Об эффективности современных стратегий повышения липопротеидов высокой плотности

Методы и ход исследования.
В электронных базах MEDLINE и Кокрановском Центральном Регистре Контролируемых Испытаний были отобраны исследования, опубликованные на английском языке до мая 2007 г. Критериями отбора были: 1) контролируемые клинические испытания вмешательств, направленных на повышение ЛПВП или изменение их состава; 2) рандомизированный дизайн; 3) оценка клинических или суррогатных (выраженность атеросклеротических поражений) точек. Кроме того, ученые выполнили анализ обсервационных исследований и мета-анализов, вышедших в 1965–2007 гг., а также абстрактов, представленных на ежегодных сессиях Американской Ассоциации Сердца (ААС) и Американской Коллегии Кардиологии (АКК) в 2003–2007 гг. Авторы провели обзор текущих рекомендаций ААС/АКК, Национальной Образовательной программы по Холестерину (ATP III), Европейской Согласительной Группы (European Consensus Panel), Американской Диабетической Ассоциации (АДА).     

Результаты.
Всего обнаружено 31 РКИ, отвечавшее критериям включения. Анализ исследований показал, что низкий уровень ЛПВП (менее 35 мг/дл или 0,9 ммоль/л) в общей популяции встречается относительно часто: от 16% до 18% – у мужчин и от 3% до 6% – у женщин. Кроме того, низкий уровень ЛПВП является компонентом метаболического синдрома, частота которого достигает 24% среди взрослого населения США.
В эпидемиологических исследованиях для лиц с ЛПВП <35 мг/дл показан 8-кратный риск КБС в сравнении с лицами, имеющими ЛПВП >65 мг/дл (1,68 ммоль/л). Тесная связь между низкими значениями ЛПВП и КБС установлена в пожилом возрасте и, возможно, больший риск имеется у женщин. Ангиографические и ультразвуковые исследования продемонстрировали бόльшую выраженность и тяжесть коронарного и каротидного атеросклероза при низком уровне ЛПВП, а также бόльший риск рестенозов после ангиопластики.

В испытаниях показано, что частые аэробные физические нагрузки увеличивают уровень ЛПВП приблизительно на 5%, начиная с 2 месяцев после их начала. Для оптимального повышения ЛПВП рекомендуется выполнять примерно пять 30-минутных активных аэробных нагрузок в неделю с общей продолжительностью более 120 минут.  

Употребление табака (в виде курения или другого способа) снижает ЛПВП, вызывает их оксидативный стресс и, возможно, дисфункцию. В одном исследовании показано, что прекращение табакокурения приводит к увеличению ЛПВП приблизительно на 4 мг/дл (от 5% до 10%) без достоверного влияния на уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (Тг). Отказ от курения должен настойчиво рекомендоваться с использованием консультаций и фармакологических препаратов.

Снижение массы тела, в основном, также увеличивает уровень ЛПВП у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Во время похудания ЛПВП повышаются незначительно, но при стабилизации достигнутого снижения веса они увеличиваются на 0,35 мг/дл на каждый кг его потери. Целевыми значениями индекса массы тела признаны <25 кг/м2 (<24 кг/м2 для азиатов) при темпе снижения веса 2 кг в месяц. 

Умеренное потребление алкоголя (30–40 г в сутки или 1–3 дозы [drinks]) приводит к увеличению ЛПВП на 5–15% и сопровождается снижением риска КБС, независимо от других факторов и от типа алкогольного напитка. Тем не менее, современные рекомендации советуют употреблять мужчинам не более 2 доз в сутки, женщинам – не более 1 дозы, не употребляющим алкоголь – не начинать его регулярное потребление.

Такие диетические вмешательства как замена насыщенных жирных кислот (ЖК) и транс-ЖК на потребление n-3 и n-6 полиненасыщенных ЖК и мононенасыщенных ЖК сопровождаются увеличением ЛПВП на 0–5% и приводят к снижению сердечно-сосудистого риска (установлено для n-3 полиненасыщенных ЖК). Пациентам следует рекомендовать употребление растительных масел (оливковое, соевое, горчичное, льняное, масло канола), орехов (миндаль, арахис, грецкие орехи, орехи пеканы), морепродуктов (лосось, тунец, макрель, рыбий жир).

В целом, исследования по модификации образа жизни продемонстрировали их эффективность в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости. Однако, полагают авторы, эти положительные влияния не могут быть приписаны какому-то исключительно одному вмешательству или механизму действия. 

Доступные в настоящее время терапевтические вмешательства, влияющие на ЛПВП, могут быть разделены на 2 большие категории: 1) препараты, вызывающие повышение ЛПВП или модификацию их компонентов (холестерина ЛПВП, апо А-I, фосфолипидов); 2) препараты, усиливающие обратный транспорт холестерина и потерю холестерина макрофагами. 

