Взаимозаменяемость биологических препаратов: фантазии или реальность?

Мария БОРЗОВА, юридическая фирма «Вегас-Лекс» 

На сегодняшний день взаимозаменяемость лекарственных препаратов является одним из самых серьезных и дискуссионных вопросов как в России, так и во всем мире. Актуальность данного вопроса для России достигла своего пика в связи с поправками к ФЗ "Об обращении лекарственных средств", которые были наконец направлены в Государственную Думу. Изменения в законодательство долго готовились и согласовывались государственными органами, однако насколько они соответствуют лучшим международным практикам и сложившимся подходам правоприменителей в России? 

Вместо вступления 

В Европе и США эквивалентность препаратов и возможность признания продуктов разных производителей взаимозаменяемыми давно изучается, а концепция взаимозаменяемости была частично имплементирована в законодательство некоторых стран. 

Сейчас в России правовые нормы сформулированы таким образом, что по факту любые препараты в рамках одного МНН являются взаимозаменяемыми. И только в редких случаях для какой-то отдельной категории больных или для какого-то конкретного препарата ведомственные разъяснения или судебная практика указывают на недопустимость автоматической замены. 

При этом, если взаимозаменяемость химических препаратов еще можно обосновать идентичностью формулы, то взаимозаменяемость биологических препаратов находится под большим вопросом в силу сложности молекулы и невозможности изготовления точных копий биопрепаратов. 

ФАС России попыталась решить для себя эти вопросы и разработала критерии взаимозаменяемости, которые вошли в проект поправок к ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В этой связи особенно актуальным становится изучение опыта Европы и США, чтобы понять, есть ли бу-дущее у той системы регулирования, которая будет рассматриваться Государственной Думой, возможно, уже этой осенью. 

Что скажет нам Европа? 

Европейское регулирование биологических и биоподобных препаратов предполагает наличие двух уровней: наднационального законодательства Европейского союза (ЕС) и национального регулирования отдельных стран. Однако в компетенцию соответствующего органа ЕС, Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, или EMA) не входит оп-ределение взаимозаменяемости биологических препаратов. 

Такие решения принимаются на уровне соответствующих национальных органов стран-участниц ЕС. Они имеют полный доступ к данным Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use, или CHMP ) о научной оценке лекарственных средств и могут использовать эти данные при определении взаимозаме-няемости биологических препаратов. 

В одной из публикаций EMA подчеркивается, что процесс проведения оценки препаратов не включает в себя дачу рекомендаций о возможности замены одного биологического препарата на другой. Данный вопрос должен решаться специалистом: фармацевтом или лечащим врачом. 

В целом замена биологических препаратов на уровне Европейского союза не запрещена. Однако большинство стран-участниц ЕС не разрешают автоматическую замену одного биологического препарата на другой. Лишь в некоторых странах, таких как Франция и Германия, существуют положения о взаимозаменяемости биологических препаратов. При этом такие положения являются относительно новыми и еще не до конца разработаны. 

Франция подает пример 

Во Франции с начала 2014 г. действуют положения, позволяющие фармацевту при определенных условиях заменять назначенный пациенту биологический препарат на биоподобный. Условиями для такой замены являются: 

- нахождение биоподобного и назначенного препаратов в одной «подобной биологической группе» (такие группы впоследствии должен будет утвердить специальный орган, осуществляющий контроль в сфере здравоохранения (ANSM); теоретически каждая из таких групп должна содержать информацию о референсном препарате и его биоаналогах); 
- нахождение пациента на начальной стадии лечения; 
- отсутствие прямого запрета лечащего врача на замену биологического препарата.

Сфера применения данных правил ограничивается розничной продажей препаратов в аптеках. 

Указанные положения предполагают, что при назначении биологического препарата лечащий врач должен будет отметить в рецепте, впервые ли назначается такой препарат. Если это так, фармацевт может вписать в рецепт менее дорогой препарат из той же «подобной биологической группы (данная процедура возможна лишь в случае, если рецепт не содержит прямого запрета врача на замену выписанного препарата). На фармацевта при этом возлагается обязанность уведомить лечащего врача о произведенной замене. Более детальная процедура замены препарата и уведомления врача в будущем будут определяться отдельным нормативным документом. 

Однако если рецепт возобновляется, врач должен указать именно тот биологический препарат, с которого началось лечение, и отметить, что замена такого препарата невозможна. Исключение составляют только случаи, когда замена препарата требуется по состоянию здоровья пациента. 

Необходимо отметить, что описанные положения пока не работают, т. к. еще не принят ряд дополнительных документов. Так, органом, компетентным осуществлять контроль в сфере здравоохранения (ANSM), еще не определены критерии, по которым будут формироваться «подобные биологические группы» и процедура формирования перечня таких групп. Кроме того, еще не разработаны критерии, которыми должен руководствоваться фармацевт в случае замены назначенного препарата на биоподобный. 

