9,21 и 9,4 лет соответственно. При расчете стоимости добавленных лет жизни превышение затрат на лечение инсулином аспарт 70/30 в сравнении с инсулином гларгином составило 9,5%. При внешне небольшой разнице в расходах, всё же следует отметить, что речь фактически идёт о том, что если расходы, предусмотренные на лечение 100 больных аспартом, направить на лечение гларгином, то станет возможным лечить 110 больных, что неоспоримо свидетельствует об экономических преимуществах Лантуса.

Существенные различия в конечной стоимости фармакотерапии возникают вследствие разницы в частоте гипогликемических событий. Подсчёты экономической составляющей в этих случаях весьма приблизительны, однако возможно их моделирование. Так, Bullano M.F. et al. (2006 г.) было установлено, что при прочих равных условиях частота тяжёлой гипогликемии при лечении Лантусом больных СД типа II составляет 7%, в то время как остальными инсулинами – 13,7% (p=0.027) [19]. Таким образом, снижение абсолютного риска гипогликемии при лечении Лантусом составит 6,7%. Расчёт показателя NNT (Number Needed to Treat), вычисляемого как: NNT = 1 : ∆ абсолютного риска, (в данном случае будет равен 15), показывает, что в сравнении с другими инсулинами длительного действия без тяжёлой гипогликемии возможно пролечить 15 человек. Иными словами, гипогликемия прогнозируется только у каждого 16-го больного, получающего лечение Лантусом. С учётом расходов на гипогликемию терапия Лантусом представляется экономически оправданной.

Канада.

Объективные клинические предпосылки для широкого применения инсулина гларгина в этой стране были дополнены фармакоэкономическими расчётами, показавшими оправданность включения этого препарата в программы государственного возмещения при СД. В исследовании Grima et al. (2007 г.) [20] определена долгосрочная перспектива развития СД и просчитаны все переходы в различные состояния (осложнения). Риски развития макро- и микрососудистых осложнений и смертности, связанных с СД, оценивались по рекомендациям UKPDS. Фармакоэпидемиологические данные интересны сами по себе, поскольку отражают процент осложнений, связанные с ними затраты, стоимость инсулинотерапии, сохранённые годы жизни и сохранённые годы качественной жизни. Исходный анализ поводился для пациентов с СД типа I и II (в возрасте 27 и 53 лет, соответственно) с уровнями HbA1c>7%, в перспективе на 36 лет с увеличением ежегодных расходов на 5% (принятый в фармакоэкономических расчётах процесс дисконтирования). Верификация полученных результатов была проведена с использованием анализа чувствительности, определяющего правомочность выводов об экономической целесообразности Лантуса. В результате данного фармакоэкономического исследования было показано, что:

  • при рассмотрении вопроса об утилитарной стоимости в группе, получавшей инсулин НПХ, общие затраты были несколько меньше, чем в группе больных, получавших инсулин гларгин и имевших неудовлетворительный уровень контроля HbA1c>7%; 
  • вместе с тем, пациенты, получавшие инсулин гларгин, имели большую общую продолжительность жизни и годы жизни сохранённого качества в сравнении с теми, кто лечился инсулином НПХ (приращение лет жизни в сравнении с инсулином НПХ – 0.08 и её качественных лет в 0.07 при СД типа I, и 0.25 и 0.23 соответственно при СД типа II);
  • закономерно с увеличением продолжительности жизни при коррекции углеводного обмена с помощью инсулина гларгина повышались и затраты при обоих типах СД. Вместе с тем, прирост затрат был оправдан с точки зрения программы государственного возмещения Канады и не выходил за рамки тех средств, что были определены в качестве перспективных (т.е. тех, которые рационально можно отпустить) для терапии СД.

Таким образом, канадское здравоохранение находит оправданным с клинической и экономической точек зрения широкое применение Лантуса в качестве средства базисной инсулинотерапии при обоих типах СД.

ФРГ.

В модельном фармакоэкономическом анализе Janka H.U. и Hogy B. (2005 г.) [21] сопоставлялась экономическая эффективность двух стратегий лечения, изученных в широкомасштабном исследовании LAPTOP – введения инсулина гларгина один раз в день (исследуемая группа) и готовой смеси инсулинов введения два раза в день (контрольная группа) в комбинации с пероральными антидиабетическими препаратами глимепиридом и метформином.

