О прогностическом значении очень низких значений сердечного тропонина Т при стабильной коронарной болезни сердца

У большинства пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца (КБС) сердечный тропонин Т (ТнТ), измеренный обычным способом, находится ниже определяемого уровня (<0,01 мкг/л). Недавно были разработаны приборы высокой чувствительности для измерения ТнТ в концентрациях на порядок ниже, чем в существующем сегодня оборудовании*. Ученые, проводившие клиническое исследование PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition)**, решили оценить связь очень низких уровней ТнТ с последующими сердечно-сосудистыми событиями у больных стабильной КБС.    

В 1996 – 2000  гг. в исследование было включено 8290 пациентов стабильной КБС с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, которые рандомизировались на прием трандолаприла и плацебо. У всех участников отсутствовала сердечная недостаточность (СН), и ни один из них не был госпитализирован в связи с нестабильной стенокардией в течение 3 месяцев до рандомизации. Контрольные визиты совершались каждые 6 месяцев. Медиана наблюдения составила 5,2 года.

Образцы крови забирались у участников из США и Канады перед рандомизацией. Плазма крови замораживалась и сохранялась до 2007 г., когда были исследованы различные биомаркеры. Содержание ТнТ измерялось на автоматическом анализаторе (cobas e 411, Roche Diagnostics). Нижний лимит измерения ТнТ на этом устройстве составлял 0,001 мкг/л, а значения в пределах 99-го перцентиля, измеренные в группе 1338 практически здоровых доноров крови – 0,0133 мкг/л. По информации производителя определяемый нижний лимит ТнТ на современных устройствах 4-го поколения (Elecsys troponin T assay) составляет 0,01 мкг/л, что соответствует значению 0,03 мкг/л нового высоко чувствительного метода. Кроме ТнТ были измерены другие биомаркеры – NT-фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида ( NT-proBNP) и С-реактивный белок (СРБ), исследованный методом высокой чувствительности. 

Клиническими исходами, оцененными в данном фрагменте исследования, были смерть от сердечно-сосудистой причины, фатальная и нефатальная СН, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ). Все события подтверждались независимым комитетом после проверки первичной медицинской документации до исследования биомаркеров.           

Результаты.

Исходный уровень ТнТ был измерен у 3679 пациентов в 187 центрах исследования. В целом эта подгруппа не отличалась от всей когорты исследования. Средний возраст составил 63,6±8,2 лет, женщины – 18,9%, лица с белой кожей – 91,6%. 56,3% участников перенесли ИМ, 45,6% – чрескожное коронарное вмешательство, 35,8% – коронарное шунтирование.

Концентрации ТнТ, измеренные новым высокочувствительным методом, оказались выше порога детекции (0,001 мкг/л) у 3593 пациентов (97,7%). У 407 больных (11,1%) ТнТ был выше 99-го перцентиля значений практически здоровых лиц (0,0133 мкг/л).

За время наблюдения отмечено 125 летальных исходов от сердечно-сосудистой причины. В однофакторном анализе уровень ТнТ был достоверно связан с риском сердечно-сосудистой смерти (отношение риска [ОР] на каждую единицу натурального логарифма значения ТнТ – 2,78; 95% доверительный интервал – 2,24–3,45; р<0,001). В многофакторной модели с коррекцией на потенциальные клинические факторы риска и другие биомаркеры ТнТ оставался независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти (ОР – 2,09; 1,60–2,74; р<0,001). Риск смерти от сердечно-сосудистой причины достоверно и ступенчато возрастал при анализе концентраций ТнТ пациентов, разделенных на квартили его увеличения (р тренда < 0,001), в том числе при сравнении 3-го и 4-го квартилей с первым квартилем. 

Из 3679 участников 3630 пациентов имели уровни ТнТ ниже порога детекции обычных лабораторных приборов (<0,01 мкг/л), т.е. <0,03 мкг/л для нового оборудования. В этой подгруппе больных зарегистрировано 117 летальных исходов от сердечно-сосудистой причины. И среди них ТнТ оставался значимым фактором неблагоприятного прогноза (ОР – 2,14; 1,52–3,04; р<0,001).

За время исследования отмечено 104 первые госпитализации в связи с фатальной или нефатальной СН. В многофакторном анализе ТнТ был предиктором риска этого исхода (ОР – 2,20; 1,66–2,90; р<0,001) как непрерывная переменная, так и при анализе его квартилей (р тренда < 0,001). После исключения 13 летальных исходов от СН, ТнТ оставался независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистой причины, отличной от СН (ОР – 1,95; 1,46–2,61; р<0,001).

За период наблюдения зарегистрировано 233 фатальных и нефатальных ИМ. После коррекции на вмешивающиеся факторы повышенный уровень ТнТ оказался не связанным с риском этого клинического исхода при анализе концентраций как непрерывной переменной (ОР – 1,16; 0,97–1,40; р=0,11), так и при анализе квартилей ТнТ (р=0,54).  

Очень низкие концентрации ТнТ, определяемые новым высокочувствительным прибором, встречаются у подавляющего большинства пациентов стабильной КБС с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Эти уровни ТнТ, даже ниже порога детекции существующего оборудования и ниже 99-го перцентиля для практически здоровых доноров крови, были статистически значимо и сильно связаны с риском смерти от сердечно-сосудистой причины и госпитализации в связи с СН. Напротив, очень низкие концентрации ТнТ не были независимым предиктором риска ИМ.

Вероятными механизмами, ответственными за появление очень низких концентраций ТнТ, по мнению исследователей, могут быть безболевые эпизоды ишемии миокарда или окклюзии коронарных артерий малого калибра, воспалительные процессы, апоптоз кардиомиоцитов, сниженный почечный клиренс ТнТ или перегрузка миокарда давлением или объемом. Тем не менее, очень высокая частота определяемого ТнТ в данной популяции больных низкого риска заставляет предполагать возможность циркуляции некоторого количества ТнТ в норме. Поэтому перед использованием приборов высокой чувствительности в клинической практике необходимы дальнейшие популяционные и экспериментальные исследования. Тем более что специфичность повышения ТнТ в пределах низких концентраций для диагностики повреждения миокарда при острой боли в груди весьма вероятно уменьшится.