Что такое KRAS?

KRAS — это ген, кодирующий информацию о белке, который играет важную роль в биохимическом сигнальном пути рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) — сложного сигнального каскада, участвующего в развитии и прогрессировании рака.

KRAS и сигнальный путь РЭФР
• Белок KRAS регулирует другие белки, находящиеся ниже по цепи сигнальной системы РЭФР, которые ассоциированы с выживаемостью опухоли, ангиогенезом, пролиферацией и метастазированием.
• В опухолях выявляют разные типы гена KRAS, которые кодируют “нормальный”, не мутированный белок KRAS, известный как дикий тип KRAS, или патологический, мутированный белок, известный как мутантный KRAS. «Статус» KRAS (дикий тип или мутантный тип) может указывать на прогноз заболевания и позволяет предсказать ответ опухоли на некоторые препараты.
• В опухолях с диким типом KRAS белок активируется лишь временно в ответ на некоторые стимулы, например, сигнал от РЭФР. Такая строгая регуляция обеспечивает четкий контроль за нисходящими эффектами.
• В опухолях с мутированным типом гена KRAS белок KRAS постоянно находится во «включенном» состоянии даже без активации восходящим сигналом от РЭФР. В результате продолжается стимуляция находящихся ниже по сигнальной цепи эффектов, ведущих к росту и распространению опухоли.

Статус KRAS в опухолях с экспрессией РЭФР
• Примерно у 65% пациентов с колоректальным раком (КРР) выявляют дикий тип гена KRAS; остальные 35% пациентов имеют мутантную версию гена.
• 90% пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) имеют дикий тип гена KRAS.
• Почти 95% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) имеют опухоли с диким типом гена KRAS.

Препарат Эрбитукс® и KRAS
• Препарат Эрбитукс (цетуксимаб) блокирует передачу сигнала РЭФР и угнетает нисходящие внутриклеточные сигналы. Препарат Эрбитукс может также уничтожать опухолевые клетки путем стимуляции зависимой от антитела клеточной цитотоксичности (ЗАКЦ), с помощью которой рекрутируются иммунные клетки организма,способные убивать раковые клетки.
• За последние два года первые результаты ряда исследований продемонстрировали, что у пациентов с КРР и диким типом белка KRAS наблюдается более сильный ответ на лечение препаратом Эрбитукс, а также большая общая выживаемость по сравнению с пациентами, имеющими мутантный KRAS.
• Существует гипотеза, что у пациентов с мутантным геном KRAS(по скольку белок постоянно находится во «включенном» состоянии, даже когда препарат Эрбитукс блокирует передачу сигнала) угнетение препаратом эффектов, находящихся ниже по сигнальной цепи, менее эффективное, и опухоль продолжает расти, размножаться и распространяться.
• Однако, поскольку препарат Эрбитукс также может проявлять свою активность посредством ЗАКЦ, он может оказывать положительное влияние даже у пациентов с мутантным KRAS, поскольку статус KRAS не должен влиять на ЗАКЦ.

KRAS как биомаркер
• В последнее время повысился интерес к применению биомаркеров в онкологии, включая роль гена KRAS как биомаркера у пациентов с КРР и другими раками, ассоциированными с РЭФР.
• Поскольку белок KRAS постоянно находится во “включенном” состоянии у пациентов с мутированным геном, передача сигнала вниз по цепи и, следовательно, рост опухоли и ее пролиферация продолжаются даже при блокировании сигнала анти-РЭФР препаратами, такими как Эрбитукс.
• Определение статуса KRAS опухоли (дикий тип или мутантный тип) позволяет идентифицировать пациентов, у которых лечение препаратом Эрбитукс принесет наибольшую пользу.
• Учитывая низкую частоту выявления мутантного гена KRAS у пациентов с ПРГШ, KRAS, скорее всего, не является соответствующим прогностическим биомаркером для выбора лечения при таком типе рака.

KRAS в исследованиях с применением препарата Эрбитукс
• В исследованиях, в которых изучалась роль статуса гена KRAS в первой линии лечения мКРР, было продемонстрировано значительно повышенную эффективность препарата Эрбитукс у пациентов с диким типом гена KRAS опухолей:
В исследовании, результаты которого представлялись на симпозиуме по ракам желудочно-кишечного тракта Американского общества клинической онкологии в 2009 году (ASCO), было засвидетельствовано частоту ответа (ЧО) на уровне 55% при использовании комбинации Эрбитукс + FOLFIRI в популяции пациентов с диким типом гена KRAS по сравнению с 32% у пациентов с мутированным геном KRAS.
Относительный риск прогрессирования у пациентов с диким типом гена KRAS был ниже на 53% по сравнению с пациентами с мутантным геном KRAS.

В рандомизованном контролированном исследовании III фазы CRYSTAL у пациентов с диким типом гена KRAS наблюдали относительное увеличение ответа на 37% при использовании комбинации Эрбитукс + FOLFIRI по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (ОР: 59% в противовес 43% соответственно, p = 0,003).

В исследовании CRYSTAL также было продемонстрировано снижение риска прогрессирования на 32% (коэффициент риска (КР = 0,68) у пациентов с диким типом KRAS при использовании комбинации Эрбитукс + FOLFIRI по сравнению с только химиотерапией FOLFIRI3-5.

В рандомизованном контролированном исследовании II фазы OPUS было продемонстрировано относительное увеличение ответа на 65% при использовании комбинации Эрбитукс + FOLFOX по сравнению с только химиотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом KRAS (ОР: 61% в противовес 37% соответственно, p = 0,011).

Кроме того, в исследовании OPUS было продемонстрировано снижение риска прогрессирования на 43% (КР = 0,57) у пациентов в группе использования комбинации Эрбитукс + FOLFOX по сравнению с только химиотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом гена.
• Эти данные четко свидетельствуют об эффективности препарата Эрбитукс в комбинации со схемами химиотерапии с иринотеканом или оксалиплатином в первой линии лечения мКРР.
• Результаты ряда ретроспективных исследований также свидетельствуют о большей эффективности препарата Эрбитукс (как препарата монотерапии и компонента комбинированной схемы) у пациентов с метастатическим КРР (мКРР) и диким типом гена KRAS, получавших до того специальное лечение.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Journal of Clinical Oncology, было продемонстрировано медиану выживаемости без прогрессирования болезни (ВБП) после лечения препаратом Эрбитукс на уровне 31 неделя в противовес 10 неделям (p = 0,0001) соответственно у пациентов с диким типом гена KRAS по сравнению с пациентами с мутантным типом.

В другом исследовании, опубликованном в журнале Annals of Oncology, при использовании препарата Эрбитукс было продемонстрировано большую медиану общей выживаемости (ОВ) на уровне 43 недели в противовес 27 неделям (p = 0,020) соответственно у пациентов с диким типом гена KRAS и пациентов с мутантным типом. Кроме того, в исследовании было продемонстрировано более значительное уменьшение размеров опухолей у пациентов с диким типом гена KRAS по сравнению с пациентами с мутантным геном KRAS. В этой группе пациентов также наблюдалась значительно большая ОВ по сравнению с пациентами, у которых опухоли не уменьшились в размере (медиана ОВ: 75 недель в противовес 31 неделе, p = 0,00000012).

Что это означает для пациентов с КРР?
•Определение статуса гена KRAS опухоли позволяет врачам выбрать наиболее подходящее лечение и в целом улучшить отдаленные результаты.
У пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS опухоли может наблюдаться частота ответа более 60% и уменьшение риска прогрессирования на более чем 40% при использовании препарата Эрбитукс в первой линии лечения. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что следует добиваться большой частоты ответа, поскольку она коррелирует с большей частотой выполнения резекции опухоли и, следовательно, увеличивает шанс излечения от болезни.
Учитывая, что ЗАКЦ не зависит от статуса гена KRAS, у пациентов с мутантным геном KRAS опухоли использование препарата Эрбитукс может приносить пользу. Альтернативные подходы к лечению, не зависящие от мутаций гена KRAS, также могут использоваться у пациентов с мутациями KRAS.

Тестирование KRAS
• Тестирование KRAS проводится на материале опухолевой ткани
• Опухолевая ткань отсылается в лабораторию для анализа статуса мутаций гена KRAS
• Результаты анализа позволяют выбрать наиболее эффективное лечение для каждого отдельного пациента

a - Исследование CRYSTAL: аббрев. с англ. Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer
b - Исследование OPUS: аббрев. с англ. OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of мКРР

Источник: med2.ru