Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

Сетевой метаанализ

  • Методология   /
  • 252

Дальнейшим развитием метода непрямого сравнения является сетевой метаанализ (СМА, англ. network meta-analysis (NMA)) – это единый, когерентный анализ данных различных рандомизированных контролируемых исследований. 

Обоснованием для проведения собственного синтеза результатов РКИ методом сетевого метаанализа является: 

  • обнаружение по итогам выполненного систематического поиска как минимум одного релевантного РКИ, не включённого в опубликованные сетевые метаанализы; 
  • отсутствие опубликованных сетевых метаанализов при условии наличия различных путей проведения непрямого сравнения исследуемых ЛП и сравниваемых альтернатив.

Методика проведения сетевого метаанализа

В ряде случаев сетевой метаанализ позволяет в выстроенной сети доказательств выполнить одно и то же непрямое сравнение несколькими путями [1]. Например, на рис. 1 непрямое сравнение препаратов A и B может быть выполнено как: 

dAB = dAC - dBC, а также как dAB = dAC - dCE - dBE

dAB = dAD - dDE - dBE или dAB = dAD - dDE - dCE - dBC

Рис. 1. Сетевой метаанализ

Примечание: тёмными кружками обозначены препараты, которые требуется сравнить, светлые кружки – общий контроль; сплошные линии обозначают прямые сравнительные исследования препаратов, прерывистая – непрямое сравнение.

СМА возможен в том случае, если сеть доказательств включает более двух сравнений. Полученные разными способами непрямые сравнения одной и той же пары препаратов также можно объединить для получения одной более точной оценки [1]. Пример построенного графика сетевого метаанализа показан на рис. 2.

Рис. 2. График сетевого метаанализа

Примечание: Каждая точка представляет 1 препарат. Цветовое обозначение точек соответствует различным фармакологическим классам препаратов: белый цвет – плацебо или отсутствие лечения, фиолетовый – альфа2-агонисты, жёлтый – бета-блокаторы, оранжевый – ингибиторы карбоангидразы, голубой – аналоги простагландинов. Линии между двумя точками представляют собой прямое сравнение ЛП в отдельном РКИ. Толщина линии прямо пропорциональна количеству РКИ.

СМА, по сути, аналогичен стандартному метаанализу. Существующие методы позволяют оценить, насколько результаты непрямых сравнений внутри одной сети согласуются друг с другом – это явление названо когерентностью (англ. coherence). Если в сети есть выраженная некогерентность, то объединять несколько непрямых сравнений в единую оценку будет неверно. Имеет смысл попытаться объяснить причины расхождений, разбив сравнения на отдельные подгруппы. СМА базируется на методе скорректированного непрямого сравнения (описание см. выше), в частности непрямой эффект вычисляется тем же способом и предполагает те же допущения. То же самое относится и к смешанному сравнению, если оно возможно в имеющейся сети доказательств. 

Основная трудность СМА состоит в способах оценки некогерентности и несогласованности в построенной сети доказательств. Для этого используются более сложные статистические методы, в том числе моделирование [1].

Оценка методологического качества сетевого метаанализа 

Для оценки методологического качества СМА разработан вопросник, который включает в себя 15 вопросов по пяти аспектам: доказательная база, анализ, качество представления результатов и транспарентность, их интерпретация, конфликт интересов. По каждому вопросу оценивающим лицом неформально выставляется оценка, а затем оценивается итоговая достоверность (методологическое качество) исследования (см. табл. 1) [2]. 

Таблица 1 Вопросник для оценки методологического качества сетевого метаанализа (СМА) [2]

ВОПРОСЫ

ДОСТОВЕРНОСТЬ

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА

1. Выполнен ли систематический поиск исследований?

В соответствии с критериями, указанными в вопроснике о методологическом качестве метаанализа, систематическим считается поиск, проведённый независимо двумя исследователями не менее чем в двух базах данных

Усиление достоверности

В публикации явно указано, что поиск производился только в одной базе данных или применялись другие ограничения

Ослабление достоверности

Поиск публикаций не описан, не указаны используемые источники информации и ключевые слова

Неопределённая оценка

2. Включены ли в СМА только РКИ и/или метаанализы РКИ?

В СМА и, в частности, в непрямое сравнение включены только РКИ и/или метаанализы РКИ

Усиление достоверности

В СМА включены исследования различных дизайнов (в том числе нерандомизированные исследования)

Ослабление достоверности

Не указаны дизайны включённых исследований

Неопределённая оценка

Примечание: два последних ответа приводят к прекращению анализа, общая достоверность СМА оценивается как недостаточная

3. Было ли методологическое качество всех включённых в СМА РКИ высоким или средним (как отдельных РКИ, так и включённых в метаанализ)?

