Эрлеада (апалутамид) увеличивает общую выживаемость при неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Janssen, фармацевтические компании Johnson & Johnson, объявляют о результатах финального анализа исследования 3 фазы SPARTAN: данные показали, что применение препарата Эрлеада▼ (апалутамид) в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ) значительно увеличивает общую выживаемость (ОВ) по сравнению только АДТ у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) с высоким риском развития метастазов.

Результаты исследования показали, что применение апалутамида в комбинации с АДТ увеличивает медиану общей выживаемости на 14 месяцев и снижает риск смерти на 22%.

Медианная ОВ оказалась значительно выше и достигла 73,9 месяцев у пациентов, принимавших апалутамид в комбинации с АДТ, в сравнении с 59,9 месяцев у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с АДТ [HR=0,78; p=0,0161 (для достижения статистической значимости p-значение должно наблюдаться в пределах p<0,046)] [1].

Когда в исследовании была достигнута первичная конечная точка, а именно выживаемость без метастазирования, исследование было переведено в открытое, и пациенты, получавшие плацебо, могли перейти на терапию апалутамидом. Результаты по ОВ были достигнуты, несмотря на переход 76 рандомизированных пациентов (19%), принимавших плацебо, на лечение апалутамидом [1]. После корректировки данных с учётом пациентов, перешедших из группы плацебо, терапевтический эффект апалутамида в комбинации с АДТ позволил увеличить медиану ОВ в сравнение с группой плацебо в комбинации АДТ на 21 месяц (73,9 месяцев против 52,8 месяцев, соответственно, HR=0,69, p=0,0002). Кроме того, лечение апалутамидом в комбинации с АДТ позволяет значительно отложить начало цитоксической химиотерапии по сравнению с плацебо в комбинации с АДТ (HR=0,63; p=0,0002) [1].

Вместе с данными первичного анализа, в исследовании SPARTAN были достигнуты все первичные, вторичные и поисковые конечные точки. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без метастазирования, вторичными конечными точками были время до появления метастазов, выживаемость без прогрессирования, время до симптоматической прогрессии, общая выживаемость и время до начала цитотоксической терапии, а поисковыми конечными точками были время до повторного прогрессирования (ВБП2), ответ по ПСА и риск прогрессирования ПСА) [1,2].

Медиана продолжительности лечения была примерно в три раза выше для пациентов, принимавших апалутамид в комбинации с АДТ (33 месяца), по сравнению с теми, кто принимал плацебо плюс АДТ (12 месяцев) [1]. Среди нежелательных явлений (НЯ) 3-4 степеней, связанных с исследуемым препаратом, отмечались сыпь (5,2%), переломы (4,9%), падения (2,7%), ишемическая болезнь сердца (2,6%), гипотиреоз (0%) и судороги

(0%) [1]. Безопасность и переносимость апалутамида является постоянной, как сообщалось ранее [1,3].

Первичные результаты исследования SPARTAN были представлены на симпозиуме по урологическим опухолям Американского общества клинической онкологии 2018 (ASCO  GU) и одновременно опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine [2,4].

В исследовании была достигнута первичная конечная точка – выживаемость без метастазирования с медианой более двух лет (разница 24,31 месяца), и с 72% снижением риска развития отдалённых метастазов у пациентов с нмКРРПЖ [4]. Данные по общей выживаемости не были финализированы на момент проведения заключительного анализа по выживаемости без метастазирования (24% от необходимого количества случаев).

Обновлённые результаты были представлены на ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2019 и одновременно опубликованы в журнале Annals of Oncology [5,6].

Об исследовании SPARTAN

SPARTAN (NCT01946204) – это рандомизированное регистрационное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, в котором оценивалась эффективность применения препарата Эрлеада (апалутамид) в комбинации с АДТ у мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и быстро растущим уровнем ПСА (время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев) [2,7]. В исследование SPARTAN были включены 1207 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для перорального приёма апалутамида (240 мг) один раз в день в комбинации с АДТ (n=806) или для приёма плацебо один раз в день в сочетании с АДТ (n=401) [4].

О неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы относится к той стадии заболевания, когда раковые клетки уже не реагируют на лечение, снижающее уровень тестостерона, но еще не были обнаружены в других частях тела с помощью остеосцинтиграфии или компьютерной томографии/МРТ [8]. Особенность данной стадии заключается в отсутствии выявления метастазов при использовании стандартного рентгенологического исследования при быстро растущем ПСА на терапии АДТ с концентрацией тестостерона в плазме ниже 50 нг/дл [9,10]. У 90% пациентов с нмКРРПЖ в конечном итоге развиваются метастазы, приводящие к боли, переломам и другим симптомам [11]. Относительная пятилетняя выживаемость с распространённым раком предстательной железы составляет 31% [12]. Крайне важно отсрочить развитие метастазов у пациентов с нмКРРПЖ.

О препарате Эрлеада

Эрлеада (апалутамид) – это ингибитор андрогенового рецептора, одобренный в Европе для лечения взрослых пациентов (мужчин) с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с высоким риском развития метастазов, а также для взрослых пациентов (мужчин) с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы в комбинации с АДТ [7]. В США апалутамид показан для лечения пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, а также с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы [13].

Особые указания и меры предосторожности включают ишемическую болезнь сердца, переломы, падения и пароксизмальные судороги [2,3]. В исследовании SPARTAN среди наиболее распространённых нежелательных явлений (≥10%) были отмечены усталость, гипертония, сыпь, диарея, тошнота, снижение массы тела, артралгия, падения, приливы, снижение аппетита, переломы и периферические отеки [1,4].

Ссылки

1. Small, E. et al. Final Survival Results From SPARTAN, a Phase 3 Study of Apalutamide (APA) vs Placebo (PBO) in Patients (pts) With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (nmCRPC). ASCO 2020. Poster presentation (Abstract #5516).

Available at: https://s3.amazonaws.com/files.oncologymeetings.org/prod/s3fs-public/2020-05/AM20-GENITOURINARY-PROSTATE-TESTICULAR-AND-PENILE.pdf?null

2. Smith, MR. et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1408–1418.

3. Chi, Kim. et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl

J Med. 2019; 10.1056/NEJMoa1903307.

4. Small, E. et al. SPARTAN, a phase 3 double-blind, randomized study of apalutamide (APA) vs placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). 2018 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract #161.

5. Smith, M. et al. Apalutamide and Overall Survival in Patients with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (nmCRPC): Updated Results from the Phase 3 SPARTAN Study. 2019 European Society for Medical Oncology. Abstract #843O.

6. Smith, M, et al. Apalutamide and Overall Survival in Patients with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (nmCRPC): Updated Results from the Phase 3 SPARTAN Study. Ann Oncol. (2019) 30 (suppl_5): v325-v355.10.1093/annonc/mdz248.

7. European Medicines Agency. ERLEADA. Available at:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/erleada-epar-product-information_en.pdf. Accessed May 2020.

8. Scher, HI. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol. 2008;26:1148–1159. Accessed May 2020.

9. Scher, HI. et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J

Clin Oncol. 2016;34:1402–1418. Accessed May 2020.

10. Virgo, K. et al. Second-Line Hormonal Therapy for Men with Chemotherapy-Naïve, Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion. J Clin Oncol. 2017; 0732–183X/17/3599–1. Accessed May 2020.

11. Saad, F., et al. The 2015 CUA0CUOG guidelines for the management of castration- resistant prostate cancer (CRPC). Can Urol Assoc J. 2015;9(3-4):90–96.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4455631/. Accessed May 2020.

12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. Available at:

https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Accessed May 2020.

13. ERLEADA product information Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210951s001lbl.pdf. Accessed May 2020.