Взаимосвязь между задержкой внутриутробного развития у новорожденных с экстремально низкой массой тела и хроническими заболеваниями легких недоношенных

В течение последних десятилетий достигнуто существенное снижение смертности новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ). Однако улучшение выживаемости сопровождалось значительным увеличением частоты бронхо-легочной дисплазии (БЛД) и/или хронических заболеваний легких (ХЗЛ) в популяции недоношенных новорожденных. В последнее время количество тяжелых форм ХЗЛ в целом существенно снижается, что связанно с изменениями стратегии оксигенотерапии и респираторной поддержки. Незрелость по-прежнему остается основным фактором риска развития ХЗЛ.  Однако в последнее время все больше внимания уделяется пренатальным факторам риска развития ХЗЛ.

В настоящем многоцентровом исследовании группа специалистов изучала взаимосвязь пренатальных и неонатальных факторов риска, главным образом, внутриутробной задержки роста плода с развитием ХЗЛ.

Методы и ход исследования.
В период с 2002 по 2004 гг. в 14 клинических центрах производился отбор пациенток, у которых произошли роды до достижения полных 28 недель беременности.

Осуществлялась регистрация отдельных клинических факторов, характеризующих беременность и интранатальный период, каждый из которых в свою очередь мог стать причиной досрочного родоразрешения. Показаниями к досрочному родоразрешению, как правило,  были преэклампсия и отдельные состояния плода. Преэклампсия определялась как развитие гипертензии и протеинурии, причем выраженность симптомов диктовала необходимость досрочного родоразрешения. К группе плодовых показаний относились: трудно интерпретируемые результаты инструментальной оценки состояния плода, маловодие, патологический кровоток в сосудах пуповины при ультразвуковой допплерографии, выраженная задержка роста плода по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

В каждом наблюдении проводилось гистологические и микробиологическое исследование плаценты. После удаления амниотической оболочки в стерильных условиях осуществлялся отбор фрагмента хориона. Каждый образец немедленно замораживался в жидком азоте и в последующем хранился при температуре -80С. 82% проб были получены в течение первого часа после родоразрешения. Пробы, полученные во всех 14 центрах, в последующем исследовались в центральной микробиологической лаборатории. После отбора материала для бактериологического исследования производился гистологический анализ последа с использованием общепринятых критериев оценки.

Точный гестационный возраст оценивался с учетом достоверности имеющейся информации: по дате переноса эмбриона либо внутриматочной инсеминации, либо УЗИ, выполненного до 14-ой недели беременности – 62%; на основании УЗИ, выполненного при сроке гестации 14 и более недель – 29%; исключительно на основании сведений  менструального анамнеза – 7%; клинической оценки новорожденного – 1%. Регистрировалась масса тела при рождении и сопоставлялась со стандартным нормативами данного показателя физического развития для указанного гестационного возраста.

Клинико-лабораторные показатели и проводимое лечение регистрировались ежедневно в течение первой недели жизни, а также на 7, 14 и 21 сутки жизни. Окончательные сведения о ребенке учитывались на момент выписки из клиники. При этом особое внимание уделялось клинической оценке состояния респираторной системы при достижении постменструального возраста 36 недель и более.

В зависимости от респираторных параметров в течение первых двух недель жизни все новорожденные условно были разделены на 3 группы.  1 группа включала в себя детей с относительно низкой фракцией вдыхаемого кислорода (FiO2) -   FiO2 < 0,23% с 3-го по 7-ой день жизни и ≤ на 14 день. Вторая группа – новорожденные с ухудшением функции дыхательной системы (FiO2 < 0,23%) в период с 3-го по 7-е сутки жизни и > 0,25% на 14 день. Третья группа – новорожденные с ранними и продолжительными нарушениями функции дыхания (FiO2 ≥ 0,23%) в период с 3-го по 7-е сутки жизни и > 0,25% на 14 день.

Учитывались сопутствующие состояния, зарегистрированные в медицинской документации. Диагноз функционирующего артериального протока (ФАП) устанавливался на основании клинических симптомов и/или  результатов эхокардиографии (ЭХО-КГ).  В случаях развития язвенно-некротического энтероколита (ЯНЭК), его классификация осуществлялась в соответствии с модифицированной шкалой Bell. Диагноз ХЗЛ устанавливался при наличии кислородной зависимости при достижении постменструального возраста 36 недель. Показания к оксигенотерапии устанавливались клинически врачами, курирующими новорожденных, и не зависели от показателей оксигеннации крови.

Результаты.
В период проведения исследования матерям 1506 новорожденных было предложено принять участие в настоящем анализе. Около 260 женщин не пожелали участвовать в исследовании, либо не было получено необходимой информации об их детях. Из 1506 новорожденных 1251 дожили до постменструального возраста 36 недель.  Среди 1251 ребенка в отношении 10 человек не было информации о наличии или отсутствии ХЗЛ при достижении постменструального возраста 36 недель.  В итоге исследуемую группу вошел 1241 новорожденный. 

Риск ХЗЛ оценивался в зависимости от пренатальных и интранатальных факторов с учетом наличия любой степени задержки внутриутробного развития (ЗВУР), когда масса тела при рождении была ниже – 1SD, либо отсутствия таковой (масса тела при рождении не менее -1SD).  Доля детей с ХЗЛ составила 74% при наличии ЗВУР и 49% при его отсутствии. Для каждого из пренатальных и интранатльных факторов риск ХЗЛ был выше при наличии ЗВУР. Среди показаний для досрочного родоразрешения наибольше значимостью обладали преэклампсия и отдельные состояния плода. При данных состояниях относительное количество новорожденных с ЗВУР составило 66% (при преэклампсии) и 52% (при плодовых показаниях). В случаях, когда показанием для досрочного родоразрешения была преэклампсия, а также имела место ЗВУР, риск развития ХЗЛ составлял 76% протии 41% при отсутствии ЗВУР. Данные показатели при родоразрешении по плодовым показаниям составили соответственно 75% и 58%.  