Первая категория препаратов представлена никотиновой кислотой (НК) и статинами. НК увеличивает ЛПВП на 20–30%, снижает уровень Тг на 40–50% и ЛПНП на 20–30%, и считается самым эффективным на сегодняшний день препаратом для повышения уровня ЛПВП. В наиболее крупном испытании Coronary Drug Project (1975–1986) использование ниацина сопровождалось 27% редукцией нефатальных повторных инфарктов миокарда за 6 лет и снижением на 11% общей смертности за 15 лет. В целом, применение НК в виде монотерапии или в комбинации с другими антидислипидными средствами показало свою профилактическую эффективность. К сожалению, прием НК часто ограничивается побочными эффектами, которые можно уменьшить за счет использования формулы замедленного высвобождения. Кроме того, НК не рекомендована больным сахарным диабетом, хотя результаты недавних исследований не показали ее значительного влияния на долгосрочный гликемический статус. 

Статины лишь умеренно увеличивают ЛПВП на 5–15%, по-видимому, в большей степени розувастатин. Установлено, что применение статинов приводит к большему снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с низким уровнем ЛПВП, независимо от уровня ЛПНП. Тем не менее, монотерапия статинами не считается адекватной для повышения уровня ЛПВП.

Ко второй категории средств относятся дериваты фибровой кислоты (фибраты), являющиеся агонистами рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа (PPAR-α). Фибраты могут увеличивать ЛПВП на 10–20%, умеренно снижать ЛПНП на 10–15% и значительно снижать уровень Тг на 40–50%. В 2 крупнейших испытаниях (Хельсинское исследование Сердца; Helsinki Heart Study) и VA-HIT (Испытание Вмешательства на ЛПВП у Ветеранов; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) терапия гемфиброзилом сопровождалась снижением частоты сердечно-сосудистых событий на 34% и 22% соответственно. Испытания других статинов показали либо нейтральный эффект (безафибрат и фенофибрат), либо возможный вред (клофибрат). Комбинирование фибратов, особенно гемфиброзила,  со статинами требует осторожности и мониторинга уровня креатинкиназы, поскольку увеличивает риск миотоксичности. Из-за вопроса безопасности роль терапии фибратами остается неопределенной, но они, по-видимому, могут использоваться у пациентов высокого риска с низким уровнем ЛПВП и повышенным уровнем Тг. 

Таким образом, несмотря на преобладающие свидетельства связи низких уровней ЛПВП с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, имеются, по крайней мере, лишь умеренные доказательства в пользу стратегии увеличения ЛПВП для их профилактики. Поэтому ведущие организации избегают определенных рекомендаций по агрессивным стратегиям увеличения ЛПВП, хотя некоторое общее согласие об эффективности таких вмешательств имеется. В частности, в ATP III первоочередной целью считается снижение ЛПНП, второй – снижение холестерина неЛПВП и третьей – увеличение ЛПВП. Установки ААС и Национального Института Сердца, Легких и Крови также провозглашают воздействие на ЛПВП в качестве «третичной» цели (после модификации ЛПНП и Тг) с целью достижения их уровня более 40 мг/дл у мужчин и более 50 мг/дл у женщин. АДА рекомендует коррекцию ЛПВП до уровня выше 40 мг/дл как вторичную цель, наряду с Тг. Оба общества считают возможным использование ниацина и фибратов, если модификация образа жизни оказалась недостаточно эффективной.       

Выводы.
Современные фармакологические вмешательства, направленные на повышение уровня ЛПВП, оказывают лишь небольшой положительный клинический эффект в дополнение к изменению образа жизни. Поэтому, считают авторы обзора, такая «простая» цель как увеличение «хорошего» холестерина не должна больше применяться во всех случаях без выяснения воздействия терапии на функцию ЛПВП и сердечно-сосудистый риск. Текущие исследования, изучающие вмешательства на различные пути метаболизма ЛПВП, по всей видимости, помогут расширить терапевтические возможности в профилактике сердечно-сосудистой патологии.

До тех пор, наиболее подходящей стратегией для увеличения ЛПВП является агрессивная модификация образа жизни. Для пациентов повышенного риска КБС с сохраняющимся низким уровнем ЛПВП эффект может быть достигнут с помощью ниацина или фибратов в качестве монотерапии, если терапия статинами неадекватна, либо в качестве комбинации со статинами у больных высокого риска КБС.       

Singh I.M., Shishehbor M.H., Ansell B.J. High-Density Lipoprotein as a Therapeutic Target A Systematic Review. JAMA. August 15,2007;298(7):786-798.

Источник: medmir.com