Как было указано выше, закон предусматривает возможность замены биологического препарата только на начальной стадии лечения, чтобы на протяжении всего лечения пациент пользовался одним и тем же препаратом. Однако на практике бывает сложно определить, находится ли пациент на начальной стадии лечения и не принимал ли он до этого какие-либо аналогичные биологические препараты. Это обусловлено тем, что около половины пациентов во Франции не имеют электронных медицинских карт, следовательно, у врачей отсутствует возможность опреде-лить, для каких целей пациенту ранее мог быть назначен тот или иной препарат. 

Несмотря на то что критерии формирования «подобных биологических групп» пока не определены, уже сейчас возникают некоторые вопросы. Например, не ясно, может ли биоподобный препарат включаться в одну группу с референсным препаратом, если он зарегистрирован для применения по иным показаниям или имеет другой способ введения. 

Германия: взаимозаменяемость на деле 

Законодательство Германии по взаимозаменяемости биологических препаратов начало формироваться раньше, чем во Франции. Уже с октября 2011 г. фармацевтам было предоставлено право заменить назначенный биологический препарат на биоподобный при соблюдении ряда условий. 

Так, в Германии замена препарата возможна в случае, если: 

- предметом замены являются биоподобные препараты, которые в клинических иссле-дованиях сравнивались с одним и тем же референсным препаратом и зарегистрированные на основании одних и тех же данных;
- препараты были произведены с использованием одинаковой технологии производства и из одних и тех же компонентов.

В качестве примера применения указанных условий можно привести возможность замены биоподобных препаратов, для которых активное вещество epoetin alfa поставляется одним и тем же производителем. Указанные условия, по сути, предоставляют фармацевту возможность осуществлять только замену биоподобного препарата на другой биоподобный препарат и не дают возможности заменить референсный препарат биоподобным. 

Однако, как полагают немецкие эксперты, в будущем возможности по замене биологических препаратов могут быть расширены путем разрешения замены референсного препарата биоподобным. 

США: взаимозаменяемость на бумаге 

В США взаимозаменяемость биологических препаратов на федеральном уровне регулируется законом о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (Patient Protection and Affordable Care Act). Этот закон был подписан президентом США 23 марта 2010 г. 

Указанный закон содержит часть, получившую название Закон о ценовой конкуренции и инновациях биологических лекарств (Biologics Price Competition and Innovation Act, или BPCI Act). В ней предусмотрены положения, которые разрешают вводить в оборот биологические препараты, являющиеся подобными или взаимозаменяемыми с препаратами, допущенными к обороту Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, или FDA). 

При этом критериями, определяющими биоподобные препараты в соответствии с Законом о ценовой конкуренции и инновациях биологических лекарств (BPCI Act) являются: 

- высокая схожесть с референсным препаратом (при этом возможны несущественные различия в неактивных вспомогательных компонентах);Ø 
- отсутствие существенных различий в безопасности, гомогенности и эффективности препарата при его сравнении с референсным препаратом.Ø 

Кроме того, чтобы считаться взаимозаменяемыми, биологические препараты должны иметь одинаковый способ введения, лекарственную форму и силу воздействия. 

Квалификация биоподобных препаратов как взаимозаменяемых осуществляется Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), если риск снижения безопасности или эффективности лечения в случае временной или постоянной замены референсного препарата на биоподобный не превышает риск применения референсного препарата без временной или постоянной замены на биоподобный препарат. 

Законодательство США предусматривает возможность замены референсного препарата биоподобным без вмешательства лечащего врача, если соблюдены все указанные выше условия. В то же время по состоянию на конец 2013 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств ("FDA") не было одобрено ни одного биоподобного препарата и не было зафиксировано взаимозаменяемости каких-либо биологических препаратов. 

Необходимо отметить, что законодательство США о взаимозаменяемости биологических препаратов не исчерпывается федеральным уровнем. Некоторые штаты (Вирджиния, Юта, Орегон, Флорида и Северная Дакота) приняли региональные акты, посвященные возможности замены биологических препаратов биоподобными. Однако региональное законодательство основывается на федеральных нормах, поэтому не может применяться, пока на федеральном уровне не будет закреплена взаимозаменяемость конкретных препаратов. 