Многоплодная беременность имела место в 32% наблюдений. Однако при ней не отмечено увеличения риска развития как ЗВУР, так и ХЗЛ. Кроме того, тяжелая ЗВУР (масса тела при рождении ниже -2SD) наиболее часто регистрировалась при одноплодной беременности (6%) в сравнении с двойней (4%) или тройней (1%). Частота ХЗЛ практически не различалась у новорожденных, как при одноплодной (53%), так и при многоплодной беременности (50%).

Положительные результаты микробиологического исследования получены при анализе 51% образцов плацентарной ткани. Не отмечено существенное влияние положительных посевов на риск развития ХЗЛ.  При проведении анализа в зависимости от наличия и вида микроорганизма риск развития ХЗЛ оставался выше для новорожденных с ЗВУР. Не оказали влияния на риск развития ХЗЛ результаты гистологического исследования плаценты, в том числе такие состояния как хорионамнионит и фуникулит (васкулит сосудов пуповины). Однако при наличии повышенного количества синцитиальных почек риск развития ХЗЛ увеличивался  до 61%. При изолированном анализе конкретных гистологических изменений новорожденные с ЗВУР по-прежнему относились к группе повышенного риска по развитию ХЗЛ.

При анализе постнатальных факторов подтверждена взаимосвязь с такими показателями, как развитие инфекционного процесса, ФАП, ЯНЭК, индикаторами нарушения функции дыхательной системы. При изолированном анализе в отношении почти всех постнатальных факторов новорожденные с ЗВУР по-прежнему относились к группе повышенного риска по развитию ХЗЛ. Кроме того, новорожденные с ЗВУР, но отсутствием постнатальных факторов риска, также имели более высокий риск развития ХЗЛ. Примечательно, что взаимосвязь между развитием ХЗЛ и ЗВУР была наиболее значима у новорожденных с отсутствием постнатальных факторов риска. Например, риск развития ХЗЛ, несмотря на отсутствие интерстициальной эмфиземы, но на фоне ЗВУР, был выше.  В виду того, что ЗВУР часто ассоциируется с преэклампсией и присутствует при наличии плодовых показаний для досрочного родоразрешения, проведена оценка взаимосвязей гестационного возраста, показаний к родоразрешению, ЗВУР и ХЗЛ в зависимости от степени задержки роста плода (менее -2SD, от -2 до -1SD и до -1SD).

Обнаружено, что ЗВУР сопровождается увеличением риска ХЗЛ при любом гестационном возрасте за исключением наиболее незрелых новорожденных (23-24 недели) с тяжелой задержкой роста. Однако не исключается, что отсутствие данной взаимосвязи в указанной подгруппе объясняется малым количеством наблюдений (n=5). Наиболее показательная положительная взаимосвязь между наличием ЗВУР и развитием ХЗЛ установлена для группы новорожденных с гестационным возрастом 27 недель. Частота развития ХЗЛ у новорожденных без ЗВУР составила 25%, при умеренной ЗВУР (от -2SD до -1SD) – 60% и  90% пря тяжелой ЗВУР (менее -2SD). У новорожденных от матерей с преэклампсией риск развития ХЗЛ возрастал только при наличии ЗВУР.

Для оценки влияния ЗВУР на риск ХЗЛ проведен анализ с использованием логической регрессионной модели. Риск развития ХЗЛ при умеренной ЗВУР возрастал более, чем в 3 раза  (отношение шансов [ОШ] – 3,2; 95% доверительный интервал [ДИ] – 2,1 – 5,0) и почти в 4,5 раза при тяжелой форме (ОШ – 4,4; 95% ДИ – 2,3 – 8,2).

Выводы.  
У новорожденных с ЭНМТ наличие ЗВУР сочетается с существенным увеличением риска развития ХЗЛ. При этом введение поправок на большинство известных пренатальных и неонатальных факторов риска не оказало существенного влияние на прогностическую значимость ЗВУР в отношении развития ХЗЛ.

Авторам не удалось установить описанную ранее взаимосвязь между маркерами инфекционно-воспалительного процесса у плода либо в плаценте с последующим развтием ХЗЛ.

По мнению исследователей, процессы, ограничивающие темпы роста плода, также замедляют развитие и созревание плодовой легочной ткани. Одним из вероятных патогенетических механизмов нарушения развития легких в данной ситуации может быть поломка тонких механизмов взаимного влияния факторов роста и гормонов.

Возможное ограничение исследования может быть связано с методикой определения ЗВУР на основании кривых распределения массы тела для того или иного гестационного возраста. Подобная классификация, по мнению авторов, может приводить к неадекватной трактовке в случае генетически обусловленной задержки роста плода. Вероятно, в ряде случаев при методически правильном измерении длины тела плода при рождении в качестве критерия ЗВУР могут быть использованы показатели росто-весового соотношения.

Bos C.,  Van Marter L.J.  at all. Fetal Growth Restriction and Chronic Lung Disease Among Infants Born Before the 28th Week of Gestation. Pediatrics 2009;124;e450-e458.

Источник: medmir.com