Обзор требований FDA к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств

Уже 10 лет оценка биоэквивалентности лекарственных средств (ЛС) в РФ является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС. Сегодня биоэквивалентность (или фармакокинетическая эквивалентность) рассматривают как степень подобия фармацевтически эквивалентного ЛС по отношению к референтному препарату, определяемую in vivo. Основными критериями биоэквивалентности являются степень и скорость всасывания лекарства, а также характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма и особенности выведения препарата [1].

Вне зависимости от производителя к дженерикам, точно так же, как и к оригинальным препаратам, предъявляются следующие требования: качество, эффективность и безопасность. При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата - дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности позволяет «уровнять в правах» оригинальный фармацевтический продукт и более дешевый генерический препарат [2].

В настоящее время значительную часть оборота и количества регистрируемых в РФ ЛС составляют не оригинальные продукты, а их копии или аналоги (дженерики). В связи с этим количество проводимых исследований биоэквивалентности за последние годы значительно увеличилось. Согласно данным за 2009 г. исследования биоэквивалентности составили около 14% от всех клинических исследований, проводимых в РФ.

В России требования о включении данных по исследованиям биоэквивалентности в досье, представляемое для регистрации препаратов-дженериков, были приняты в 1992 г., а подобные испытания в отечественных лабораториях начали проводиться несколько раньше [3]. В настоящее время проведение исследований по биоэквивалентности в РФ регламентируется следующими документами:

Методические указания по проведению исследований биоэквивалентности ЛС впервые были изданы в 1998 г., затем они постоянно пересматривались и совершенствовались – 2001 г., 2004 г., и последняя версия - от 2008 г. Следует отметить, что в РФ к исследованиям биоэквивалентности предъявляются собственные требования и указанный документ не является аналогом зарубежных инструктивных материалов по данному вопросу, хотя и по ключевым вопросам соответствует им.

Учитывая, что в США и европейских странах данный вид исследований ЛС имеет более длительную историю, несомненный интерес для специалистов представляют собой документы этих стран, касающиеся вопроса биоэквивалентности. Проведем некоторый обзор требований Управления качества продуктов и лекарств США (FDA).

FDA располагает целым рядом документов по проведению исследований биоэквивалентости, среди них:

• Исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для внутреннего применения – общее рассмотрение (март 2003),
• Исследования биодоступности и биоэквивалентности назальных спреев и аэрозолей местного действия (апрель 2003),
• Исследования влияния приема пищи на процесс биодоступности и биоэквивалентности (декабрь 2002),
• Отклонение проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo препаратов твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением действующего вещества, основанное на биофармацевтической классификационной системе (август 2000),
• Рекомендации по проведению исследований биоэквивалентности отдельных лекарственных препаратов (641 препарат, март 2010).

Рекомендации FDA «Исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для внутреннего применения – общее рассмотрение» в общих чертах сходны с требованиями, принятыми в РФ: субъектами исследования являются здоровые добровольцы в возрасте от 18 лет; объектами исследований - воспроизведенные ЛС, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке; оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия, форм, обеспечивающих немедленное высвобождение ЛС при приеме внутрь, трансдермальных терапевтических систем, ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов; в качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное зарегистрированное ЛС и содержание действующего вещества в исследуемом ЛС и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5% [4,5].

Однако следует отметить, что в рекомендациях FDA имеется следующая классификация процессов и периодов регистрации лекарственных препаратов [5]:

• период проведения клинических испытаний (INDs);
• процесс ускоренной регистрации нового ЛП (для воспроизводимых препаратов) (ANDAs);
• процесс регистрации нового ЛП (NDAs).

Поэтому предварительные испытания - требования к взятию проб, их обработке и определению растворимости ЛП (исследование in vitro) для указанных процессов несколько отличаются. Также в документе FDA существует такое понятие, как «пилотное исследование», которое может быть проведено по решению спонсора с небольшим числом испытуемых перед проведением полного исследования биоэквивалентности. Данные этого исследования могут использоваться для валидации аналитических методик, определения вариабельности, оптимизации сбора проб и интервалов времени, а также для получения другой дополнительной информации [5].

В отличие от отечественного документа, в котором рекомендуется проведение исследований биоэквивалентности исключительно натощак, FDA учитывает влияние приема пищи на биодоступность и биоэквивалентность ЛС в соответствии с рекомендациями «Исследования влияния приема пищи на процесс биодоступности и биоэквивалентности» (декабрь 2002). Это является немаловажным аспектом, поскольку влияние приема пищи на биодоступность лекарственного препарата может иметь важное клиническое значение, биодоступность может измениться посредством различных механизмов, включая [7]:

• замедление опорожнения желудка;
• стимуляция оттока желчи;
• изменение гастроинтестинальный pH;
• увеличение висцерального тока крови;
• изменение люминального метаболизма вещества;
• физическое или химическое взаимодействие с лекарственной формой или действующим веществом.

Исследование влияния приема пищи на биодоступность наиболее важно, когда ЛС принимается внутрь сразу после еды. Питательные свойства и калорийность пищи, ее объем и температура могут быть причиной физиологических изменений в желудочно-кишечном тракте, изменений растворимости препарата, его прохождения в место действия и системной биодоступности. Проведение исследований биоэквивалентности как натощак, так и после приема пищи рекомендуется для всех препаратов для внутреннего применения с немедленным и с модифицированным высвобождением действующего вещества как в период проведения клинических исследований и регистрации нового ЛП, так и в процессе ускоренной регистрации, за исключением указанных ниже случаев [7]:

• когда тест- и референс-препарат быстро растворимы, имеют сходные параметры растворения и содержат субстанции с высоким коэффициентом растворимости и проницаемости;
• когда референс-препарат может применяться только на пустой желудок;
• когда в инструкции на референс-препарат нет данных о влиянии приема пищи на абсорбцию и прием ЛП.

Приведем краткое изложение методики проведения данного исследования. Рекомендуется рандомизированное, двойное исследование влияния пищи на биодоступность и биоэквивалентность ЛС. Испытание должно проходить в два этапа: натощак и после приема пищи. Достаточный период вымывания должен разделять два периода обработки результатов исследований. Исследование биоэквивалентности после приема пищи проводят следующим образом: последний прием пищи должен быть за 10 часов до исследования; пациент принимает определенную порцию пищи (количество жиров должно быть приблизительно 50% от общей калорийности, калорийность приблизительно 800-1000 калорий (из них 150 – белки, 250 – углеводы и 500-600 – жиры) за 30 минут до приема лекарственного средства; затем он принимает препарат, запив его 240 мл воды; воду можно пить по мере необходимости, за исключением 1 часа до и после исследования [7].

Следующее отличие касается требований к лекарственным препаратам, предназначенным для введения путем ингаляции. FDA допускает проведение исследований данных лекарственных форм в соответствии с рекомендациями «Исследования биодоступности и биоэквивалентности назальных спреев и аэрозолей местного действия» (апрель 2003). Указанное руководство предназначено для ЛС в форме «дозированный аэрозоль» или «дозированный спрей», содержащих следующие активные субстанции: кортикостероиды, антигистаминные, антихолинергические средства и безрецептурное ЛС, стабилизатор мембран тучных клеток – Кромолин-натрий. Применение руководства в исследованиях назальных препаратов других классов, которые могли бы проводиться в будущем, может обсуждаться в Центре оценки и исследований биопрепаратов США путем рассмотрения этого вопроса и голосования. Данное руководство не распространяется на исследования назальных спреев, включенных в соответствующий список безрецептурных лекарственных препаратов или исследования дозированных препаратов системного действия, применяемых назально, а также недозированных назальных препаратов в сосудах с пульверизатором [6].

При применении назальных аэрозолей капли и/или частицы действующего вещества наносятся местно, а затем лекарственный препарат абсорбируется и поступает в место действия. Препарат, применяемый назально и предположительно местного действия, имеет потенциал для возникновения системной активности, несмотря на плазматический барьер. Систематическое воздействие назальных спреев и аэрозолей может привести также к абсорбции препарата в системный кровоток со слизистой оболочки носа или после приема внутрь и абсорбции из ЖКТ. По этим причинам исследования биодоступности и биоэквивалентности могут проводиться в двух направлениях: локальное действие и системное воздействие, системная абсорбция. Исследование локального воздействия изучают in vitro, проводя определенные испытания [6]:

1. исследование характеристик поступления содержимого из сосуда;
2. исследование распределения капель при лазерной дифракции;
3. исследование распределения частиц/капель при действии каскадного импактора (устройство для фракционного осаждения частиц аэрозоля);
4. исследование распределения частиц ЛС при микроскопии;
5. определение формы и геометрии струи.

Кроме этого FDA определяет случаи, в которых возможно отклонение проведения исследований биоэквивалентности в соответствии с рекомендациями «Отклонение проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo препаратов твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением, основанное на биофармацевтической классификационной системе» (август 2000). Данное руководство разъясняет, когда процедура, по которой проводится государственная регистрация генерического ЛС на основе биофармацевтической системы классификации и результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста «Растворение», может быть предложена для твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением действующего вещества (процедура «biowaivers»). Эта процедура основана на биофармацевтической системе классификации, которая разделяет фармацевтические субстанции по их растворимости в воде и интестинальной проницаемости [9]:

• Класс 1: Высокая растворимость – Высокая проницаемость
• Класс 2: Низкая растворимость - Высокая проницаемость
• Класс 3: Высокая растворимость – Низкая проницаемость
• Класс 4: Низкая растворимость – Низкая проницаемость

При запросе отклонения проведения исследований биоэквивалентности заявители должны обратить внимание на следующие факторы [9]:

• наличие большого количества вспомогательных веществ, таких как сурфактанты (полисорбат 80) и сахарозаменители (манит и сорбит), которые могут повлиять на показатели абсорбции препаратов;
• не является ли исследуемый препарат пролекарством, поскольку проницаемость пролекарств будет зависеть от механизма трансформации субстанции;
• исключения: биофармацевтическая система классификации не применима для ЛП с узким диапазоном терапевтического действия и ЛП, абсорбирующихся в ротовой полости [9].

Также следует отметить, что FDA располагает базой данных «Рекомендации по проведению исследований биоэквивалентности определенных лекарственных препаратов», в которой изложены подробные методики проведения исследований биоэквивалентности 641-го лекарственного препарата [8].

В заключение можно сказать о том, что отечественные методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008 г.) соответствуют современным мировым стандартам и содержат качественное подробное описание процедуры определения биоэквивалентности ЛС с учетом многих нюансов. Однако существуют некоторые аспекты (описанные выше), которые не освещены в данных указаниях, но являются достаточно важными и давно применимы в мировой практике. Поэтому необходимо дальнейшее совершенствование, детализация и расширение Российских методических указаний с учетом национального законодательства.

Список литературы

1. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики созданы друг для друга. Ремедиум, 1999, 12, с. 30-32.
2. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход. М. Октябрь, 2001, Т. 2, ст. 43, с.215-216.
3. Киселева Г.С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств, М. журнал «Провизор», 1999, выпуск №4.
4. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М., МЗСР РФ, 2008.- 32 c.
5. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, March 2003.
6. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, April 2003.
7. Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002.
8. Individual Product Bioequivalence Recommendations, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, May 2007.
9. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August 2000.

Источник: журнал "Ремедиум" №5 (2011) remedium.ru