.png)
Сетевой метаанализ
- Методология /
-
3676
Дальнейшим развитием метода непрямого сравнения является сетевой метаанализ (СМА, англ. network meta-analysis (NMA)) – это единый, когерентный анализ данных различных рандомизированных контролируемых исследований.
Обоснованием для проведения собственного синтеза результатов РКИ методом сетевого метаанализа является:
- обнаружение по итогам выполненного систематического поиска как минимум одного релевантного РКИ, не включённого в опубликованные сетевые метаанализы;
- отсутствие опубликованных сетевых метаанализов при условии наличия различных путей проведения непрямого сравнения исследуемых ЛП и сравниваемых альтернатив.
Методика проведения сетевого метаанализа
В ряде случаев сетевой метаанализ позволяет в выстроенной сети доказательств выполнить одно и то же непрямое сравнение несколькими путями [1]. Например, на рис. 1 непрямое сравнение препаратов A и B может быть выполнено как:
dAB = dAC - dBC, а также как dAB = dAC - dCE - dBE,
dAB = dAD - dDE - dBE или dAB = dAD - dDE - dCE - dBC.
Рис. 1. Сетевой метаанализ
Примечание: тёмными кружками обозначены препараты, которые требуется сравнить, светлые кружки – общий контроль; сплошные линии обозначают прямые сравнительные исследования препаратов, прерывистая – непрямое сравнение.
СМА возможен в том случае, если сеть доказательств включает более двух сравнений. Полученные разными способами непрямые сравнения одной и той же пары препаратов также можно объединить для получения одной более точной оценки [1]. Пример построенного графика сетевого метаанализа показан на рис. 2.
Рис. 2. График сетевого метаанализа
Примечание: Каждая точка представляет 1 препарат. Цветовое обозначение точек соответствует различным фармакологическим классам препаратов: белый цвет – плацебо или отсутствие лечения, фиолетовый – альфа2-агонисты, жёлтый – бета-блокаторы, оранжевый – ингибиторы карбоангидразы, голубой – аналоги простагландинов. Линии между двумя точками представляют собой прямое сравнение ЛП в отдельном РКИ. Толщина линии прямо пропорциональна количеству РКИ.
СМА, по сути, аналогичен стандартному метаанализу. Существующие методы позволяют оценить, насколько результаты непрямых сравнений внутри одной сети согласуются друг с другом – это явление названо когерентностью (англ. coherence). Если в сети есть выраженная некогерентность, то объединять несколько непрямых сравнений в единую оценку будет неверно. Имеет смысл попытаться объяснить причины расхождений, разбив сравнения на отдельные подгруппы. СМА базируется на методе скорректированного непрямого сравнения (описание см. выше), в частности непрямой эффект вычисляется тем же способом и предполагает те же допущения. То же самое относится и к смешанному сравнению, если оно возможно в имеющейся сети доказательств.
Основная трудность СМА состоит в способах оценки некогерентности и несогласованности в построенной сети доказательств. Для этого используются более сложные статистические методы, в том числе моделирование [1].
Оценка методологического качества сетевого метаанализа
Для оценки методологического качества СМА разработан вопросник, который включает в себя 15 вопросов по пяти аспектам: доказательная база, анализ, качество представления результатов и транспарентность, их интерпретация, конфликт интересов. По каждому вопросу оценивающим лицом неформально выставляется оценка, а затем оценивается итоговая достоверность (методологическое качество) исследования (см. табл. 1) [2].