Проанализированные результаты свидетельствуют о том, что:

  • средняя стоимость лечения в исследуемой группе была ниже, чем в контроле, вследствие эффективности инсулина гларгина, лучшей его переносимости и снижения расходов на оборудование (в среднем на 20% в год), если половина больных будет использовать многоразовые ручки, а половина – одноразовые шприцы;
  • в случае если будут использоваться только одноразовые шприцы, экономическое преимущество инсулинотерапии с применением гларгина составит 17,4%, если же все будут применять многоразовые ручки, то экономия возрастёт до 22,7% в год;
  • выгодность решения не зависит от способа введения инсулина, о чём свидетельствуют вышеприведённые результаты; 
  • инсулин гларгин для стартовой инсулинотерапии при СД типа II после неэффективного лечения только пероральными антидиабетическими препаратами экономически значительно более оправдан, чем смеси инсулинов в контрольной группе.

Швейцария.

В модельном исследовании Brandle M. et al. [22] оценивалась эффективность затрат для инсулина гларгина по сравнению с инсулином НПХ при СД типа II в случае отсутствия эффекта от пероральных антидиабетических препаратов. Особенностью этого исследования является то, что в нём оценивалась экономическая перспектива обеих стратегий на длительный период – в течение 10 лет для большого массива больных – 10 тыс. человек. Работы подобного рода наиболее перспективны для принятия долгосрочных решений по стратегии не только лечения, но и приобретения лекарственных препаратов по программам финансового возмещения (государственного или за счёт страховой медицины). Сравнительный анализ затрат определил, что инсулин гларгин является доминирующей альтернативой, т.е. иными словами, вложения в Лантус значительно выгоднее, чем в инсулин НПХ. Авторами проведено изучение двух сценариев – оптимистического (при снижении уровня HbA1c под влиянием инсулина гларгина на 1,24%) и пессимистического (на 0,96%). Кроме того, для точности был применён пошаговый анализ, предусматривавший различный исходный уровень HbA1c – в 10%, в 9% и в 8%. В оптимистическом случае при исходном значении HbA1c 10% экономия, образуемая в результате предотвращения и замедления прогрессии осложнений инсулином гларгином, стала ощутимой уже после точки в 8 лет (напомним, что исследование было рассчитано на 10 лет). В том же сценарии при исходных уровнях HbA1c 9 и 8% соотношение затраты на каждое предотвращённое тяжёлое событие (осложнение)/добавленный год качественной жизни составили 0,72 и 0,86 соответственно. В пессимистическом сценарии с исходными значениями HbA1c в 10%, 9% и 8% подобные соотношения составили 0,69, 0,71 и 0,84 соответственно. Эти показатели меньше 1, что свидетельствует о приемлемости расходов, ибо, если бы этот параметр был бы больше 1, это означает, что для того, чтобы добиться 1 года качественной жизни необходимо потратить столько же или больше, для того, чтобы предупредить осложнения. Меньшее значение «предотвращённое тяжёлое событие (осложнение)/добавленный год качественной жизни» свидетельствует об эффективности вложений, т.к. меньшими затратами можно добиться качественного года жизни.

Итак, комплексный подход к долгосрочной перспективе применения Лантуса в сравнении с инсулином НПХ свидетельствует о том, что независимо от варианта развития событий (оптимистический, пессимистический), инсулин гларгин:

  • снижает частоту поздних осложнений СД, в т.ч. и летальность;
  • минимизирует расходы на терапию;
  • улучшая качество жизни, добивается этого экономически оправданным путем.

Исследователи делают вывод о том, что инсулин гларгин экономически эффективен и является хорошим или отличным оправданием общественных вложений в лечение больных СД типа II по сравнению с инсулином НПХ.

Великобритания.

Проблемы рационального финансирования государственных расходов в системе здравоохранения решаются в Великобритании после тщательного изучения альтернатив фармакотерапии, прежде всего с точки зрения экономического результата. Поэтому неудивительно, что практически все исследования, посвящённые фармакоэкономике инсулина гларгина, проведённые в этой стране, содержат сведения о сравнительном с другими инсулинами анализе. Объектом масштабных исследований стали наиболее распространённые в Великобритании инсулины – гларгин, НПХ, детемир [23-24]. В сравнении с наиболее пока ещё распространённым в практике инсулином НПХ инсулин гларгин продемонстрировал неоспоримые преимущества по сохранению денежных средств, отпускаемых государством на лечение больных с СД типа II. При меньшей утилитарной стоимости инсулина НПХ результаты наблюдения за когортой в 1000 больных и последующей экономической визуализации показали, что в конечном итоге общественные затраты на инсулин гларгин меньше вследствие меньших расходов на более редкие случаи гипогликемии, общего прироста сохранённых лет качественной жизни. В среднем расходы на 1 год качественной жизни при СД типа II при лечении Лантусом были на 30,4%-49,8% меньше (в зависимости от модели), а при СД типа I на 45,3%, чем среднестатистический показатель, принятый в Великобритании, и достоверно меньше, чем аналогичный, рассчитанный для инсулина НПХ.

Медианы ежегодных затрат на лечение инсулинами гларгин и детемир у больных СД типа I достоверно различались в 10% в пользу Лантуса (рис. 2). При СД типа II разница в затратах была ещё более существенна и составила не менее 28%. Результирующий вывод был сделан в пользу общественного здравоохранения в целом – при СД типа I терапия инсулином гларгин приводила к снижению затрат на инсулины (на 9%), реактивы (на 13%), препараты для купирования гипогликемии (на 25%), шприц-ручки (на 40%), шприцы, иглы и ланцеты (на 25%). При СД типа II применение инсулина гларгин также привело к снижению затрат на инсулины (на 32%), реактивы (на 16%), препараты для купирования гипогликемии (на 34%), шприц-ручки (на 40%), шприцы, иглы и ланцеты (на 17%). Важно отметить, что применение инсулина гларгин не приводило к увеличению затрат на пероральные сахароснижающие средства (рис. 2).

Рис. 2. Снижение затрат при назначении инсулина гларгина [23-24] 

Авторитетная организация, одобряющая концепции лечения в Великобритании NICE (National Institute of Clinical Excellence, Национальный институт клинического совершенства) в Великобритании в том числе и на основании экономических расчетов, рассмотрев эти данные (NICE, 2002 г.) и комитет экспертов сделал следующие выводы: «На основании доказательств сбалансированной эффективности и экономичности инсулин гларгин, обладающий беспиковым профилем действия, также рекомендуется в качестве препарата продленного действия для пациентов с СД типа I. В некоторых из рассмотренных исследований был продемонстрирован достоверно более низкий уровень гликемий в ночное время на фоне инсулина гларгина по сравнению с изофановым (НПХ) инсулином, а в других показано, что у пациентов, получающих инсулин гларгин, может наблюдаться меньше эпизодов гипогликемии, чем у тех, кто применяет изофановый (НПХ) инсулин один раз в день» [25].

Основные клинические и экономические выводы по широкомасштабному применению Лантуса за рубежом детализированы в табл. 2 [25].
Таблица 2. Сводная таблица доказательств эффективности инсулина гларгина [25]
 
Примечания. ИГ – инсулин гларгин (Лантус); РКИ – рандомизированные клинические исследования. 

Заключение

Представленные в обзоре материалы укрепляют позиции инсулина гларгина не только как средства эффективного физиологического контроля углеводного обмена при СД, но и как экономически оправданного фармакологического препарата. Экономический анализ его применения, осуществлённый в различных странах с высоким уровнем оказания медицинской помощи, но вместе с тем и высокими расценками на неё, однозначно указывает на материальные выгоды применения Лантуса в системе общественного здравоохранения, независимо от вариантов возмещения (государственное – Великобритания и Канада, страховые кассы – Германия, страховое – США, смешанное – Швейцария). Основное возражение, на которое наталкивается организация эффективного внедрения Лантуса – его более высокая стоимость в сравнении с препаратом старых генераций – инсулином НПХ. Как правило, речь идёт об утилитарной стоимости – величине затрат на приобретение препарата, без учёта экономических преимуществ, которые могут образоваться в результате большей эффективности и лучшей переносимости инсулина гларгина. Подвергнутый многоступенчатому и разностороннему фармакоэкономическому анализу, инсулин гларгин завоёвывает всё большую популярность в системах здравоохранения разных стран, составляя основу «антидиабетического лекарственного минимума», без которого невозможно осуществлять эффективную терапию сахарного диабета. Опыт фармакоэкономических исследований инсулина гларгина, проведённых за рубежом, создаёт предпосылки для формирования обоснованного мнения об его экономической целесообразности и для нашей страны. В настоящее время проводятся отечественные исследования по оценке экономической эффективности Лантуса у больных СД типа II.

Литература

1. American Diabetes Association. American summary of revisions for the 2004 clinical practice recommendations. Diabetes Care 2004; 27 Suppl. 1: S3

2. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321 (7258): 405-12

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329 (14): 977-86.

4. Cox D.J., Irvine A., Gonder-Frederick L., et al. Fear of hypoglycemia: quantification, validation, and utilization. Diabetes Care 1987; 10 (5): 617-21

5. Harris S.B., Ekoe J.M., Zdanowicz Y., et al. Glycemic control and morbidity in the Canadian primary care setting: results of the diabetes in Canada evaluation study. Diabetes Res and Clin Pract 2005; 70 (1): 90-7.

6. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K., et al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000; 23 (5): 644-9

7. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49 (12): 2142-8

8. Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M., et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (4): 950-5.

9. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J., et al. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26 (11): 3080-6.

10. HOE 901/2004 Study Investigators Group. Safety and efficacy of insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in combination with oral treatment in type 2 diabetic patients. Diabet Med 2003; 20 (7): 545-51

11. Yki-Jarvinen H., Johnson E., Haring H-U., et al. The relationship between HbAlC, fasting blood glucose (FBG) and hypoglycemia using insulin glargine versus NPH insulin: a meta-regression analysis in type 2 diabetes [abstract 2216]. Diabetes Metab 2003; 29.

12. Fischer J.S., McLaughlin T., Loza L., et al. The impact of insulin glargine on clinical and humanistic outcomes in patients uncontrolled on other insulin and oral agents: an office-based naturalistic study. Curr Med Res Opin 2004; 20 (11): 1703-10

13. Schreiber S.A., Russmann A. The effects of insulin glargine treatment and an educational program on glycaemic control in type 2 diabetes patients in clinical practice. Curr Med Res Opin 2006; 22 (2): 335-41.

14. Davies M., Storms F., Shutler S., et al. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care 2005; 28 (6): 1282-8

15. Porcellati F., Rossetti P., Pampanelli S., et al. Better long-term glycaemic control with the basal insulin glargine as compared with NPH in patients with type 1 diabetes mellitus given mealtime lispro insulin. Diabet Med 2004; 21 (11): 1213-20

16. Ashwell S.G., Amiel S.A., Bilous R.W., et al. Improved glycaemic control with insulin glargine plus insulin lispro: a multicentre, randomized, cross-over trial in people with type 1 diabetes. Diabet Med 2006; 23 (3): 285-92

17. Miller D.R., Gardner J.A., Hendricks A.M. et al. Health Care Resource Utilization and Expenditures Associated with the Use of Insulin Glargine. Clin. Ther 2007; 29 (3):478-87.

18. Ray J.A., Valentine W.J., Roze S., et al. Insulin therapy in type 2 diabetes patients failing oral agents: cost-effectiveness of biphasic insulin aspart 70/30 vs insulin glargine in the US. Diabetes Obes Metab. 2007;9:103–113

19. Bullano M.F., Fisher M.D., Grochulski W.D., Menditto L., Willey V.J. Hypoglycemic events and glycosylated hemoglobin values in patients with type 2 diabetes mellitus newly initiated on insulin glargine or premixed insulin combination products. Am J Health Syst Pharm. 2006;63:2473–2482.

20. Grima D.T., Thompson M.F., Sauriol L. Modelling Cost Effectiveness of Insulin Glargine for the Treatment of Type 1 and 2 Diabetes in Canada. Pharmacoeconomics 2007; 25 (3): 253-266.

21. Janka H.U., Hogy B. Economic evaluation of the treatment of type 2 diabetes with insulin glargine based on the LAPTOP trial/ Eur J Health Econ/ DOI 10.1007/s10198-007-0057-2

22. Brandle M., Azoulay M. and Greiner R.-A. Cost-effectiveness and cost-utility of insulin glargine compared with NPH insulin based on a 10-year simulation of long-term complications with the Diabetes Mellitus Model in patients with type 2 diabetes in Switzerland. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 45 – No. 4/2007 (203-220).

23. Pool C.D., Tetlow T., McEwan P., Holmes P., Currie C. The prescription cost of managing people with type 1 and type 2 diabetes following initiation of treatment with either insulin glargine or insulin determin in routine general practice in the United Kingdom: a retrospective database analysis. Curr. Med. Res. Opin., 2007, 23 (suppl. 1), S41-S48

24. McEwan P., Poole C.D., Tetlow T., Holmes P., Currie C.J. Evaluation of the costeffectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of type 1 diabetes in the UK. Curr Med Res Opin. 2007; 23(Suppl. 1):S7–S19

25. Clissold R., Clissold S. Insulin glargine in the management of diabetes mellitus: an evidence-based assessment of its clinical efficacy and economic value. Core Evidence. 2007;2(2):89–110.