Штат Вирджиния: в унисон с федеральным законодательством 

Закон штата Вирджиния дает фармацевтам право заменять назначенный биологический препарат на биоподобный в случае, если биоподобный препарат отвечает требованиям безопасности (в частности, требованию терапевтической эквивалентности), достаточным для установления взаимозаменяемости в соответствии с федеральным законодательством США. При этом тера-певтически эквивалентными по закону штата Вирджиния являются препараты, содержащие одну и ту же активную фармацевтическую субстанцию, имеющие одинаковую силу воздействия или концентрацию, одинаковую лекарственную форму и способ введения. Помимо этого, они должны классифицироваться как терапевтически эквивалентные в соответствии с Оранжевой Книгой Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA’s Orange Book). 

Оранжевой Книгой называют Перечень лекарственных средств, разрешенных для медицинского применения с оценкой терапевтической эквивалентности (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), в связи с тем, что первое издание имело оранжевую обложку. Оранжевая Книга была создана в 1980 г. и переиздавалась уже около 28 раз. В настоящее время публикация имеет электронную версию. Оранжевая книга, помимо прочего, содержит данные об оценке эквивалентности воспроизведенных препаратов по отношению к оригинальным препаратам. 

Законодательство Вирджинии довольно подробно регламентирует порядок замены назначенного биологического препарата биоподобным. Так, фармацевт при замене препаратов обязан уведомить о такой замене пациента; указать в рецепте (prescription label) и в записи о выдаче препарата (record of dispensing) наименования назначенного и заменяющего препарата, а также наименование производителя или дистрибьютора биоподобного препарата, на который произошла замена. Фармацевт также обязан сообщить пациенту розничную цену на оба препарата (в соответствующей дозировке и количестве). 

Кроме того, фармацевт должен уведомить лечащего врача о замене назначенного препарата. Уведомление может быть в электронной или письменной форме или в виде телефонного звонка. Закон также регламентирует срок осуществления такого уведомления: либо 5 рабочих дней, либо в течение срока,  установленного в соглашении о взаимодействии между фармацевтом и врачом. Записи о замене биологического препарата на биоподобный должны храниться не менее двух лет с даты выдачи замененного препарата. 

Закон также устанавливает ряд условий, когда замена биологического препарата на биоподобный не возможна: 

    - если врач, проставив на рецепте специальную отметку, запретил замену препарата;Ø 
    - если врач дал устные указания о невозможности замены препарата;Ø 
    - если пациент настаивает на получении именно назначенного ему врачом препарата.Ø 

Важно отметить, что положения, касающиеся уведомления лечащего врача о замене препарата, а пациента о розничной цене препарата, прекратят свое действие с 1 июля 2015 г. 

Другие штаты выбирают тот же путь 

Положения о взаимозаменяемости существуют или обсуждаются и в других штатах США. Некоторые из них предлагают или устанавливают более строгие правила в отношении взаимозаменяемости биологических препаратов. Так, в штате Индиана предлагаются поправки, которые обязывают лечащего врача прямо указывать в рецепте на возможность замены назначенного биологического препарата. Если такое указание отсутствует, фармацевт не сможет произвести замену препаратов. 

В штате Юта законодательство содержит положения, согласно которым пациент при представлении рецепта фармацевту должен прямо выразить свое согласие на замену препарата. Законодательство штата Пенсильвания предусматривает возможность такого согласия только в письменной форме. 

Россия: ad hoc практика -- быть или не быть? 

В настоящее время в России отсутствуют какие-либо специальные нормативные положения, посвященные взаимозаменяемости препаратов (как химических, так и биологических). Данный вопрос регулируется на уровне разъяснений государственных органов по конкретным лекарственным препаратам. При этом такие разъяснения не являются нормативно-правовыми актами и носят лишь рекомендательный характер, что существенно затрудняет их практическое применение. 

Например, письмо ФАС РФ от 12 декабря 2013 г. №АК/50317/13 «Разъяснения для приме-нения при проведении торгов на поставку лекарственного средства МНН «Сальбутамол» содержит выводы о том, что указание в документации о торгах на поставку ЛС в лекарственной форме «аэрозоль для ингаляций дозированный, активируемый вдохом» без указания на возможность поставки препарата с иным количеством доз может содержать признаки нарушения законодательства о защите конкуренции и о размещении заказов. Таким образом, ФАС России признает, что лекарственные препараты с МНН «Сальбутамол» являются взаимозаменяемыми независимо от формы. При этом необходимо отметить, что такая логика антимонопольной службы может быть опровергнута ссылкой на то, что функция активации вдохом показана пациентам, испытывающим сложности с правильной техникой ингаляции. Таким образом, для таких пациентов взаимозаменяемость лекарственных препаратов с МНН «Сальбутамол» будет находиться под большим вопросом. 

