Новые подходы к определению эффективности и безопасности лекарственных средств. Смена парадигмы доказательной медицины

Часто бывает так, что эффект при применении лекарственного средства в медицинской практике отличается от результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, на основании которых этот препарат был зарегистрирован. Эта проблема получила название разрыв эффективность-результативность (efficacy-effectiveness gap)1.

Эффективность (efficacy) — это степень лекарственного вмешательства, при которой препарат дает больше пользы, чем вреда в идеальных условиях, то есть в условиях рандомизированных контролируемых клинических исследований, а результативность (effectiveness) — степень лекарственного вмешательства, при которой препарат дает больше пользы, чем вреда в условиях медицинской практики.

Во время предрегистрационных рандомизированных контролируемых клинических исследований ученые стараются насколько возможно минимизировать изменчивость групп. Это достигается путем применения критериев включения и исключения. Целью этих критериев является выбор субпопуляции, которая максимально сильно может реагировать на лекарственное средство (high-responders) и наилучшим образом переносит его (good-toleraters).

Минимизируя изменчивость путем создания гомогенных групп пациентов с высокой чувствительностью к воздействию и низкой чувствительностью к токсическим эффектам экспериментального лекарственного средства, компании добиваются усиления соотношения «сигнал-шум». Это необходимо для успешного выделения эффекта лекарственного средства и отделения его от фона.

Например, в исследование могут не включаться группы пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями или принимающие другие лекарственные средства. Это позволяет в максимальной степени продемонстрировать фармакологический и/или биологический эффект лекарства и наиболее положительное соотношение польза/риск. После регистрации лекарственного средства и его последующего применения в реальной клинической практике, где отмечается большая изменчивость между больными, чем в условиях эксперимента, может измениться эффективность лекарственного средства и резко снизиться соотношение польза/риск.

Регуляторные органы оценивают лекарственное средство с точки зрения доказательств его биологического или фармакологического эффекта и соотношения польза/риск, полученных в результате проведения предрегистрационных исследований. Что касается вопроса, будет ли проявлен потенциал препарата в полной мере при его применении в реальной жизни, это совершенно другой вопрос. Ответ на него прежде всего важен для другого типа агентств (агентств по оценке технологий здравоохранения), которые определяют целесообразность включения этого лекарственного средства в протоколы лечения и экономическую обоснованность его реимбурсации.

Ухудшение соотношения польза/риск в реальной клинической практике может быть связано с усилением неблагоприятного воздействия лекарственных средств по мере того, как дополнительные группы пациентов, которые были исключены из рандомизированных контролируемых клинических исследований, начинают принимать этот препарат.

Как пример разброса соотношения польза/риск среди отдельных групп пациентов можно рассматривать статины. В результате постмаркетинговых исследований было идентифицировано более 40 различных подгрупп пациентов, среди которых отмечены 15-кратные отличия в клинической эффективности и эффективности затрат при применении лекарственных средств, снижающих уровень липидов в крови. На основании этих данных была предоставлена рекомендация Нацио­нальной службы здравоохранения Великобритании (NHS) о нецелесообразности реимбурсации этой группы препаратов.

Таким образом, разрыв эффективность-результативность — это проблема изменчивости действия лекарственного средства. Изменчивость может быть связана как с биологическими, так и с поведенческими факторами.

ИЗМЕНЧИВОСТЬ (ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ) ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Рассмотрим факторы, которые влияют на изменчивость эффективности и безопасности лекарственного средства.

Биологические факторы

1. Генетические факторы изменчивости (фармакогенетика и фармакогеномика).

Различие в индивидуальном действии лекарственного средства может быть обусловлено генетическими отличиями. Хороший пример трастузумаб. Препарат эффективен лишь у 25–30% пациентов с раком молочной железы, а именно у женщин с экспрессированным рецептором HER2.

2. Негенетические факторы изменчивости (внут­ренние и внешние).
3. Внутренние негенетические факторы изменчивости — различные физиологические и патофизиологические состояния организма (возраст, пол, масса тела, сопутствующие заболевания, тяжесть заболевания);
4. Внешние негенетические факторы изменчивости — влияние окружающей среды (загрязнение среды, воздействие солнечного света, прием сопутствующих лекарственных средств, влияние продуктов питания на фармакокинетику).

Например, эффективность TNF-ингибитора инфликсимаба ниже у пациентов с высоким индексом массы тела, так как жировая ткань может модифицировать воспалительную реакцию.

Поведенческие факторы

1. Практика назначения и применения лекарственного средства профессионалами здравоохранения.