Таблица 1 Вопросник для оценки методологического качества сетевого метаанализа (СМА) [2]
|
ВОПРОСЫ |
ДОСТОВЕРНОСТЬ |
|
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА |
|
|
1. Выполнен ли систематический поиск исследований? |
|
|
В соответствии с критериями, указанными в вопроснике о методологическом качестве метаанализа, систематическим считается поиск, проведённый независимо двумя исследователями не менее чем в двух базах данных |
Усиление достоверности |
|
В публикации явно указано, что поиск производился только в одной базе данных или применялись другие ограничения |
Ослабление достоверности |
|
Поиск публикаций не описан, не указаны используемые источники информации и ключевые слова |
Неопределённая оценка |
|
2. Включены ли в СМА только РКИ и/или метаанализы РКИ? |
|
|
В СМА и, в частности, в непрямое сравнение включены только РКИ и/или метаанализы РКИ |
Усиление достоверности |
|
В СМА включены исследования различных дизайнов (в том числе нерандомизированные исследования) |
Ослабление достоверности |
|
Не указаны дизайны включённых исследований |
Неопределённая оценка |
|
Примечание: два последних ответа приводят к прекращению анализа, общая достоверность СМА оценивается как недостаточная |
|
|
3. Было ли методологическое качество всех включённых в СМА РКИ высоким или средним (как отдельных РКИ, так и включённых в метаанализ)? |
|
|
В рассматриваемой публикации должны быть приведены критерии оценки методологического качества РКИ (или дана ссылка на метод оценки методологического качества РКИ), а также приведена обоснованная информация о низкой или неопределённой степени риска систематического смещения в каждом из РКИ по каждому из вопросов |
Усиление достоверности |
|
Методологическое качество хотя бы одного из включённых в анализ РКИ было низким |
Ослабление достоверности |
|
Методологическое качество включённых исследований не описано |
Неопределённая оценка |
|
4. Было ли методологическое качество всех включённых метаанализов высоким или средним? |
|
|
В рассматриваемой публикации должны быть приведены критерии оценки методологического качества метаанализов (или дана ссылка на метод оценки методологического качества метаанализов), а также приведена обоснованная информация о соответствии метаанализов каждому из критериев оценки методологического качества метаанализов |
Усиление достоверности |
|
Методологическое качество хотя бы одного из включённых в анализ метаанализов было низким |
Ослабление достоверности |
|
Методологическое качество включённых метаанализов не описано |
Неопределённая оценка |
|
Примечание: в случае если в СМА не используются результаты метаанализов, данный вопрос считается неприменимым |
|
|
ВОПРОСЫ |
ДОСТОВЕРНОСТЬ |
|
5. Сопоставимы ли характеристики популяций во включённых исследованиях? |
|
|
Сопоставимость популяций подразумевает одинаковые (или сходные) критерии включения и исключения пациентов в отдельных РКИ и метаанализах, а также отсутствие статистически значимых различий по основным признакам пациентов, которые могут влиять на величину эффекта вмешательства (пол, возраст, степень тяжести заболевания, стадия заболевания и т. д.). Зачастую выявление статистически значимых различий невозможно, однако все важные характеристики пациентов должны быть описаны |
Усиление достоверности |
|
Существуют различия в характеристиках популяций во включённых исследованиях (прямо указано в публикации или выявлено в результате собственной проверки) |
Ослабление достоверности |
|
Характеристики популяций, включённых в СМА исследований, не описаны |
Неопределённая оценка |
|
6. Сопоставимы ли характеристики вмешательств во включённых исследованиях? |
|
|
Исследуемые вмешательства принципиально не различаются по режимам дозирования, форме выпуска препарата и т. п. Информация об исследуемых вмешательствах должна быть приведена в публикации в явном виде для каждого из включённых исследований |
Усиление достоверности |
|
Существуют различия в характеристиках вмешательства в исследованиях (прямо указано в публикации или следует из инструкции по применению ЛП) |
Ослабление достоверности |
|
Не приведена информация об исследуемых вмешательствах для каждого из включённых исследований |
Неопределённая оценка |
|
7. Сопоставимы ли характеристики общего контроля во включённых исследованиях? |
|
|
Общий контроль должен быть одинаковым (плацебо, стандартная терапия, конкурирующее вмешательство или отсутствие вмешательства), в ином случае проведение сравнения через общий контроль недопустимо |
Усиление достоверности |
|
Контроль, использованный для непрямого сравнения, не является одинаковым |
Ослабление достоверности |
|
Не приведена информация об общем контроле |
Неопределённая оценка |
|
8. Выявлены ли различия в модификаторах эффекта во включённых исследованиях? |
|
|
Различия в модификаторах эффекта выявлены не были (при условии проведения соответствующей проверки с применением статистических методов), при этом приведены пороговые и рассчитанные уровни статистической значимости |
Усиление достоверности |
|
Различия модификаторов эффекта были выявлены на основании проверки (с применением статистических методов) |
Ослабление достоверности |
|
Недостаточно информации, либо другие причины, не позволяющие выставить определённую оценку |
Неопределённая оценка |
|
Оценка достоверности по разделу «Доказательная база» |
|
|
Наличие не более чем одной неопределённой оценки (за исключением вопроса № 4, если неопределённая оценка неприменима) при условии усиления достоверности по остальным вопросам |
Положительная |
|
Неопределённые оценки в двух и более вопросах (за исключением вопроса № 4, если неопределённая оценка неприменима) при условии усиления достоверности по остальным вопросам |
Неопределённая |
|
Во всех остальных случаях |
Отрицательная |
|
АНАЛИЗ |
|
|
9. Корректно ли выполнен СМА? |
|
|
Описаны применяемые для проведения СМА методы, даны ссылки на публикации о методах и используемые программные продукты. Отсутствуют «наивные» сравнения: проведён расчёт величины относительного эффекта через общий контроль, приведён её 95 % ДИ |
Положительная |
|
В исследовании присутствуют «наивные» сравнения или не приведён 95 % ДИ для величины относительного эффекта |
Неопределённая |
|
Информация о методах проведения СМА недостаточна либо отсутствует |
Отрицательная |
|
Примечание: два последних ответа приводят к прекращению анализа, общая достоверность СМА оценивается как недостаточная |
|
|
Оценка достоверности по разделу «Анализ» |
|
|
При усилении достоверности |
Положительная |
|
При ослаблении достоверности и неопределённой оценке по вопросу |
Отрицательная |
|
ВОПРОСЫ |
ДОСТОВЕРНОСТЬ |
|
КАЧЕСТВО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ И ТРАНСПАРЕНТНОСТЬ |
|
|
10. Было ли представлено графическое или табличное описание сети доказательств, содержащее информацию о всех РКИ, включённых в СМА? |
|
|
В тексте публикации приведена информация (в виде рисунка или таблицы), отображающая в явном виде сеть доказательств, количество РКИ, включённое в каждое «звено», и ссылки на оригинальные публикации о них |
Усиление достоверности |
|
Не выполнено хотя бы одно условие из пункта «Усиление достоверности» |
Ослабление достоверности |
|
11. Приведены ли результаты отдельных РКИ и метаанализов, включённых в СМА или во вспомогательные метаанализы? |
|
|
В тексте публикации в явном виде приведены результаты всех отдельных исследований, включённых в сеть доказательств |
Усиление достоверности |
|
В тексте публикации не приведены результаты всех отдельных исследований либо приведены частично |
Ослабление достоверности |
|
12. Корректно ли представлены результаты отдельных исследований, метаанализов и СМА? |
|
|
Результаты отдельных исследований приведены в тексте публикации. Результаты РКИ, метаанализов и СМА должны быть представлены: - в форме абсолютных и относительных частот, ОР, ОШ, разности абсолютных рисков, их 95 % ДИ, а также уровней статистической значимости (для бинарных исходов); - в форме средних, среднеквадратических отклонений и/или 95 % ДИ для среднего, в форме разности средних и её 95 % ДИ либо медиан и их разностей с их 95 % ДИ, а также достигнутых уровней статистической значимости (для непрерывных исходов); - в виде отношения угроз и его 95 % ДИ, а также уровней статистической значимости (для анализа времени до наступления события). Для метаанализа и СМА дополнительно должны быть указаны: - величины мер гетерогенности, достигнутые уровни статистической значимости статистических тестов анализа гетерогенности; - используемые математические модели |
Усиление достоверности |
|
Хотя бы часть результатов приведена в несоответствующем данным требованиям виде |
Ослабление достоверности |
|
Оценка достоверности по разделу «Качество представления результатов и транспарентность» |
|
|
Все три оценки усиливают достоверность |
Положительная |
|
Наличие хотя бы одной оценки, приводящей к снижению достоверности |
Отрицательная |
|
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ |
|
|
13. Обоснованы ли выводы? |
|
|
Выводы сформулированы с указанием на конкретные результаты. Выводы по первичным исходам являются однозначными, отсутствуют ошибки в интерпретации полученных расчётов. Выводы учитывают методологическое качество оригинальных исследований и СМА |
Усиление достоверности |
|
Не выполнено хотя бы одно из указанных условий |
Ослабление достоверности |
|
Оценка достоверности по разделу «Интерпретация» |
|
|
При усилении достоверности |
Положительная |
|
При ослаблении достоверности по вопросу |
Отрицательная |
|
ВОПРОСЫ |
ДОСТОВЕРНОСТЬ |
|
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ |
|
|
14. Существовал ли потенциальный конфликт интересов? |
|
|
Авторы СМА заявляют об отсутствии конфликта интересов, потенциального конфликта интересов не было выявлено, при этом перечень возможных источников конфликта интересов и указание места работы авторов исследования явно присутствует в публикации |
Усиление достоверности |
|
Наличие хотя бы одного из следующих условий: - хотя бы один из авторов исследования получал персональный грант от компании – производителя исследуемого препарата; - хотя бы один из авторов исследования является сотрудником компании – производителя исследуемого препарата; - представители компании-производителя напрямую участвовали хотя бы в одном из следующих этапов работы: разработка дизайна исследования, процесс распределения пациентов, сбор данных, анализ данных, интерпретация результатов |
Ослабление достоверности |
|
В тексте публикации не приведено информации о потенциальном конфликте интересов |
Оценка невозможна |
|
15. Если присутствовал конфликт интересов, были ли приняты меры по его урегулированию? |
|
|
В тексте публикации приведены меры по урегулированию конфликта интересов, например чётко описана роль спонсора в организации исследования и явно указано на невмешательство спонсора в проведение исследования |
Усиление достоверности |
|
В тексте публикации не приведено информации о мерах по урегулированию конфликта интересов |
Ослабление достоверности |
|
Оценка достоверности по разделу «Конфликт интересов» |
|
|
Обе оценки ведут к усилению достоверности |
Положительная |
|
По 14-му вопросу оценка является неопределённой, по 15-му вопросу – усиливающей достоверность |
Неопределённая |
|
Наличие хотя бы одной оценки, приводящей к снижению достоверности |
Отрицательная |
_________
Источник: Включение лекарственных препаратов в ограничительные перечни: пошаговый алгоритм / под общ. ред. Белоусова Д. Ю., Зырянова С. К., Колбина А. С. — М. : Издательство ОКИ : Буки Веди, 2019. — 252 с. : ил. ISBN 978-5-4465-2555-3. https://clck.ru/MBP84
_________
Литература
- Реброва О. Ю., Горяйнов С. В. Непрямые и смешанные сравнения медицинских технологий, сетевой метаанализ [Электронный ресурс] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2013. – № 4. – С. 8–14. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnZ3
- Реброва О. Ю., Федяева В. К. Вопросник для оценки достоверности сетевого метаанализа (в том числе непрямых и смешанных сравнений) [Электронный ресурс] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2016. – № 2. – С. 48–54. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnWn