Фармакоэкономический анализ использования клопидогреля (Плавикса) у пациентов с нестабильной стенокардией. Часть I

Авторы: Белоусов Ю.Б. , Белоусов Д.Ю. , Быков А.В.

Цели исследования

Целью работы было проведение фармакоэкономического анализа "затраты/эффективность" при использовании клопидогреля (ПЛАВИКС, SANOFI, Франция) у пациентов с нестабильной стенокардией в РФ, ос- нованного на данных исследования CURE.

Актуальность проблемы

Доля больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями среди причин смерти в России растет. В 2001 г. в РФ было зарегистрировано 461 500 смертей от ИБС (25,8% всех смертей); 140 627 новых случаев стенокардии; 160 414 острого инфаркта миокарда и 22 787 повторных инфарктов миокарда за год. Распространенность больных с анамнезом ИБС составила 5 436 731 пациент. Тромбоз, вызванный разрывом или эрозией атеросклеротической бляшки, является обычной причиной острого коронарного синдрома (ОКС). Известно, что аспирин и гепарин уменьшают риск развития новых сердечно-сосудистых смертей, инсультов или повторных инфарктов миокарда у пациентов с ОКС, однако и после их назначения имеется высокий риск развития этих событий. Использование антитромбоцитарных препаратов, таких как клопидогрель, – это путь снижения вышеупомянутых рисков.

Исследование CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) являлось многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым клиническим исследованием в параллельных группах: клопидогрель+аспирин против аспирина (плацебо) у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST). Основная цель исследования CURE - оценка преимущества клопидогреля против аспирина в профилактике ишемических осложнений у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST; вторичная цель - оценка безопасности клопидогреля. Результаты выявили значительное, 20% уменьшение относительного риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти, при добавлении клопидогреля к стандартной терапии по сравнению с лечением одним аспирином (р=0,0001). Клопидогрель при добавлении к стандартной терапии продемонстрировал наступление раннего эффекта (в течение нескольких часов) и длительное сохранение преимуществ после каждого последующего трехмесячного периода (т.е. на протяжении всего исследовательского периода - 12 мес.). Длительное назначение клопидогреля дополнительно к стандартной терапии также обеспечивает стойкое преимущество во всех группах риска (низкой, средней и высокой). Результаты исследования CURE показали, что клопидогрель в сочетании с аспирином ассоциировался с умеренным повышением общих эпизодов кровотечений (3,7 против 2,7%), однако не было значительных различий для кровотечений, представляющих серьезную угрозу для жизни.

Любая новая стратегия в лечении требует доказательств не только эффективности, но и приемлемого соотношения "затраты/эффективности". Так как исследование CURE показало эффективность и безопасность клопидогреля, вопрос, который остался нерешенным, - это соотношение "затраты/эффективность" двух стратегий лечения. Существуют два метода проведения экономической оценки, базирующейся на результатах клинического исследования. Первый метод - это проведение анализа "затраты/эффективность" с использованием стохастических данных, доступных из исследования CURE. Этот анализ имеет то преимущество, что данные берутся из одного и того же источника, обеспечивая уверенность в их последовательности. Положительным моментом этого метода является то, что нет необходимости в сборе всех данных, и исследование может проводиться в короткий промежуток времени. Популяция пациентов в исследовании может также различаться от той, которая получает лечение в реальной клинической практике. Второй метод - это использование снижения клинического риска, наблюдаемого в исследовании на модели, основанной на эпидемиологических данных по риску и выживаемости. Моделирование экстраполирует полученные данные для того, чтобы правильно отразить все релевантные эффекты. Благодаря этому анализу ожидаемую продолжительность жизни можно рассчитать для значимой популяции пациентов при различных уровнях риска.

Недостаток – это то, что нельзя быть полностью уверенным, что модель точно представляет пациентов в исследовании, и, таким образом, то же самое снижение допустимого риска будет наблюдаться на практике.

 Методология

В настоящем исследовании проводилась экстраполяция результатов CURE, полученных в двух параллельных группах: клопидогрель+аспирин и аспирин у пациентов с острым ОКС. Измерение исходов выражалось в стоимости за предотвращенные события в группе клопидогреля по сравнению с группой плацебо (аспирин). Все индивидуальные регистрационные карты (ИРК) испытуемых в CURE были проанализированы для подсчета затрат. Расчет стоимости проводился в два этапа:

1. Идентификация ресурсов, используемых в исследовании.
2. Соотнесение их к единице затрат в РФ.

Источники затрат идентифицировались из ИРК и группировались следующим образом:

• первичная госпитализация;
• повторная госпитализация;
• исследуемый препарат;
• сопутствующая терапия.

Показатели первичной и повторной госпитализации были рассчитаны, исходя из российских медико-экономических стандартов (МЭС) и проведенного нами анализа прейскурантов ЛПУ.

Затраты, связанные с изучаемым препаратом и сопутствующей терапией, были основаны на реальном количестве дней лечения. Сопутствующая терапия исследования CURE регистрировалась в ИРК, однако данная запись фиксировала только наличие или отсутствие сопутствующего лечения и не давала информации о дозировке и продолжительности лечения. В этой связи оценивались типичные дозы, а затем рассчитывались затраты.

Все затраты были подсчитаны по ценам 2002 г. При отсутствии данных за 2002 г. использовались самые последние цифры, которые были в наличии, и адаптировались к ценам 2002 г. Стоимость лекарственных препаратов рассчитывалась исходя из среднесуточных дозировок (для госпитальных затрат использовались оптовые цены, для амбулаторных – розничные).

 Для оценки затрат в РФ использовались рубли. На момент расчетов курс доллара США составлял 31,3 руб./долл. Количество событий, которые удалось предотвратить, было использовано как мера эффективности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульты). В фармакоэкономический анализ были включены все события.

Результаты

При расчетах, экстраполированных на результаты исследования CURE, у пациентов в группе клопидогреля+аспирин за 9 мес. лечения в среднем были более высокие затраты, чем у пациентов, принимавших аспирин.

Стоимость лечения одного пациента составила 75 921 руб. в сравнении со стоимостью лечения больных, получавших аспирин, - 58 933 руб. Дополнительные затраты (разница - 16 988 руб.) были связаны с более высокой ценой на клопидогрель. Другие затраты были схожими в обеих группах (аспирин и клопидогрель+аспирин). Основной источник затрат - это первичная, вторичная госпитализации и сопутствующее лечение.

Лечение клопидогрелем привело к снижению на 0,0201 всех (инкрементальных) предотвращенных событий (0,1315 событий на аспирине в сравнении с 0,1114 на клопидогрель+аспирин). В РФ это дает инкрементальный коэффициент "затраты/эффективность" (ICER) 845 136 руб. за все предотвращенные события или 42 256 руб. за одного пациента.

Применение клопидогреля, таким образом, даст дополнительную экономию на лечение сердечно-сосудистых событий популяции исследования CURE в размере 6 623 683 руб.

Обсуждение

Понятие "затраты/количество предотвращенных событий" может быть сложно для интерпретации, поскольку определение событий может различаться от исследования к исследованию. Экономические оценки, основанные на исследовании CURE, показали, что клопидогрель является эффективным по показателю "затраты/эффективность" при сравнении с другими стратегиями лечения (ингибиторы АПФ, статины). При этом расчет стоимости сердечно-сосудистых заболеваний производился за 9-месячный период терапии и были учтены все предотвращенные события. В течение 9 мес. исследования затраты на клопидогрель в значительной степени компенсируются предотвращенными сердечно-сосудистыми событиями. На протяжении этого периода затраты на клопидогрель составляют небольшую часть общей стоимости ведения больных с нестабильной стенокардией. Проведение моделирования для определенных групп пациентов позволяет экстраполировать результаты исследования на большую часть популяции. Можно утверждать, что для РФ актуально использование препарата с высокой стоимостью, поскольку он обладает жизнеспасающими свойствами и экономически оправдан.

Заключение

Клопидогрель в сочетании с аспирином у пациентов с нестабильной стенокардией является фармакоэкономически выгодным препаратом, по данным анализа "затраты/эффективность", вследствие эффективного предупреждения атеротромботических осложнений ИБС, с точки зрения стоимости за событие, которого удалось избежать.

Введение

Эпидемиология

Доля больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями среди причин смерти в России растет. Общая смертность от сердечно-сосудистых при чин достаточно высока. В РФ было зарегистрировано 461 500 смертей от ИБС в 2001 г., что составило 25,8% всех смертей. Было зарегистрировано 140 627 новых случаев стенокардии; 160 414 острого инфаркта миокарда и 22 787 повторных инфарктов миокарда за год

Распространенность больных с анамнезом ИБС составила 5 436 731 пациент [12]. Не исключено, что в определенной степени это зависит от неудовлетворительного лечения в стационарах. Имеющиеся статистические данные не позволяют создать впечатление о качестве лечения госпитализированных больных. Так, в 2000 г. число госпитализаций с ОКС составило 230 000 (198,6 на 100 тыс. взрослого населения в год). Из них около 50% - без подъема сегмента ST [13].

Для анализа данных о больных с ОКС в России был создан Регистр острых коронарных синдромов, основанный на несколько измененном Протоколе международного регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) [14]. В регистре участвовали 59 лечебных учреждений в различных регионах России. С ноября 2000 по июль 2001 г. было включено 2806 больных. При анализе результатов больные были разделены на две группы: 1) больные, у которых в связи с недавними симптомами обострения ИБС на ЭКГ появились подъемы сегментов ST или блокада левой ножки пучка Гиса (ОКС с подъемами сегментов ST - ОКСПST), 2) больные, у которых подобные изменения на ЭКГ не были отмечены (ОКС без подъемов сегментов ST - ОКСБПST). В группу больных с ОКСПST вошло 1412 (50,3%) больных, в группу ОКСБПST – 1394 больных (49,7%).

Характеристика больных, вошедших в Регистр

Данные о большинстве показателей имеются более чем для 98% больных, о возрасте и наличии гиперлипидемии в анамнезе – для 93,7 и 86,5% больных соответственно. В изученной группе больных с ОКС в различных регионах России частота использования вмешательств, способных повлиять на прогноз и рекомендуемых к широкому применению (антитромбоцитарные средства, тромболитическая терапия, внутривенная инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ или подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина, бета-адреноблокаторы, гиполипидемические препараты, реваскуляризация миокарда), недостаточно высока. Вместе с тем госпитальная летальность в регистре ОКС в России оказалась сопоставимой с отмеченной в аналогичных регистрах, выполненных в других странах, при том что частота возникновения инфаркта миокарда (ИМ) и возобновления стенокардии в стационаре была заметно выше. С одной стороны, это может быть обусловлено особенностями контингента отобранных больных и их лечения, с другой – несовпадением подходов к диагностике указанных неблагоприятных исходов. Несмотря на сравнительно невысокую летальность во время госпитализации, частое возникновение ИМ в стационаре может стать причиной сердечной недостаточности и неблагоприятного исхода у многих больных в дальнейшем.

Тромбоз, вызванный разрывом или эрозией атеросклеротической бляшки, обычно является причиной острого коронарного синдрома (ОКС). Известно, что аспирин и гепарин уменьшают риск развития новых сердечно-сосудистых смертей, инсультов или повторных инфарктов миокарда у пациентов с ОКС, за исключением тех пациентов, которые имеют высокий риск развития этих событий. Использование антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин и клопидогрель, – это путь снижения данных рисков. В основу российских рекомендаций по лечению ОКС без подъема сегмента ST были положены Рекомендации Рабочей группы Европейского кардиологического общества (ESC) по лечению больных острыми коронарными синдромами без подъемов сегмента ST, опубликованные в сентябре 2000 г. [3]. Постоянно обновляемые Рекомендации ESC, Американской коллегии кардиологов (ACC) и Американской кардиологической ассоциации (AHA) предложили использовать клопидогрель в комбинации с аспирином (АСК) в качестве терапии первой линии как для острого, так и для длительного лечения как минимум на протяжении 9-12 мес.

 Клопидогрель был зарегистрирован в РФ в 1998 г. для профилактики обусловленных тромбозом острых сердечно-сосудистых состояний. Результаты исследования применения клопидогреля для профилактики рецидива ишемического приступа при нестабильной стенокардии (CURE / Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) повлияли на решения о применении этого препарата у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [1]. В этом исследовании, проведенном в 28 странах в 1998-2000 гг., оценивалась частота инфаркта миокарда, несмертельного инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин среди 12 562 больных с ОКС. Основной целью исследования CURE была оценка преимущества клопидогреля против аспирина в профилактике ишемических осложнений у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST; вторичной целью - оценка безопасности клопидогреля. Клинические исследования показали, что 1-я первичная конечная точка (нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) в группе клопидогреля выявлялись в 9,3% случаев, а группе аспирина – в 11,4% случаев (относитель) ный риск в группе клопидогреля 0,80 по сравнению с аспирином; 95% - доверительный интервал от 0,72 до 0,9, р<0,001). Клопидогрель продемонстрировал существенное уменьшение относительного риска на 20% сердечно-сосудистых событий первичной конечной точки (рис. 1).

 Рис. 1. Ранние и долгосрочные преимущества применения клопидогреля [1]

Данные табл. 2 и 3 показывают количество сердечно-сосудистых событий и базовые характеристики во всей популяции исследования CURE. Табл. 4 демонстрирует процедуры, проведенные во время первичной госпитализации. Как видно, пациенты, леченные клопидогрелем, получают несколько меньшее количество инвазивных процедур. Это также отражено в распределении диагностических групп во время первичной госпитализации (см. табл. 5).

Таблица 2. Количество сердечноDсосудистых событий во всей популяции CURE [10]

Примечание. К+А – клопидогрель+аспирин, А – аспирин.

Таблица 5.Распределение (количество) диагностических групп, первичная госпитализация (по данным исследования CURE)

Примечание. АКШ – аорто-коронарное шунтирование. К+А – клопидогрель+аспирин, А – аспирин.