В рассматриваемой публикации должны быть приведены критерии оценки методологического качества РКИ (или дана ссылка на метод оценки методологического качества РКИ), а также приведена обоснованная информация о низкой или неопределённой степени риска систематического смещения в каждом из РКИ по каждому из вопросов

Усиление достоверности

Методологическое качество хотя бы одного из включённых в анализ РКИ было низким

Ослабление достоверности

Методологическое качество включённых исследований не описано

Неопределённая оценка

4. Было ли методологическое качество всех включённых метаанализов высоким или средним?

В рассматриваемой публикации должны быть приведены критерии оценки методологического качества метаанализов (или дана ссылка на метод оценки методологического качества метаанализов), а также приведена обоснованная информация о соответствии метаанализов каждому из критериев оценки методологического качества метаанализов

Усиление достоверности

Методологическое качество хотя бы одного из включённых в анализ метаанализов было низким

Ослабление достоверности

Методологическое качество включённых метаанализов не описано

Неопределённая оценка

Примечание: в случае если в СМА не используются результаты метаанализов, данный вопрос считается неприменимым

ВОПРОСЫ

ДОСТОВЕРНОСТЬ

5. Сопоставимы ли характеристики популяций во включённых исследованиях?

Сопоставимость популяций подразумевает одинаковые (или сходные) критерии включения и исключения пациентов в отдельных РКИ и метаанализах, а также отсутствие статистически значимых различий по основным признакам пациентов, которые могут влиять на величину эффекта вмешательства (пол, возраст, степень тяжести заболевания, стадия заболевания и т. д.). Зачастую выявление статистически значимых различий невозможно, однако все важные характеристики пациентов должны быть описаны

Усиление достоверности

Существуют различия в характеристиках популяций во включённых исследованиях (прямо указано в публикации или выявлено в результате собственной проверки)

Ослабление достоверности

Характеристики популяций, включённых в СМА исследований, не описаны

Неопределённая оценка

 

6. Сопоставимы ли характеристики вмешательств во включённых исследованиях?

Исследуемые вмешательства принципиально не различаются по режимам дозирования, форме выпуска препарата и т. п. Информация об исследуемых вмешательствах должна быть приведена в публикации в явном виде для каждого из включённых исследований

Усиление достоверности

Существуют различия в характеристиках вмешательства в исследованиях (прямо указано в публикации или следует из инструкции по применению ЛП)

Ослабление достоверности

Не приведена информация об исследуемых вмешательствах для каждого из включённых исследований

Неопределённая оценка

7. Сопоставимы ли характеристики общего контроля во включённых исследованиях?

Общий контроль должен быть одинаковым (плацебо, стандартная терапия, конкурирующее вмешательство или отсутствие вмешательства), в ином случае проведение сравнения через общий контроль недопустимо

Усиление достоверности

Контроль, использованный для непрямого сравнения, не является одинаковым

Ослабление достоверности

Не приведена информация об общем контроле

Неопределённая оценка

8. Выявлены ли различия в модификаторах эффекта во включённых исследованиях?

Различия в модификаторах эффекта выявлены не были (при условии проведения соответствующей проверки с применением статистических методов), при этом приведены пороговые и рассчитанные уровни статистической значимости

Усиление достоверности

Различия модификаторов эффекта были выявлены на основании проверки (с применением статистических методов)

Ослабление достоверности

Недостаточно информации, либо другие причины, не позволяющие выставить определённую оценку

Неопределённая оценка

Оценка достоверности по разделу «Доказательная база»

Наличие не более чем одной неопределённой оценки (за исключением вопроса № 4, если неопределённая оценка неприменима) при условии усиления достоверности по остальным вопросам

Положительная

Неопределённые оценки в двух и более вопросах (за исключением вопроса № 4, если неопределённая оценка неприменима) при условии усиления достоверности по остальным вопросам

Неопределённая

Во всех остальных случаях

Отрицательная

АНАЛИЗ

9. Корректно ли выполнен СМА?

Описаны применяемые для проведения СМА методы, даны ссылки на публикации о методах и используемые программные продукты. Отсутствуют «наивные» сравнения: проведён расчёт

величины относительного эффекта через общий контроль, приведён её 95 % ДИ

Положительная

В исследовании присутствуют «наивные» сравнения или не приведён 95 % ДИ для величины относительного эффекта

Неопределённая

Информация о методах проведения СМА недостаточна либо отсутствует

Отрицательная

Примечание: два последних ответа приводят к прекращению анализа, общая достоверность СМА оценивается как недостаточная

Оценка достоверности по разделу «Анализ»

При усилении достоверности

Положительная

При ослаблении достоверности и неопределённой оценке по вопросу

Отрицательная

ВОПРОСЫ

ДОСТОВЕРНОСТЬ

КАЧЕСТВО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ И ТРАНСПАРЕНТНОСТЬ

10. Было ли представлено графическое или табличное описание сети доказательств, содержащее информацию о всех РКИ, включённых в СМА?