Регуляторы одобряют лекарственное средство с определенными показаниями и условиями применения, однако ежедневное применение лекарственного средства в системе медикаментозного применения (medical use system) — это совсем другое дело.

Система медикаментозного применения — это комплексное взаимодействие между врачами, медсестрами, провизорами, фармацевтами, персоналом лечебно-профилактического учреждения и другими профессионалами здравоохранения, которые могут повлиять на использование лекарственного средства в ежедневной практике2.

Например, ненадлежащее назначение лекарственного средства, назначение не по одобренным показаниям (off-label use), назначение в комбинации с несовместимым препаратом, продолжение применения лекарственного средства при отсутствии реакции на лечение, назначение препарата несмотря на противопоказания или просто медицинские ошибки. В ряде случаев применение лекарственного средства не по одоб­ренным показаниям базируется на доказательствах, которые не были рассмотрены регуляторными органами, но могут принести пользу больному. Однако чаще всего такое применение лекарственного средства способствует усилению разрыва эффективность-результативность и более частому возникновению побочных реакций.

Медицинские ошибки при применении лекарственного средства включают ошибки при отпуске препарата (например неправильно подобрана дозировка или лекарственная форма), нарушение способа применения лекарственного средства (часто при применении рентгенконтрастных препаратов), неправильное хранение лекарства.

Организация системы здравоохранения, работы лечебных учреждений, существующие медицинские практики, включая назначение и применение лекарственного средства профессионалами здравоохранения, оказывают огромное влияние на общест­венное здоровье. Например, в США из-за медицинских ошибок, в том числе связанных с неправильным назначением лекарственных средств, в 2000 г. умерло 7000 человек (на 1000 больше, чем вследствие производственных травм)3.

2. Соблюдение больным режима лечения (приверженность режиму терапии).

В ходе ряда исследований, которые проводились в развитых странах, было выявлено, что соб­людение пациентами режима лечения при терапии хронических заболеваний составляет в среднем 50%. В США приверженность лечению у пациентов с артериальной гипертензией составила 51%, у больных с депрессией — 40–70%. Соблюдение режима лечения у больных ВИЧ/СПИД варьировала от 37 до 83%, в зависимости от применяемого лекарственного средства. В Австралии только 43% больных астмой применяли лекарственные средства так, как им было предписано врачом, и только 28% регулярно использовали лекарственные препараты для предотвращения приступов астмы4.

Несоблюдение пациентом режима лечения может принимать различные формы, начиная от нарушения времени приема лекарственного средства до пропуска дозы или непостоянного применения препарата, назначенного для лечения хронических заболеваний.

Несоблюдение режима приема лекарственного средства возможно и во время предрегистрационных клинических исследований, особенно если они длительные, направленных на оценку результатов лечения. Так, например, зависимость соблюдения режима приема бета-блокаторов и смертности после инфаркта миокарда исследовали у 2175 участников исследования Beta Blocker Heart Attack Trial. У пациентов, которые не придерживались режима лечения, риск смерти в течение года в постинфарктный период был в 2,6 раза выше.

При применении лекарственного средства в реальной клинической практике уровень соблюдения режима приема, как правило, значительно снижается. Половина пациентов, которым назначены антигипертензивные средства, прекращают их прием в течение года.

Несоблюдение режима приема лекарственного средства при его применении в широкой клинической практике является одной из значимых причин изменчивости эффективности лекарственного средства и одним из важнейших факторов возникновения разрыва эффективность-результативность.

В некоторых ситуациях приверженность режиму лечения имеет большее значение, чем просто своевременный прием лекарственного средства. Лечение, помимо фармакотерапии, может включать диету и лечебную физкультуру. Отказ от изменения образа жизни во время фармакотерапии может значительно снизить терапевтический эффект от применения лекарственного средства. Так, эффективность метотрексата и ингибиторов TNF у больных ревматоидным артритом значительно ниже у курящих, чем у некурящих пациентов5.

ПРЕОДОЛЕНИЕ РАЗРЫВА ЭФФЕКТИВНОСТЬ-РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ

Когда ожидания (эффективность) не соответствуют реальности (результативность), существует 2 способа преодолеть этот разрыв. Первый — снизить ожидания до уровня реальности. В этом случае регулятор требует проведения предмаркетинговых клинических исследований, которые соответствуют реальной практике.

Второй — привести реальность в соответствие с уровнем ожиданий. В данном случае регулятор требует, чтобы реальная клиническая практика полностью соответствовала информации, утвержденной в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Обе концепции полезные, но вместе с тем несут в себе ряд серьезных проблем.

Первый подход — снизить ожидания до уровня реальности (lower the expectations to the level of reality)

В идеале рандомизированные контролируемые клинические исследования должны быть внутренне валидны (internally valid). Иными словами, они должны минимизировать вероятность предвзятости, необъективности и ошибок. С другой стороны, для того чтобы быть полезными в реальной клинической практике, результаты должны соотносится с определенной группой пациентов в конкретной клинической обстановке, то есть быть внешне валидными (externally valid).

Отсутствие внешней валидности — большой недостаток предмаркетинговых рандомизированных контролируемых клинических исследований. Подобный вид исследований называется «объясняющими» исследованиями (explanatory trials) или исследованиями эффективности (efficacy trials).

Реальная клиническая практика и принятие решений о целесообразности реимбурсации требуют внешней валидности клинического исследования. Клинические исследования с высокой внешней валидностью относятся к прагматическим клиническим исследованиям (pragmatic clinical trials — PCTs) или исследованиям результативности применения лекарственного препарата в реальной клинической практике (effectiveness trials).

Исследования результативности в реальной клинической практике позволяют лицам, принимающим решение, таким как плательщики услуг здравоохранения или клиницистам, определять, приемлемо ли то или иное лекарственное средство в реальной клинической практике и стоит ли возмещать его стоимость. Однако прагматические клинические исследования менее чувствительны к биологическим и фармакологическим эффектам лекарственного средства из-за разнородности групп и дизайна исследования. Поэтому для целей регистрации преимущественно используются «объясняющие» рандомизированные контролируемые клинические исследования.

В настоящее время проводятся консультации и специальные исследования с участием представителей фармацевтической промышленности и регуляторных органов США и ЕС для изучения возможности начала прагматических клинических исследований на этапе поздней разработки лекарственного средства до его регистрации. Подобный подход требует пересмотра норм надлежащей клинической практики для создания возможности изучения­ незарегистрированного лекарственного средства в реальной клинической практике. Этот подход позволит существенно сократить период от регистрации лекарственного средства до принятия решения о его реимбурсации.

Второй подход — привести реальность в соответствие с уровнем ожиданий (lower the expectations to the level of reality)

В идеальном мире доказательной медицины инструкция по медицинскому применению лекарственного средства должна точно соответствовать доказательной базе, то есть сценарию лечения и способу применения, указанным в протоколах предрегистрационных рандомизированных конт­ролируемых клинических исследований.

Касательно сценария лечения, то определять показания к применению строго в соответствии с условиями клинических исследований не стоит. Вполне возможно, что некоторые лекарственные средства могут быть эффективны в более широком масштабе, чем предусмотрено в инструкции. Вместе с тем более широкое применение препарата может значительно увеличить разрыв эффективность-результативность.

Еще труднее достичь идеальной ситуации по способу применения в соответствии с протоколами регуляторных предрегистрационных рандомизированных контролируемых клинических исследований. В этом случае необходимы поведенческие изменения всех участников системы медикаментозного применения и пациентов. Попытки снизить вариабельность эффекта лекарственных средств путем мотивационных и образовательных программ не всегда оказывались успешными.

Оба представленных подхода для снижения разрыва эффективность-результативность сложны и не позволяют отдельно друг от друга достигнуть удовлетворительных результатов. Самым лучшим решением является сбалансированное применение обоих подходов для одновременной работы с ожиданиями и реальностью.

Продолжение следует…

Виталий Усенко,
медицинский директор ПАО «Фармак»,
магистр управления международным бизнесом,
магистр по управлению качеством

1Bridging the efficacy–effectiveness gap: a regulator’s perspective on addressing variability of drug response. Hans-Georg Eichler, Eric Abadie, Alasdair Breckenridge, Bruno Flamion, Lars L. Gustafsson, Hubert Leufkens, Malcolm Rowland, Christian K. Schneider and Brigitte Bloechl-Daum. Nature Reviews/Drug Discovery Volume 10/July 2011.

2Pharmacoepidemiology, 5th Edition. Brian L. Strom (Editor), Stephen E. Kimmel (Editor), Sean Hennessy (Editor) ISBN: February 2012.

3To Err is Human: Building a Safer Health System. Institute of Medicine (US) Committee on Quality of Health Care in Ameri­ca; L.T. Kohn, J.M. Corrigan, Donaldson M.S. Washington (DC): National Academies Press (US); 2000.

4Adherence to Long-Term Therapies — Evidence for Action. World Health Organization, 2003.

5Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors: observations from the Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatolo­gy Register cohorts. S. Saevarsdottir, S. Wedrén, M. Seddighzadeh, C. Bengtsson, A. Wesley, S. Lindblad, J. Askling, L. Alfredsson, L. Klareskog. Arthritis Rheum. Jan. 2011.

Источник: apteka.ua