Тем не менее такая ad hoc практика государственных органов все-таки позволяет выявить общие подходы и тенденции установления взаимозаменяемости ЛС. Так, зарегистрированный лекарственный препарат рассматривается как товар в контексте антимонопольного законодательства. В этой связи для определения взаимозаменяемости ЛС ФАС России применяет основные подходы Федерального закона от 26 июля 2006 г. №135-ФЗ «О защите конкуренции» и приказа ФАС России от 28 апреля 2010 г. №220 «Об утверждении Порядка проведения анализа состояния конкуренции на товарном рынке». 

Например, для выявления свойств ЛС, определяющих выбор потребителя (в антимонопольном праве это необходимо для установления границ товарного рынка), ФАС России использует МНН. В связи с тем, что фармацевтические свойства лекарственного препарата являются его качественными характеристиками и определяют выбор потребителя, аналогичные по МНН, лекарственной форме и дозировке лекарственные препараты, по общему правилу, ФАС России считает взаимозаменяемыми. 

Кроме того, различные (по наименованию) лекарственные формы, которые соответствуют одному способу введения и применения и обеспечивают достижение необходимого лечебного эф-фекта, ФАС России может относить к взаимозаменяемым лекарственным формам. Так, в письме ФАС России от 6 апреля 2014 г. №АК/13610/14 о закупках лекарственных препаратов с МНН «Ин-терферон альфа-2b» лекарственные препараты для парентерального (внутривенного, внутримышечного, подкожного) введения в лекарственных формах «лиофилизат для приготовления раствора», «порошок для приготовления раствора», «концентрат для приготовления раствора», «раствор», «лиофилизат для приготовления суспензии», «порошок для приготовления суспензии» и «суспензия» были признаны антимонопольной службой взаимозаменяемыми. ФАС России указала, что, поскольку в организм человека парентеральным путем вводится не лиофилизат (порошок, концентрат), а раствор (суспензия), различия таких лекарственных форм не отражаются на терапевтическом воздействии и способе введения лекарственных препаратов в организм пациента. 

Различные дозировки лекарственных препаратов также могут рассматриваться ФАС России как взаимозаменяемые, если существует возможность их кратного сопоставления. Например, в письме ФАС РФ от 18 июля 2013 г. №АД/27801/13 «О закупках антивирусных лекарственных препаратов» было указано, что при проведении торгов на поставку комбинированного антивирусного лекарственного препарата поставщики монопрепаратов в эквивалентной комбинации могут принять участие в таких торгах вне зависимости от начальной (максимальной) цены контракта (лота). 

Тем не менее ФАС России осознает необходимость оценки терапевтической эффективности препарата в контексте выявления свойств товара, определяющих выбор приобретателя. По логике антимонопольного органа, удобство применения лекарственного препарата для медицинского персонала (например, в части определенной дозировки, упаковки, объема препарата или его комплектности) не связано с терапевтической эффективностью препарата, поэтому не может определять выбор покупателя на товарном рынке. 

Например, в письме ФАС России от 6 апреля 2014 г. №АК/13610/14 о закупках лекарственных препаратов с МНН «Интерферон альфа-2b» антимонопольный орган прямо указал, что требования заказчика о поставке лекарственного препарата в лекарственной форме «раствор» или «суспензия» в связи с необходимостью дополнительного разведения лиофилизата, порошка или концентрата являются необоснованными, поскольку удобство применения лекарственного препарата для медицинского персонала не связано с терапевтической эффективностью препарата. Исключением может быть только поставка лекарственных препаратов для парентерального введения в шприц-ручках, шприц-тюбиках, преднаполненных шприцах и аналогичных устройствах введения, используемых непосредственно пациентами вне медицинских организаций. 

Аналогичные выводы были сформулированы также в письме ФАС России от 30 августа 2011 г. №АК/33019 и в письме ФАС РФ от 11 декабря 2013 г. №АК/50082/13 «Разъяснения о возможности размещения заказа на поставку лекарственных препаратов с МНН «Доцетаксел». 

Выводы ФАС России о взаимозаменяемости различных препаратов могут быть также обоснованы отсутствием данных клинических исследований, которые бы подтверждали наличие ос-ложнений или негативных реакций у пациентов при замене одного препарата на другой. Пример такого обоснования можно найти в письме ФАС России от 17 сентября 2009 г. «Об исследовании лекарственных препаратов «Эральфон» и «Эпрекс» (МНН «Эпоэтин Альфа») по установлению их взаимозаменяемости». В данном случае антимонопольный орган совместно с медицинскими специалистами-экспертами, представителями научного медицинского сообщества, клиницистов, врачей-практиков провел исследование лекарственных препаратов «Эпрекс» и «Эральфон». 

По его результатам эксперты отметили, что при конверсии с одного препарата («Эпрекс») на другой («Эральфон») стационарного наблюдения больных не требуется. Более того, в 1990-х гг. в России практика монотерапии одним препаратом эритропоэтина отсутствовала, пациенты получали те препараты эритропоэтина, которые были в наличии. Таким образом, осуществлялась конверсия с альбуминсодержащих препаратов на препараты, содержащие полисорбат. Подтвержденные данные об осложнениях у пациентов отсутствуют. Эксперты также сделали вывод об отсутствии зависимости развития побочных реакций при применении эритропоэтинов от входящих в их состав вспомогательных веществ. 

Для подтверждения взаимозаменяемости препаратов ФАС России также может ссылаться на отсутствие данных клинических исследований, подтверждающих необходимость применения ле-карственного препарата исключительно в определенной лекарственной форме на определенной группе больных. Тем не менее ФАС России в своих письмах также указывает на необходимость учитывать индивидуальную реакцию на препарат у отдельных пациентов (например, непереносимость, резистентность, нежелательные явления и осложнения), а также на необходимость решения лечащего врача для замены препаратов в рамках одного МНН. 

Данные доводы подтверждаются письмом ФАС РФ от 6 сентября 2011 г. №АК/34021 «О разъяснении норм Федерального закона от 21 июля 2005 года №94-ФЗ «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд» в части применения норм Федерального закона от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ при закупке лекарственных средств». В данном письме антимонопольный орган указывает, что в случае наличия для отдельных пациентов официально зарегистрированного (то есть указанного в истории болезни, медицинской карте, заключениях специалистов и других подобных документах) противопоказания к приему определенного торгового наименования препарата данное торговое наименование для таких пациентов не может считаться взаимозаменяемым с другими лекарственными препаратами. Для таких пациентов ФАС России прямо допускает закупку ЛС, не имеющих противопоказаний к применению данными пациентами. 

Такая логика поддерживается и в письме Министерства здравоохранения Российской Феде-рации от 11 сентября 2013 г. №25-1/10/2-6847, которое указывает, что лечащий врач лечебно-профилактического учреждения принимает решение о замене одного лекарственного препарата на другой с учетом возможных индивидуальных особенностей переносимости и терапевтического эффекта у пациента. 

Разбирательства: МНН против пациента? 

В связи с тем, что ad hoc разъяснения регуляторных органов, описанные выше, не являются нормативными документами, в правоприменительной практике антимонопольных органов и судов можно найти решения, как поддерживающие логику писем, так и не поддерживающие ее. На-пример, в решении УФАС по Ульяновской области от 17 апреля 2014 г. по делу №10822/03-2014 антимонопольный орган установил, что представленный участником аукциона лекарственный препарат с формой выпуска «лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения» и препарат с формой «концентрат для приготовления раствора для ин-фузий», указанный в аукционной документации, имеют одно МНН. На основании чего антимонопольный орган пришел к выводу, что указанные препараты независимо от формы выпуска имеют одинаковую химическую формулу и фармацевтические свойства. По мнению антимонопольного органа, этого достаточно для установления их взаимозаменяемости. 

В то же время в решении УФАС по Республике Коми от 17 февраля 2014 г. №04-02/1250 указывается, что установив требование к хранению приготовленного раствора при определенной температуре, заказчик исходил из собственных потребностей. Антимонопольный орган заключил, что данное требование было основано на возможности использования данного препарата как в момент приготовления, так и в течение длительного времени после разведения в условиях отделения интенсивной реанимации (т. е. решение исключило взаимозаменяемость разных форм пре-парата в рамках одного МНН). Такой вывод противоречит описанному выше подходу, что удобство применения препарата для медицинского персонала не исключает взаимозаменяемость. 

В судебной практике также есть решения, как поддерживающие общую логику разъяснений, так и содержащие противоположные подходы. Например, в Постановлении Восемнадцатого арбитражного апелляционного суда от 18 октября 2013 г. №18АП-10617/2013 по делу №А76-10187/2013 не были приняты доводы заказчика о том, что поставка препарата в комплекте с рас-творителем обуславливает удобство использования препарата в реанимационной практике. В данном решении суд отказался признать препараты, которые содержат в комплекте растворитель, невзаимозаменяемыми с препаратами, которые поставляются в другой комплектации. 

В Постановлении Восьмого арбитражного апелляционного суда от 8 мая 2014 г. по делу № А81-4843/2013 также поддерживается логика описанных выше разъяснений. В частности, суд сделал вывод о том, что для лекарственного препарата с МНН «Золедроновая кислота» лекарст-венные формы «концентрат для приготовления раствора для инфузий» и «лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения» являются взаимозаменяемыми. Данный вывод был основан на следующих обстоятельствах: 

- ЛС в обеих формах выпуска являются аналогичными по своей химической формуле и описанию; 
- в указанных лекарственных формах содержится одинаковое количество активного вещества, биологическая доступность которого эквивалентна;
- указанные лекарственные формы имеют одинаковый путь введения.