В тексте публикации приведена информация (в виде рисунка или таблицы), отображающая в явном виде сеть доказательств, количество РКИ, включённое в каждое «звено», и ссылки на оригинальные публикации о них

Усиление достоверности

Не выполнено хотя бы одно условие из пункта «Усиление достоверности»

Ослабление достоверности

 

11. Приведены ли результаты отдельных РКИ и метаанализов, включённых в СМА или во вспомогательные метаанализы?

В тексте публикации в явном виде приведены результаты всех отдельных исследований, включённых в сеть доказательств

Усиление достоверности

В тексте публикации не приведены результаты всех отдельных исследований либо приведены частично

Ослабление достоверности

12. Корректно ли представлены результаты отдельных исследований, метаанализов и СМА?

Результаты отдельных исследований приведены в тексте публикации. Результаты РКИ, метаанализов и СМА должны быть представлены:

-         в форме абсолютных и относительных частот, ОР, ОШ, разности абсолютных рисков, их 95 % ДИ, а также уровней статистической значимости (для бинарных исходов);

-         в форме средних, среднеквадратических отклонений и/или 95 % ДИ для среднего, в форме разности средних и её 95 % ДИ либо медиан и их разностей с их 95 % ДИ, а также достигнутых уровней статистической значимости (для непрерывных исходов);

-         в виде отношения угроз и его 95 % ДИ, а также уровней статистической значимости (для анализа времени до наступления события).

Для метаанализа и СМА дополнительно должны быть указаны:

-         величины мер гетерогенности, достигнутые уровни статистической значимости статистических тестов анализа гетерогенности;

-         используемые математические модели

Усиление достоверности

Хотя бы часть результатов приведена в несоответствующем данным требованиям виде

Ослабление достоверности

Оценка достоверности по разделу «Качество представления результатов и транспарентность»

Все три оценки усиливают достоверность

Положительная

Наличие хотя бы одной оценки, приводящей к снижению достоверности

Отрицательная

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ

13. Обоснованы ли выводы?

Выводы сформулированы с указанием на конкретные результаты. Выводы по первичным исходам являются однозначными, отсутствуют ошибки в интерпретации полученных расчётов. Выводы учитывают методологическое качество оригинальных исследований и СМА

Усиление достоверности

Не выполнено хотя бы одно из указанных условий

Ослабление достоверности

Оценка достоверности по разделу «Интерпретация»

При усилении достоверности

Положительная

При ослаблении достоверности по вопросу

Отрицательная

ВОПРОСЫ

ДОСТОВЕРНОСТЬ

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14. Существовал ли потенциальный конфликт интересов?

Авторы СМА заявляют об отсутствии конфликта интересов, потенциального конфликта интересов не было выявлено, при этом перечень возможных источников конфликта интересов и указание места работы авторов исследования явно присутствует в публикации

Усиление достоверности

Наличие хотя бы одного из следующих условий:

-         хотя бы один из авторов исследования получал персональный грант от компании – производителя исследуемого препарата;

-         хотя бы один из авторов исследования является сотрудником компании – производителя исследуемого препарата;

-         представители компании-производителя напрямую участвовали хотя бы в одном из следующих этапов работы: разработка дизайна исследования, процесс распределения пациентов, сбор данных, анализ данных, интерпретация результатов

Ослабление достоверности

В тексте публикации не приведено информации о потенциальном конфликте интересов

Оценка невозможна

 

15. Если присутствовал конфликт интересов, были ли приняты меры по его урегулированию?

В тексте публикации приведены меры по урегулированию конфликта интересов, например чётко описана роль спонсора в организации исследования и явно указано на невмешательство спонсора в проведение исследования

Усиление достоверности

В тексте публикации не приведено информации о мерах по урегулированию конфликта интересов

Ослабление достоверности

Оценка достоверности по разделу «Конфликт интересов»

Обе оценки ведут к усилению достоверности

Положительная

По 14-му вопросу оценка является неопределённой, по 15-му вопросу – усиливающей достоверность

Неопределённая

Наличие хотя бы одной оценки, приводящей к снижению достоверности

Отрицательная

 

_________

Источник: Включение лекарственных препаратов в ограничительные перечни: пошаговый алгоритм / под общ. ред. Белоусова Д. Ю., Зырянова С. К., Колбина А. С. — М. : Издательство ОКИ : Буки Веди, 2019. — 252 с. : ил. ISBN 978-5-4465-2555-3. https://clck.ru/MBP84 

_________

Литература

  1. Реброва О. Ю., Горяйнов С. В. Непрямые и смешанные сравнения медицинских технологий, сетевой метаанализ [Электронный ресурс] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2013. – № 4. – С. 8–14. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnZ3
  2. Реброва О. Ю., Федяева В. К. Вопросник для оценки достоверности сетевого метаанализа (в том числе непрямых и смешанных сравнений) [Электронный ресурс] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2016. – № 2. – С. 48–54. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnWn