Требования к регистрации препаратов дженериков в Европейском Союзе и государствах СНГ

В последние годы на Украине, в России и других странах СНГ было зарегистрировано много препаратов-дженериков. Так, в России из 13 тыс зарегистрированных препаратов более 78% — дженерики. С одной стороны, это обеспечило доступность лекарственных средств (ЛС) для населения, с другой, специалисты отмечают у некоторых дженериков низкое качество, недостаточную эффективность, высокую частоту побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [1, 2]. Медицинская общественность обеспокоена этим, выдвигаются различные предложения по решению проблемы дженериков. Предлагается проводить фармакокинетические исследования на российской популяции животных, определять параметры при длительном применении, исследовать связь доза — концентрация — эффект. На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15—20 до 10—15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Для социально значимых лекарств необходимо проводить исследования по всему спектру эквивалентности и разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке.

Для доказательства терапевтической эквивалентности необходимо проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего.

Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов.

Предлагается при полном обеспечении населения России конкретным лекарством не регистрировать очередной дженерик. Кроме того, следует сократить сроки действия регистрации препарата при его отсутствии на фармацевтическом рынке [1].

Выдвигаемые предложения не должны противоречить нормам Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). Проблема дженериков должна решаться комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации ЛС.

Правила, в соответствии с которыми ЛС попадают на рынки стран СНГ, в настоящее время не соответствуют современным мировым требованиям. Как отечественные, так и зарубежные препараты достаточно легко проходят процесс регистрации на рынках стран СНГ. Поэтому в разработку дженерических ЛС производители стараются вкладывать минимум денежных средств. Объем и уровень исследований, необходимых для адекватной оценки препаратов, не соответствуют современным международным требованиям. К разработке и экспертизе препаратов нередко привлекаются недостаточно компетентные специалисты. Заявленные свойства некоторых препаратов не подтверждаются данными экспериментальных исследований.

В России и на Украине стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-дженерик оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. Условия производства дженериков, внедряемых в государствах СНГ, также не в полной мере соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты ЛС после их размещения на рынке, не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации ЛС.

Все это привело к ряду негативных последствий: уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-дженериков, уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития у многих производителей, снижению качества производимых ЛС, несмотря на тотальный контроль качества, а также к случаям размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.

Разработка и внедрение в производство отечественными предприятиями современных дженерических препаратов вступили в противоречие с низким техническим уровнем производства, низким уровнем стандартов и регуляторных требований, отсутствием надежной научной и методологической основы, необходимой для разработки современных лекарственных препаратов, недостаточно высокой квалификацией кадров (исследователей, производственных работников и экспертов).

В то же время в ЕС законодательно принят стандартизованный подход к разработке, регистрации и производству ЛС, включая дженерические препараты, который позволяет избежать указанных негативных явлений. Подробнее об этом подходе поговорим ниже, а прежде рассмотрим определение дженерический препарат. В настоящее время в странах СНГ, как и в других странах мира, нет единого определения, что такое препарат-дженерик [3].

Существующие определения неравнозначны и не отражают всех тех аспектов, от которых зависит качество, эффективность и безопасность дженерических препаратов.

В одном из документов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [4] указано: Термин дженерический лекарственный препарат может иметь различное значение, что обусловлено различием законодательных положений. Дженерические препараты могут находиться на рынке под общепринятым непатентованным названием или под новым оригинальным (патентованным) названием. Иногда они могут отличаться от инновационного препарата по лекарственной форме и/или силе действия. Поэтому вместо него применяют термин мультиисточниковый лекарственный препарат (multisource pharmaceutical product — лекарственный препарат, выпускаемый несколькими компаниями). Под термином дженерический лекарственный препарат следует понимать такой лекарственный препарат, который предназначен для возможной замены инновационного лекарственного препарата, он выпускается без лицензии компании, производящей инновационный лекарственный препарат и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав. По определению ВОЗ, Мультиисточниковые лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Мультиисточниковые лекарственные препараты, которые терапевтически эквивалентны, являются взаимозаменяемыми.

Определение ВОЗ применимо только в рамках конкретного документа [5], в нем нет четких критериев отнесения ЛС к категории препаратов-дженериков и рекомендаций относительно их регистрации [4].

В настоящее время в ЕС основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека [5]. Ни в этой директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина дженерик и его определения. В ЕС принят термин по существу аналогичные лекарственные препараты: Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава в отношении активных субстанций, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Исключение составляют те препараты, для которых в свете научных знаний очевидно, что они отличаются от оригинального препарата в отношении безопасности и эффективности [6].

В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской фармакопеей.

Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами физико-химических, биологических или микробиологических, токсикологических, фармакологических и клинических испытаний.

Статья 10 (1) этой же директивы указывает следующие ситуации, при которых от заявителя не требуется предоставление результатов токсикологических, фармакологических или клинических испытаний:

1) если владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат;

2) при предоставлении подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные, когда медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности;

3) если лекарственный препарат является аналогичным препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за 6 лет до этого и находится в продаже в том государстве, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения.

Для разъяснения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:

• Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002) [7];
• Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003) [8];
• Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001) [6].

Эти руководства также помогут заявителям и экспертам сориентироваться в вопросах, насколько существенными являются изменения в разработанных препаратах-дженериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-дженерика и до какой степени допустимо сокращение регистрационного досье.

В ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на 2 типа: изменения типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, которые требуют предоставления уведомления и могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [8, 12]. Если при разработке препарата-дженерика эти условия соблюдены, то его можно считать по существу аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату. В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IА и IВ) [8]. В случае каждого из изменений типа I необходимо выполнить определенные условия и представить документацию, указанную в соответствующем руководстве [8]. Они могут также служить ориентиром при определении объема дополнительных исследований для дженерика, обусловленных изменением типа I по отношению к оригинальному препарату.

Любое изменение по отношению к лицензированному препарату, которое не относится к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии).

Приложение II к Постановлению Комиссии ЕС № 1085/2003 от 3 июня 2003 г. указывает 3 основные категории изменений типа II [12].

1. Изменения активной субстанции:

(і) замена активной субстанции ее солью/эфиром или комплексом/производным (с той же самой терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іі) замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(ііі) замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іv) новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;

(v) изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных растительных препаратах при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.

2. Изменения силы действия, лекарственной формы и пути введения:

(і) изменение биодоступности;

(іі) изменение фармакокинетики;

(ііі) изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;

(іv) изменение или добавление новой лекарственной формы;

(v) изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).

3. Другие изменения, специфичные для ветеринарных лекарственных препаратов, которые предназначены для введения животным, используемым в пищу:

(і) изменение или добавление видов животных.

Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок при представлении сравнительных данных исследования эффективности и безопасности, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменение в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности обусловливает отнесение изменения к типу II для парентеральных препаратов и к типу I — для непарентеральных препаратов [7].

Если изменения могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность (например, при замене вспомогательного вещества другим сравнимым вспомогательным веществом), необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения, как минимум для 2 опытно-промышленных серий, должен быть сравнимым с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [6]. Если такое обоснование не может быть сделано, то эти исследования необходимо провести.

Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности, дает определение основных понятий, принятых в ЕС.

Фармацевтическая эквивалентность. Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию.

Фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты. Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента.

Биодоступность. Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.

В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в обмене с субстанцией на участке действия, можно дать более практическое определение биодоступности. Биодоступность при этом понимается как степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляются из лекарственной формы и появляются в системном кровотоке.

Полезно провести разграничение между абсолютной биодоступностью данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100 %) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также относительной биодоступностью по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения).

Биоэквивалентность. Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты, в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичны.

Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы.

По существу аналогичные препараты (определение приведено выше) ... для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.

Необходимость проведения исследования биодоступности для демонстрации биоэквивалентности определена в разделе 5.1. Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратах заключаются в использовании различных вспомогательных веществ и способов производства, которые в конечном счете могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследование биоэквивалентности — это широко распространенное средство доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не оказывали никакого эффекта, или их безопасное применение гарантировалось предупреждением на этикетке упаковки и не являлось помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.

Препарат аналогичный по существу может быть использован вместо инновационного препарата. Инновационный препарат — это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе полного досье, т.е., досье, включающего химические, биологические, фармацевтические, фармако-токсикологические и клинические данные. Препарат сравнения (стандартный препарат) должен быть инновационным препаратом.

Терапевтическая эквивалентность. Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.

На практике наиболее подходящий метод доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, являющихся фармацевтически эквивалентными или фармацевтически взаимозаменяемыми (альтернативными), — это доказательство биоэквивалентности при условии, что такие препараты содержат вспомогательные вещества, которые не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки в отношении вспомогательных веществ.

Однако, когда наблюдаются идентичная степень всасывания, но различные скорости всасывания, препараты можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не важны в терапевтическом отношении. При необходимости можно провести клинические исследования для подтверждения, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными.

Эти термины и определения очень важны для обоснования уровня и объема исследований препаратов-дженериков. Исходя из определений фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, разработка и оценка препаратов-дженериков в странах СНГ происходит некорректно по следующим причинам:

• на этапе регистрации от экспертов не требуется сравнительного анализа спецификаций на препарат-дженерик и инновационный препарат;
• главный государственный стандарт качества большинства стран СНГ — Государственная фармакопея СССР XI изд. не соответствует Европейской фармакопее;
• национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.

При несопоставимости этих стандартов невозможно прогнозировать терапевтическую эквивалентность и одинаковую безопасность препаратов-дженериков и инновационных препаратов.

Руководство по исследованию биодоступности и биоэквивалентности регламентирует, в каких случаях необходимо определять биоэквивалентность, когда и как обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.

Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. В случаях, когда системное воздействие влечет риск побочных реакций, необходимо провести сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.

Руководство также дает указания в отношении супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичность по существу.

Таким образом, объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы для каждого конкретного препарата.

В Общем техническом документе (CTD) [9], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, модуль 3 Качество характеризует активную субстанцию и лекарственный препарат, которые являются основой для препаратов-дженериков. Результаты исследований, полученные согласно этому модулю, должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-дженерика.

В странах СНГ, как правило, эта часть регистрационного досье состоит из следующих документов:

• проекта фармакопейной статьи предприятия (ФСП) или аналитической нормативной документации (АНД), т.е. спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа;
• пояснительной записки к проекту ФСП или АНД, включающей условное описание технологического процесса, объяснение выбранных методов анализа, метрологические характеристики методов анализа, при необходимости данные о валидации аналитических методик и т.д.;
• отчета о стабильности с таблицами, подтверждающими срок годности 2 года;
• отчета о микробиологической чистоте;
• сертификата качества действующего вещества и при необходимости вспомогательных веществ.

На Украине была сделана попытка гармонизировать эту часть регистрационного досье с частью 2 регистрационного досье, регламентированного приложением к Директиве Совета ЕС от 20 мая 1975 г. 75/318/ЕС. Эта часть называется Химическая, фармацевтическая и биологическая документация и в соответствии с принятыми на Украине нормативными документами имеет следующую структуру:

А. Состав лекарственного средства.
В. Схема технологического процесса или проект технологического регламента.
С. Методы контроля исходного сырья.
D. Методы анализа промежуточных продуктов.
Е. Методы анализа готового лекарственного средства.
F. Данные по стабильности.
G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.
H. Данные по вероятной опасности для окружающей среды для препаратов, которые содержат генетически модифицированные микроорганизмы.
Q. Другая информация.

Принятая структура отличается от структуры части 2 европейского регистрационного досье старого образца и ей свойственны определенные недостатки. В частности, разделы не имеют соответствующих пунктов и подпунктов, в часть 2 входят разделы из других частей регистрационного досье (например, Данные по биодоступности/биоэквивалентности), появились новые разделы Н и Q, структура части 2 досье не подтверждена законодательными положениями и руководящими указаниями по составлению и т.д.

На Украине технологическая документация формально входит в состав регистрационного досье, однако экспертиза проектов АНД и технологических регламентов осуществляется разными экспертами в разных организациях. При этом технологический регламент в подавляющем большинстве случаев составляется заводами по отраслевому нормативному документу ГНД 09-001-98 [10], который не соответствует требованиям GMP, несмотря на то, что на Украине введено Руководство 42-01-2003, которое дает рекомендации по составлению регистрационной и производственной технологической документации в соответствии с нормами ЕС [11]. В РФ технологический регламент, на основании которого должны устанавливаться критерии приемлемости в проекте ФСП, не входит в комплект регистрационной документации.

Действующие вещества регистрируются отдельно от готовых ЛС. В РФ при их регистрации утверждается нормативная документация (НД), состоящая из спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа. На Украине в составе регистрационного досье одобряется АНД на действующее вещество, входящее в состав готового ЛС.

Модуль 3 Общего технического документа гораздо шире, он имеет другую структуру, а разделы этого модуля составляются в соответствии со стандартами — руководствами по качеству и биотехнологии [3], представляющими собой методическую основу разработки и исследования субстанций и ЛС. В странах СНГ такая методическая основа отсутствует.

Модуль 3 Качество состоит из нескольких разделов.

Раздел 3.2.S Лекарственное вещество имеет следующую структуру.

3.2.S.1 Общая информация:

• название;
• структура;
• общие свойства.

3.2.S.2 Производство:

• производитель(и);
• описание производственного процесса и контроля процесса;
• контроль материалов;
• контроль критических этапов и промежуточной продукции;
• валидация процесса и/или его оценка;
• разработка производственного процесса.

3.2.S.3 Характеристика:

• доказательство структуры и другие характеристики;
• примеси.

3.2.S.4 Контроль лекарственного вещества:

• спецификация;
• аналитические методики;
• валидация аналитических методик;
• анализы серий;
• обоснование спецификации.

3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.

3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.

3.2.S.7 Стабильность:

• резюме по стабильности и выводы;
• протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
• данные о стабильности.

Раздел 3.2.S должен быть полностью составлен на основании экспериментальных исследований для новых действующих веществ. Если препараты-дженерики включают хорошо известные лекарственные вещества, этот раздел может содержать ссылки на данные научной и справочной литературы. Если известное лекарственное вещество описано в Европейской фармакопее, то на него должен быть представлен сертификат Европейской фармакопеи, а при его отсутствии — европейский мастер-файл на активную субстанцию и соответствующая ему спецификация [13].

Раздел 3.2.Р Лекарственный препарат имеет следующую структуру.

3.2.Р.1 Описание и состав лекарственного препарата.

3.2.Р.2 Фармацевтическая разработка:

• составные вещества лекарственного препарата — лекарственная субстанция, вспомогательные вещества;
• лекарственный препарат — разработка состава, избытки, физико-химические и биологические свойства;
• разработка производственного процесса;
• система упаковка/укупорка;
• микробиологические характеристики;
• совместимость.

3.2.Р.3 Производство:

• производитель(и);
• состав на серию;
• описание производственного процесса и его контроля;
• контроль критических этапов и промежуточной продукции;
• валидация процесса и/или его оценка.

3.2.Р.4 Контроль вспомогательных веществ:

• спецификации;
• аналитические методики;
• валидация аналитических методик;
• обоснование спецификаций;
• вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения;
• новые вспомогательные вещества.

3.2.Р.5 Контроль лекарственного препарата:

• спецификация(и);
• аналитические методики;
• валидация аналитических методик;
• анализы серий;
• характеристика примесей;
• обоснование спецификации(ий).

3.2.Р.6 Стандартные образцы и вещества.

3.2.Р.7 Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.8 Стабильность:

• резюме и вывод о стабильности;
• протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
• данные о стабильности.

Раздел 3.2.А Дополнения имеет следующую структуру:

3.2.А.1 Технические средства и оборудование (для биологических лекарственных средств).

3.2.А.2 Оценка безопасности посторонних микроорганизмов.

3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества.

Чтобы правильно организовать и провести фармацевтические и биологические исследования, а затем составить модуль 3 Качество, в ЕС приняты 45 руководств по качеству и 22 руководства по биотехнологии, которые дают рекомендации в отношении отдельных аспектов исследований. Названия всех руководств указаны в Общем техническом документе [9]. Каждому разделу, пункту и подпункту в CTD соответствуют определенные руководства. В текущем году Минздравом Украины запланировано разработать и ввести в действие 6 таких гармонизированных руководств, которые устанавливают методическую основу: фармацевтической разработки, производства готовых лекарственных средств, валидации процессов, изучения стабильности и условий хранения, включения вспомогательных веществ в состав лекарственных средств, спецификаций (критериев приемлемости и контрольных испытаний).