Однако в практике встречаются и иные решения. Интересным, например, является Постановление Федерального арбитражного суда Центрального округа от 26 мая 2014 года по делу №А08-8134/2012. В данном деле участник аукциона в обоснование своих доводов ссылался на письмо ФАС России от 22 апреля 2009 г. № АК/11528, согласно которому лекарственные формы «микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения» и «лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения» являются взаимозаменяемыми и представляют собой лекарственные формы «Октреотида» длительного действия. 

Во-первых, суды для оценки заявленных доводов обратились к толкованиям Международной фармацевтической федерации (FIP) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA), где указывается, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное должна проводиться только в случае, если имеется соответствие принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью гарантирования качества всех препаратов на рынке. 

На основании данных толкований суды пришли к выводу, что воспроизведенные ЛС, со-держащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит, не являются взаимозаменяемыми. Терапевтическая эквивалентность должна быть доказана для каждого препарата каждого производителя в отдельности. При этом доказательствами должны являться научно обоснованные данные, а решение о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой. 

Во-вторых, суды всех инстанций указали, что письмо ФАС России от 22 апреля 2009 г. № АК/11528, на котором были основаны требования участника аукциона, не является нормативным правовым актом, поэтому не может служить неоспоримым доказательством. 

Похожая тенденция прослеживается и в более поздних судебных решениях, которые отрицают возможность автоматической взаимозаменяемости препаратов в различных лекарственных формах. Так, в Постановлении Федерального арбитражного суда Восточно-Сибирского округа от 9 июня 2014 г. по делу №А74-4879/2013 суды установили, что препараты с МНН «Пиперациллин + [Тазобактам]», произведенные в разных лекарственных формах «порошок» и «лиофилизат», не являются взаимозаменяемыми. 

Данный вывод был сделан на основании зарегистрированных инструкций по применению указанных лекарств. Суды установили, что лиофилизат быстрее восстанавливается в растворе, чем порошок, что позволяет более точно дозировать препарат и избежать побочных проявлений. При недостаточном дозировании препарата побочный эффект может проявиться в виде толерантности к проводимой терапии, росту резистентности у госпитальных штаммов и высокой степени вероятности развития летального исхода. А при избыточном дозировании будет проявляться токсическое действие препарата. 

Что поправят? 

27 июня 2014 г. в Государственную Думу был внесен законопроект «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №555485-6 (Законопроект). В данном законопроекте Минздрав и ФАС России согласовали положения об установлении взаимо-заменяемости лекарственных препаратов. 

Согласно тексту законопроекта лекарственные препараты для медицинского применения являются взаимозаменяемыми при условии их соответствия следующим параметрам: 

- эквивалентность (сопоставимость) качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;
- эквивалентность (сопоставимость) лекарственной формы; 
- эквивалентность (сопоставимость) состава вспомогательных веществ лекарственного препарата; 
- эквивалентность (сопоставимость) пути введения; 
- отсутствие различий в биодоступности при проведении исследования биоэквива-лентности или в случае невозможности проведения такого исследования отсутствие различий показателей безопасности и эффективности при проведении исследования терапевтической эквивалентности; 
- отсутствие опубликованных данных клинических исследований, разрешение на про-ведение которых выдано соответствующим уполномоченным органом страны, на территории которой они проводились, свидетельствующих о развитии непредвиденных нежелательных реакций при переключении между инновационным и воспроизведенными лекарственными препаратами или биоаналогами с одинаковым МНН.

При наличии таких данных законопроект предусматривает необходимость проведения рандомизированного клинического исследования в целях доказательства отсутствия этих рисков для конкретного воспроизведенного лекарственного препарата или биоаналога. 

Пока не ясно, как данный параметр будет применяться на практике. Проблема заключается в том, что законопроект не указывает, кто должен быть ответственен за гарантирование отсутствия опубликованных данных о непредвиденных нежелательных реакциях в мире. По смыслу статьи, такой стороной должен быть эксперт, который проводит сравнение препаратов. Однако на основании ст. 16 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» эксперт не вправе самостоятельно собирать материалы для проведения экспертизы препарата. Таким образом, в на-стоящее время сложно предположить, как на практике будет работать указанное положение. 

При этом для таких параметров, как эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций, эквивалентность лекарственной формы и эквивалентность состава вспомогательных веществ, законопроектом предусмотрена оговорка о том, что различия этих параметров не будут являться препятствием для взаимозаменяемости, если при проведении исследований биоэквивалентности/терапевтической эквивалентности доказано отсутствие влияния этих различий на фармакокинетику и/или безопасность и эффективность ЛС. 

Необходимо отметить, что установленные законопроектом критерии сравнения препаратов не соотносятся с предложенным там же определением взаимозаменяемости, которое, помимо перечисленных выше критериев, включает также условия производства ЛС. Это может стать существенной недоработкой законопроекта, т. к. на сегодняшний день далеко не все условия производства препаратов, обращающихся на рынке, соответствуют стандартам GMP. Кроме того, в дополнение к указанным выше критериям необходимо также ввести такой критерий взаимозаменяемости, как показания к медицинскому применению. Это связано с тем, что для ряда препаратов, особенно для биологических препаратов, экстраполяция показаний без дополнительных клинических исследований недопустима, т. к. может негативно отразиться на пациентах. 

Законопроект предлагает определять взаимозаменяемость лекарств в процессе государственной регистрации при экспертизе препаратов. Сравнение параметров будет проводить комиссия экспертов экспертного учреждения Минздрава. 

Данная норма достойна критики в связи с тем, что законопроект связывает процессы государственной регистрации и определения взаимозаменяемости, а также вводит основание для отмены государственной регистрации в случае неподтверждения взаимозаменяемости. Такой подход противоречит международной практике, в которой для определения взаимозаменяемости существует отдельная процедура, не влияющая на государственную регистрацию лекарств. 

Законопроектом также предусматривается возможность обжалования заключения, оформленного по итогам экспертизы. Так, заключение комиссии экспертов может быть обжаловано как владельцем регистрационного удостоверения, так и антимонопольным органом. Это положение содержит риск того, что описанная выше ad hoc практика ФАС России и указанные в ней принципы продолжат свое существование. 

При этом законопроект не распространяет указанные положения о взаимозаменяемости на инновационные, растительные, гомеопатические препараты, а также на лекарства, разрешенные для медицинского применения на территории Российской Федерации более двадцати лет и в отношении которых невозможно проведение исследования биоэквивалентности. Однако, в частности, не ясно, как должна определяться взаимозаменяемость инновационного препарата, когда он утрачивает свой инновационный статус. 

Для тех лекарств, которые уже зарегистрированы, взаимозаменяемость будет устанавливаться комиссией экспертов в части экспертизы качества ЛС и/или экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата. Законопроект определяет, что сравнение параметров всех зарегистрированных на сегодняшний день лекарств (более 35 тыс. досье с учетом лекарственных форм) с целью установления их взаимозаменяемости пройдет до 31 декабря 2018 г. 

Данный срок вызывает обоснованные опасения участников рынка, т. к. нагрузка на экспертное учреждение будет сильно увеличена, что может привести к затягиванию процесса государственной регистрации и выпуска на рынок новых ЛС. 

Необходимо отметить, что законопроект в существующей редакции не проводит четкой грани между критериями взаимозаменяемости для химических и биологических препаратов. Такой подход вызывает существенные сомнения в связи с тем, что данные группы препаратов принципиально различаются по происхождению, терапевтическому эффекту и способности вызывать иммунные реакции. Положения законопроекта создают условия для автоматической замены биологических препаратов биоподобными, что противоречит как интересам пациентов, так и международному опыту регулирования. 

Кроме того, описанная процедура определения взаимозаменяемости исключает мнение врача из процесса принятия решения о лекарственной терапии пациента. По логике законопроекта, все препараты, признанные взаимозаменяемыми, могут быть использованы для лечения, и лечащий врач не может запретить замену назначенного биологического препарата пациенту. Такая ситуация не соотносится с лучшими мировыми практиками, где итоговое решение по терапии пациента всегда принимается именно лечащим врачом. 

Законопроект также не предусматривает возможности пересмотра «статуса» взаимозаменяемости в случае появления дополнительных данных, полученных в ходе мониторинга безопасности в пострегистрационном периоде, что является существенной недоработкой документа. 

Куда идем, товарищи? 

На основании анализа сложившейся практики становится очевидно, что разработанные ФАС России поправки о взаимозаменяемости полностью основаны на тех практических примерах, с которыми разным управлениям антимонопольной службы пришлось столкнуться в разбирательствах. Тем не менее открытыми остаются многие вопросы процедурного и этического характера. Например, каким образом можно провести клиническое исследование безопасности и выявление неблагоприятных реакций при переключении с одного препарата на другой? И какой больной будет согласен на изменение терапии, которое может привести к побочным реакциям? 

Открытыми эти вопросы остаются по одной простой причине: разработанные критерии взаимозаменяемости хороши для обезличенной процедуры государственных закупок препаратов. Но текст закона пока не учитывает интересы конкретных живых людей, которые могут столкнуться с ограничительной интерпретацией текста закона, как это у нас часто случается. 

В этой связи и представителям фармацевтических компаний, и представителям медицинского сообщества необходимо объединить усилия, чтобы в тексте поправок не осталось неразрешенных противоречий, которые могут ущемить интересы пациентов или дестабилизировать обращение лекарственных препаратов в России. 


ИСТОЧНИКИ 
1.    Procedural advice for users of the centralised procedure for similar biological medicinal products applications. EMA/940451/2011, March 2013, а также Regulation (EC) No 726/2004. 
2.    Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products)", EMA/837805/2011, сентябрь 2012 года. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf. 
3.    Liu J. The Biosimilar Substitution Battle: Branded Biotech Wins in Virginia, North Dakota, and Utah. URL: http://fishneave.com/~/media/Files/articles/2013/04/The-Biosimilar-Substitution-Battle.ashx. 
4.    Закон Франции о финансировании программ социального обеспечения (Social Security Financing Law). 
5.    GaBI Online: "France to allow biosimilars substitution", опубликовано 21 февраля 2014 года, http://www.gabionline.net/Policies-Legislation/France-to-allow-biosimilars-substitution. 
6.    France biosimilar substitution plan progresses. URL: http://www.hospitalpharmacyeurope.com/biosimilars/france-biosimilar-substitution-plan-progresses. 
7.    Benard L., Van Keymeulen E. France's Biosimilar Law May Set Trend Inside The EU. URL: http://www.law360.com/articles/507058/france-s-biosimilar-law-may-set-trend-inside-the-eu. 
8.    A Consensus Information Document: What you need to know about biosimilar medical products, 2013. URL: http://www.google.ru/url?q=http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf&sa=U&ei=gEpvU4T3AauzsAT57YHQDg&ved=0CB0QFjAA&sig2=znC6OkhTiuaSMBmkR8KQdw&usg=AFQjCNGDeWleLQMX5lBrLCOHEbmuT3sPNw.
9.    Dierks C. Anspruch der Patientinnen -Rechtliche Aspekte der Biosimilars. URL: http://www.vfa.de/download/anspruch-der-patientinnen-rechtliche-aspekte-der-biosimilars.pdf. 
10.    Kermani F. The German biosimilars breakthrough that never was. http://invivoblog.blogspot.ru/2011/10/german-biosimilars-breakthrough-that.html. 
11.    Deutsches Apotheken Portal, "Austauschbarkeit von Biosimilars", http://www.deutschesapothekenportal.de/biologicals_main.html. 
12.    Официальная информация на сайте FDA: http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/therapeuticbiologicapplications/biosimilars/default.htm. 
13.    http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/ucm216146.pdf). 
14.    FTC Workshop to Revisit Competition Issues Regarding Follow-On Biologics. 20 ноября 2013 года. 
15.    http://www.wsgr.com/WSGR/Display.aspx?SectionName=publications/PDFSearch/wsgralert-following-on-biologics.htm. 
16.    Карта законодательства штатов, опубликованная FDA, которая показывает статус соответствующего законодательства о взаимозаменяемости в отдельных штатах, 
17.    http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2013/09/biosimilars-state-legislation-scorecard.html. 
18.    Кодекс штата Вирджиния. http://leg1.state.va.us/cgi-bin/legp504.exe?131+ful+CHAP0412+pdf). 
19.    Оранжевая Книга была создана в 1980 г. и пережила уже порядка 28 изданий. Во время своего первого выхода книга имела оранжевую обложку, из-за которой и получила свое название. Сейчас книга опубликована в электронной версии. Однако несмотря на официальное название «Перечень лекарственных средств, разрешенных для медицинского применения с оценкой терапевтической эквивалентности» (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), публикацию продолжают называть "Электронной Оранжевой Книгой". В Оранжевой Книге содержится в т. ч. оценка эквивалентности воспроизведенных препаратов по отношению к оригинальным препаратам (см. Jesse C. Vivian. Generic-Substitution Laws. URL: http://www.uspharmacist.com/content/s/44/c/9787/). 
20.    State-level legislation on follow-on biologic substitution. Journal of Law and the Biosci-ences. URL: http://jlb.oxfordjournals.org/content/early/2014/05/02/jlb.lsu005/T1.expansion.html. 
21.    House Bill No.1315. URL: http://safebiologics.org/resources/wp-content/uploads/2011/06/IN-HB-1315.pdf. 
22.    Pharmacy Act Amendments. URL: http://le.utah.gov/~2013/htmdoc/sbillhtm/SB0078.htm. 
23.    http://www.legis.state.pa.us/cfdocs/legis/PN/Public/btCheck.cfm?txtType=PDF&sessYr=2013&sessInd=0&billBody=S&billTyp=B&billNbr=0405&pn=0401. 

Источник:  журнал "Ремедиум" № 9 (2014) 

remedium.ru