Если сравнить структуру регистрационной документации в ЕС и СНГ относительно качества действующих веществ и лекарственных препаратов, то бросаются в глаза белые пятна в нашей документации. Например, в досье отсутствуют подробная информация о действующих и вспомогательных веществах, отчет о фармацевтической разработке, сведения о валидации процессов и др. Приведенные сведения, в частности, отчет о стабильности, нередко не соответствуют международным требованиям. В ЕС в отличие от стран СНГ в регистрационном досье документы по контролю качества неотделимы от технологической документации.

При существующих требованиях к регистрационному досье и практикуемом уровне разработки регистрационной документации в государствах СНГ, как и в некоторых третьих странах, прогнозировать качество, эффективность и безопасность препаратов-дженериков крайне затруднительно. Положение усугубляется отсутствием адекватных требований к отчетам экспертов и самим экспертам, отсутствием соответствующего набора руководств по качеству, биотехнологии, фармакологии, токсикологии и клиническим испытаниям, а также Фармакопеи СНГ, гармонизированной с Европейской фармакопеей.

Проблему препаратов-дженериков можно решить только в рамках гармонизации всей системы сертификации ЛС с нормами Европейского Союза, которые включают лицензирование (т.е. регистрацию) ЛС, производства, импорта и дистрибуции; независимый контроль качества; фармакологический надзор; сертификацию субстанций Европейской фармакопеей.

Для усовершенствования системы регистрации препаратов-дженериков, повышения их качества и безопасности необходимо принять систему гармонизированных стандартов, включая Общий технический документ, соответствующие руководства и Фармакопею СНГ, учредить институт экспертов и ввести новое законодательство о ЛС. Эффективность этой работы может быть повышена на основании сотрудничества российских и украинских специалистов, а также соответствующих исполнительных органов и уполномоченных экспертных организаций государств СНГ. Указанные стандарты вначале также могут быть приняты ассоциациями производителей в странах СНГ, поскольку именно передовые предприятия должны быть в первую очередь заинтересованы в разработке и регистрации препаратов по этим стандартам.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. — 2003. — Июль—август. — С. 4—9.
2. Вольская Е., Коковин Е. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов // Ремедиум. — 2003. — Июль—август. — С. 10—13.
3. Нифантьев О.Е., Мешковский А.П., Нифантьев Е.О. Аббревиатуры, термины и определения в сфере обращения лекарственных средств: Словарь-справочник. — М., 2001. — С. 78.
4. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establich interchangeability. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth report. — Geneva, World Health Organization, 1996, p. 114—140 (WHO Technical report Series, 863).
5. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Авт.-составители Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. — К.: Морион, 2002. — С. 7—65.
6. CPMP/EWG/QWP/1401/98. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. — London: CPMP/EMEA, 26 July 2001.
7. The rules governing medicinal products in the European Union. — Vol. 2. — Notice to Applicants. — Vol. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). — European Comission. — January 2002.
8. The rules governing medicinal products in the European Union. — Vol. 2. — Notice to Applicants. — Vol. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications. — European Comission. — July 2003.
9. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2B. — Presentation and content of the dossier Common Technical Document (CTD). — May 2002.
10. ГНД 09-001-98. Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження.
11. Настанова 42-01-2003. Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація. — Київ: МОЗ України. — 2003. — 42 с.
12. Comission Regulation (EC) № 1085/2003 of 3 June 2003 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization for medicinal products for human use and veterinary medicinal products falling within the scope of Council Regulation (EEC) № 2309/93 // Official Journal of the European Union. — L 159, 27.6.2003. — P. 24—45.
13. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: Морион, 2001. — С. 124—161.

Авторы: Н.А. Ляпунов, В.Л. Багирова, В.В. Береговых, Государственный научный центр лекарственных средств, Харьков, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Источник: rusvrach.ru